Một số đa hình gen TP53 trong ung thư tế bào gan nguyên phát

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC

MỘT SỐ ĐA HÌNH GEN TP53
TRONG UNG THƯ TẾ BÀO GAN NGUYÊN PHÁT
Trịnh Quốc Đạt, Trần Huy Thịnh
Trường Đại học Y Hà Nội
Tính đa hình thái của gen áp chế ung thư TP53 được xem như là nhân tố quan trọng đối với sự hình
thành và phát triển bệnh ung thư. Nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng, có rất nhiều đa hình kiểu gen được
phát hiện trên vùng mã hóa và không mã hóa của TP53, các đa hình này tạo ra những kiểu gen TP53 khác
nhau trong cộng đồng. Một số nghiên cứu khác cũng ghi nhận sự khác biệt về khả năng mắc ung thư của
các kiểu gen TP53. Nghiên cứu này đã tiến hành phân tích một số đa hình kiểu gen TP53 (D21D, P34P,
P36P, P47S, V217M, G360A và dup16) ở 280 bệnh nhân ung thư tế bào gan nguyên phát so với 267 người
lành đối chứng. Kết quả cho thấy, không có sự liên quan có ý nghĩa giữa các đa hình kiểu gen D21D, P34P,
P36P, P47S, V217M, G360A với ung thư tế bào gan nguyên phát. Kiểu gen A1A2 của dup16 gặp nhiều hơn
ở nhóm bệnh nhân so với nhóm chứng (p = 0,02).
Từ khóa: gen TP53, đa hình kiểu gen, ung thư gan tế bào gan nguyên phát

I. ĐẶT VẤN ĐỀ
TP53 là gen áp chế ung thư hoạt động như

SNPs có liên quan đến khả năng mắc một số

một yếu tố phiên mã, đóng vai trò quan trọng

loại hình ung thư. Đây được coi là những yếu

trong các con đường chuyển hóa và một số

tố nguy cơ cần được quan tâm. Một số SNPs

quá trình hoạt động tế bào như sửa chữa

của TP53 thường được nghiên cứu trong ung

DNA, ức chế tăng sinh mạch, kìm hãm chu

thư bao gồm: dup16, D21D, P34P, P36P,

trình tế bào, tế bào chết theo chương trình [1;

Pro47Ser, V217M, G360A [1]. SNP dup16 là

2; 3]. Khi có tổn thương DNA, TP53 có thể

hiện tượng đa hình thái do sự thêm 16 base

dừng chu trình tế bào cho đến khi DNA được

pair (dup16) tại vùng không mã hóa thứ 3 của

sửa chữa hoặc gây chết tế bào theo chương

TP53. Những người mang kiểu gen dup16 có

trình (apoptosis) nếu không còn khả năng sửa

sự biểu hiện protein p53 trong tế bào ở mức

chữa [2; 3]. Chính vì các đặc tính sinh học

thấp. Điều này chứng tỏ rằng, dup16 có khả

này, TP53 được xem như một trong những

năng thay đổi quá trình hoàn thiện mRNA [4].

gen ức chế khối u quan trọng.

Các SNPs D21D, P34P, P36P mặc dù không

Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng, các đa
hình gen (SNPs) trên vùng mã hóa và không
mã hóa của gen TP53 đã tạo ra các kiểu gen
khác nhau của TP53 và sự khác biệt của các

làm thay đổi bộ ba mã hóa nhưng cũng làm
giảm sự biểu hiện của protein p53. Nhiều
nghiên cứu đã chỉ ra rằng, các SNPs này nằm
tại vùng hoạt hoá, sao chép N-tận của TP53
và chứa đựng vị trí tương tác của với MDM2
(yếu tố điều hoà âm tính của TP53) nên có thể

Địa chỉ liên hệ: Trần Huy Thịnh, Bộ môn Hóa sinh, Trường
Đại học Y Hà Nội
Email:
Ngày nhận: 17/8/2016
Ngày được chấp thuận: 08/12/2016

TCNCYH 102 (4) - 2016

làm giảm khả năng phiên mã và dịch mã của

TP53 [1; 5]. Tất cả sự suy giảm biểu hiện của
TP53 đều tạo ra cơ hội lớn hơn cho các dòng
tế bào ác tính được lựa chọn.

