Bài giảng Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn - TS. Nguyễn Thị Hoàng Lan

SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
CỦA VI KHUẨN
TS Nguyễn Thị Hoàng Lan

Bộ môn Vi sinh
Khoa Dược – Đại học Lạc Hồng


MỤC TIÊU
• Hiểu được cơ chế tác động của kháng sinh.
• Nêu được các loại đề kháng kháng sinh.
• Giải thích cơ chế, nguồn gốc của sự kháng
thuốc và nêu các biện pháp hạn chế sự kháng
thuốc.
• Nắm được tình hình kháng thuốc của một số
chủng vi khuẩn tại Việt Nam.


LỊCH SỬ KHÁNG SINH

Alexander Fleming (1881-1955)
- Sinh tại Scotland
- Là một bác sĩ, nhà dược học, nhà sinh vật học


LỊCH SỬ KHÁNG SINH
Alexander Fleming (1881-1955)
Năm 1922: - Phát hiện ra Lysozime là 1 enzyme có tác dụng ức chế
sự sinh trưởng của 1 số vi khuẩn.
Năm 1928: - Phát hiện trong đĩa petri một loại nấm (nấm penicillin
notatum) có màu xanh nhạt, tiết ra một chất có khả năng ức chế sự

sinh trưởng của vi khuẩn (ông đặt tên là penicilline)


LỊCH SỬ KHÁNG SINH
Năm 1929: - Công bố kết qủa nhưng chưa chiết xuất được Penicilline.
Năm 1939: - H.Florey và E.Chain bằng phương pháp đông khô đã chiết
tách ra được Penicilline.
Năm 1940-1945: - Penicilline được đưa vào thử nghiệm lâm sàng cứu
sống các thương binh trong Thế Chiến thứ II
A.Fleming được giải thưởng Nobel về y học, cùng H.Florey và E.Chain


LỊCH SỬ KHÁNG SINH
• Năm 1932 Gerhard Domard (Đức) tìm ra Sulfonamid
• Năm 1934 Selman Waksman và Albert Schatz tìm ra
Streptomycin
• Ngày nay con người biết được khoảng 6000 loại
kháng sinh, 100 loại được dùng trong y khoa.


ĐẠI CƯƠNG
Thuốc kháng sinh là những chất có tác động
chống lại sự sống của VK.
Antibiotic Anti : chống lại
Biotic : sự sống
• Ngăn VK nhân lên bằng cách tác động ở
mức phân tử.
• Tác động vào một hay nhiều giai đoạn
chuyển hóa cần thiết của đời sống VK.
• Tác động vào sự cân bằng lý hóa.

ĐẠI CƯƠNG
• KS đặc hiệu : tác động lên một loại VK hay một nhóm
VK nhất định → Chloramphenicol đặc hiệu với
Samonella.
• KS phổ rộng : có hoạt tính đối với nhiều loại VK khác
nhau → nhóm KS Aminosid có tác dụng trên cả vi
khuẩn Gr(+) và Gr(-).
• KS phổ hẹp : có hoạt tính đối với một hay một số ít
VK → Quinolon thế hệ I chỉ tác dụng trên vi khuẩn
Gr(-), trừ trực khuẩn mủ xanh.


CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH
•
•
•
•

Ức chế sự thành lập vách tế bào
Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
Ức chế sự tổng hợp protein
Ức chế sự tổng hợp acid nucleic
Ảnh hưởng trên quá trình chuyển hóa trung gian.


CHỨC NĂNG CỦA VÁCH TẾ BÀO
• Giữ hình dạng đặc trưng của tế bào VK.
• Che chỡ cho tế bào khỏi vỡ dưới áp lực thẩm

thấu cao ở bên trong tế bào.
• Hoạt động với chức năng như màng lọc
• Làm khuôn mẫu để tổng hợp vách mới.


VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN GRAM DƯƠNG
Peptidoglycan chiếm 80 - 90%
Hợp chất polymer - acid Techoic liên kết với lớp peptidoglycan và màng sinh chất
Lỗ porin là các protein cơ chất xuyên màng cho phép các phân tử đi qua


VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN GRAM ÂM
Màng ngoài là lớp lipopolysaccharide
Lớp peptidoglycan rất mỏng


ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH
VÀO TẾ BÀO VI KHUẨN
• Thành tế bào → đích tác động của nhóm KS họ
Beta Lactam.
• Tế bào chất
o Kháng sinh thân lipid bị ngăn chận bởi vi khuẩn
Gram – nhưng lại tác động lên vi khuẩn Gram +
o Kháng sinh thân nước xuyên qua thành tế bào
nhờ các lỗ porin.