1


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
P47S là một SNP có sự thay đổi trình tự

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

acid amin của p53. Trong điều kiện bình
thường, dưới tác động của protein p38 và

1. Đối tượng

homeodomain - interacting protein kinase 2

Nhóm bệnh: 280 mẫu máu của bệnh

(HIPK2) p53 được phosphoryl hóa tại vị trí

nhân ung thư tế bào gan nguyên phát đã

S46 dẫn đến sự tăng cường sao chép các gen

được chẩn đoán và điều trị tại Khoa Nội tiêu

liên quan đến kích hoạt appotosis. Khi alen

hoá Bệnh viện Bạch Mai và Trung tâm Ung

p53 - P47 được thay thế bởi alen p53 - S47

bướu Thanh Hoá từ tháng 12/2013 đến tháng

sự phosphoryl hóa tại vị trí S46 bị giảm sút.

12/2015.

Hậu quả làm suy yếu sự tác động của gen
đích lên quá trình kích hoạt apoptosis, dẫn
đến tăng khả năng mắc ung thư [6; 7].

Nhóm chứng: 267 mẫu máu được lựa
chọn ngẫu nhiên, của những người đến khám
và điều trị một số bệnh mạn tính tại Bệnh viện

V217M là SNP nằm trên vùng gắn kết DNA

Đa khoa tỉnh Thanh Hoá. Những bệnh nhân

của p53 (DNA binding domain). Sự thay đổi

này được khám và kết luận là không mắc ung

trình tự acid amin làm giảm sự gắn kết của

thư tế bào gan nguyên phát hay bất kỳ một

p53 với các gen đích. Các gen bị ảnh hưởng

loại hình ung thư nào khác.

trực tiếp gồm có CDKN1A, BAX và PMAIP1.
Đây là các gen liên quan đến chức năng
kích hoạt apoptosis của TP53. Nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại Trung
tâm Nghiên cứu Gen - Protein, Trường Đại
học Y Hà Nội.

trên mô hình chuột cho thấy kiểu gen p53 M217 có sự biểu hiện của những gen trên cao

2. Phương pháp

gấp nhiều lần biến thể p53 - V217. Như vậy,

2.1. Thu thập mẫu

kiểu gen p53 - M217 có khả năng bảo vệ
tế bào chống lại các tác nhân gây ung thư tốt
hơn kiểu gen p53 - V217. Đa hình G360A nằm
tại vùng nối của p53. SNP này tác động lên
sự biểu hiện của BAX và MDM2, đây là những
gen quan trọng trong con đường tín hiệu
p53 [1].
Đã có một số nghiên cứu về các đa hình
kiểu gen TP53 trên các loại hình ung thư khác

nhau, được thực hiện ở nhiều quốc gia, nhiều
chủng tộc trên Thế giới. Tại Việt Nam, chưa
có nghiên cứu nào đánh giá một cách toàn
diện các đa hình kiểu gen của TP53 trên bệnh
nhân ung thư tế bào gan nguyên phát. Do đó,

- Thu thập mẫu máu của bệnh nhân ung
thư tế bào gan nguyên phát và mẫu chứng.
2.2. Tách chiết DNA
- DNA được tách chiết theo phương pháp
phenol/chloroform từ bạch cầu máu ngoại vi
của bệnh nhân ung thư tế bào gan nguyên
phát và người lành đối chứng.
- Kiểm tra độ tinh sạch và đo nồng độ của
DNA được tách chiết bằng phương pháp đo
quang, dựa vào tỷ lệ A260nm/A280nm = 1,8 ÷ 2,0.
2.3. Xác định kiểu gen TP53 bằng kỹ
thuật PCR và giải trình tự gen

nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu:

Sử dụng các cặp mồi đặc hiệu để khuếch

Đánh giá sự liên quan của các kiểu gen D21D,

đại các vùng gen chứa các SNPs của gen

P34P, P36P, P47S, V217M, G360A và dup 16

P53, trình tự của các cặp mồi được trình bày

với ung thư tế bào gan nguyên phát.