SO SÁNH VI KHUẨN GRAM – GRAM +
TÍNH CHẤT

GRAM +

GRAM -

P.U chất nhuộm Gram

Tím gentiane

Mất màu tím, gắn Fuchsin

Lớp peptidoglycan

Dày, nhiều lớp

Mỏng một lớp

Acid techioic

Có

Không có

Lớp thành ngoài

Có

Không có

Lớp lipopolisaccaride LPS

Ít hoặc không có

Nhiều và hàm lượng cao

HL lipid và lipoprotein

Thấp

Cao

Tạo độc tố

Ngoại độc tố

Nội độc tố

Tác nhân vật lý

Cao

Thấp

Mẫn cảm Peni, Sulfonamid Cao

Thấp

Mẫn cảm Strep,Tetra,Chlo

Thấp

Cao

Mẫn cảm với lyzozym

Cao nên dễ bị tan

Ít


ỨC CHẾ SỰ THÀNH LẬP VÁCH TẾ BÀO
Giai đoạn 1
• Thuốc gắn vào thụ thể PBPs  phong bế men
transpeptidase  ngăn tổng hợp peptidoglycan.
• Có 3 - 6 thụ thể PBP (penicillin binding protein)
• Những thụ thể khác nhau có ái lực khác nhau
đối với một loại thuốc  tác dụng của thuốc
khác nhau.
Giai đoạn 2
Hoạt hóa các enzym tự tiêu  ly giải tế bào ở
môi trường đẳng trương.
Các β lactam và kháng sinh loại glycopeptid (như vancomycin) tạo
phức bền vững với transpeptidase, ức chế tạo vách vi khuẩn làm
ly giải hoặc biến dạng vi khuẩn.


ỨC CHẾ SỰ THÀNH LẬP VÁCH TẾ BÀO
Khi sự tổng hợp vách tế bào bị ức chế
• VK Gram (+) biến thành dạng hình cầu không
có vách (proto-plast)
• VK Gram (-) có vách không hoàn chỉnh

(spheroplast)
 Tế bào dễ vỡ ở môi trường có trương lực
bình thường.


KS ỨC CHẾ SỰ THÀNH LẬP VÁCH TẾ BÀO
Bacitracin
Cephalosporin
Cycloserine
Penicillin
Rostocetin
Vancomycin


ỨC CHẾ NHIỆM VỤ MÀNG TẾ BÀO
• Màng tế bào có chức năng thẩm thấu chọn lọc, vận
chuyển chủ động, kiểm soát các thành phần bên trong
tế bào.
• Kháng sinh tác động như một chất tẩy
• Mất sự toàn vẹn của màng tế bào  đại phân tử và ion
thoát ra khỏi tế bào  tế bào chết
• Màng tế bào VK và vi nấm dễ bị phá hủy bởi một số tác
nhân.
Các nhóm kháng sinh gồm có: colistin, polymyxin,
gentamicin, amphoterricin.


ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP PROTEIN
• GĐ 1: thuốc gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vị 30S
(tetracyclines) hoặc 50S (Chloramphenicol)

• GĐ 2 : phong bế hoạt tính của phức hợp đầu tiên
trong quá trình thành lập chuỗi peptid
• GĐ 3 : thông tin mRNA bị đọc sai  1 acid amin
không phù hợp
• GĐ 4 : làm vỡ các polysomes thành monosomes 
không có chức năng tổng hợp protein.
Nhóm Chloramphenicol, nhóm aminoglycosid
(gentamycine, streptomycine ) , nhóm macrolides .


ỨC CHẾ TỔNG HỢP A. NUCLEIC
• Nhóm quinolone ức chế tác dụng của enzyme
DNA gyrase làm cho hai mạch đơn của DNA không
thể duỗi xoắn làm ngăn cản quá trình nhân đôi của
DNA.
• Nhóm refampin gắn với enzyme RNA polymerase
ngăn cản quá trình sao mã tạo thành mRNA.
• Nhóm sulfamide có cấu trúc giống PABA
(paminobenzonic acid) có tác dụng cạnh tranh PABA
và ngăn cản quá trình tổng hợp acid nucleotid.
• Nhóm trimethoprim tác động vào enzyme xúc tác
cho quá trình tạo nhân purin làm ức chế quá trình
tạo acid nucleic.


TÁC ĐỘNG TRÊN CHUYỂN HÓA
TRUNG GIAN
Sulfamides có cấu trúc giống PAB (paraamino benzoic)
VK không tổng hợp được acid dihydrofolic, và
trimetoprime ức chế men dihydrofolate

reductase dẫn đến ức chế tổng hợp acid
tetrahydrofolic. Kết quả cuối cùng ức chế
tổng hợp các acid nucleic (base purin và
pyrimidine).
Nhóm Cotrimoxazole


ỨC CHẾ TỔNG HỢP ACID FOLIC
Trimethoprim
ức chế

KS

dihydrofolic acid reductase

Dihydrofolic acid

tetrahydrofolic acid

Tổng hợp purines / DNA



ĐỀ KHÁNG VI KHUẨN VỚI KHÁNG SINH
Vi khuẩn đề kháng với kháng sinh là gì?
Nồng độ ức chế tối thiểu MIC (minimum inhibitory
concentration): nồng độ kháng sinh thấp nhất (đơn vị
microgam) ức chế được sự phát triển của vi khuẩn.
• Vi khuẩn nhạy cảm (sensitivity) với kháng sinh: khi
MIC ở mức thấp hơn nồng độ kháng sinh có trong máu

và tổ chức theo liều điều trị thường dùng.
• Vi khuẩn kháng lại (resistant) với kháng sinh: khi
MIC ở mức cao hơn nồng độ kháng sinh có trong máu
và tổ chức theo liều điều trị thường dùng (gấp 2 lần, 10
lần hoặc 100 lần).


CÁC LOẠI ĐỀ KHÁNG
•
•
•
•
•

Đề kháng tự nhiên (instrinsic resistance)
Đề kháng thụ nhận (acquired resistance)
Đề kháng lâm sàng
Đề kháng chéo
Đề kháng đa kháng sinh