ở bảng 1.

2

TCNCYH 102 (4) - 2016


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Bảng 1. Trình tự mồi cho phản ứng PCR khuếch đại các SNP

SNPs

Mồi xuôi 5’-3’

Mồi ngược 5’-3’

PCR
Exon*

D21D

GAAGCAGCCATTCTTTTCCT

GGTCCCCAGCCCAACCCTT

334 bp
Exon 2

P34P, P36P,
P47S

CAACGTTCTGGTAAGGACAA

GCCAGGCATTGAAGTCTCAT

511bp
Exon 4

V217M

AGCGCTGCTCAGATAGCGAT

TAAGCAGCAGGAGAAAGCCC

181 bp
Exon 6

G360A

GCTGTATAGGTACTTGAAGTGC

CTGTCGATACACTGAGGCAAG

433 bp
Exon 10

Dup 16

TGGGACTGACTTTCTGCTCTT

TCAAATCATCCATTGCTTGG

119 bp
Intron 3

* Exon được khuếch đại
Phản ứng PCR được tiến hành với thể tích

để phân tích số liệu. Dùng kiểm định χ2 để so

20μl gồm: 10 μl Taq polymerase, 1μl mồi xuôi,

sánh tỷ lệ kiểu gen TP53 của hai nhóm ung

1μl mồi ngược, 2μl DNA và 6μl H2O. Chu trình

thư tế bào gan nguyên phát và không bị ung

o

nhiệt của phản ứng PCR: 94 C/5 phút, 33 chu
o

o

thư tế bào gan nguyên phát. Để ước tính mối

o

liên quan giữa các kiểu gen và khả năng mắc

72 C/7 phút. Bảo quản mẫu ở 15 C.

ung thư tế bào gan nguyên phát dùng tỷ suất

kỳ [94 C/30 giây, 60 C/30 giây, 72 C/30 giây],
o

o

Sản phẩm PCR được điện di trên gel
agarose 1,5% kiểm tra, sau đó được tiến hành
giải trình tự theo quy trình thường quy. Kết
quả được so với trình tự Genebank.

OR với khoảng tin cậy 95%. Các kiểm định có
ý nghĩa, p < 0,05.
3. Đạo đức trong nghiên cứu
Đề tài đã được Hội đồng đạo đức của

Riêng với SNP dup 16, nhóm nghiên cứu

Trường Đại học Y Hà Nội thông qua theo

không tiến hành giải trình tự gen mà so sánh

chấp thuận số 118/HĐĐĐ-ĐHYHN. Bệnh nhân

kích thước sản phẩm PCR, bình thường sẽ có

hoàn toàn tự nguyện tham gia vào nghiên cứu

kích thước 119 bp, nếu có thêm đoạn 16bp

và có quyền rút lui khỏi nghiên cứu bất ký thời

sản phẩm PCR sẽ có trọng lượng phân tử 135

điểm nào. Các thông tin cá nhân sẽ được đảm

bp. Kiểu gen A1A1 sẽ chỉ có 1 băng 119 bp,

bảo bí mật.

kiểu gen A1A2 sẽ có hai băng 119 và 135 bp,
kiểu gen A2A2 sẽ có một băng với kích thước
135bp.
3. Phân tích số liệu
Sử dụng phần mềm thống kê SPSS 16.0

TCNCYH 102 (4) - 2016

III. KẾT QUẢ
1. Đặc điểm của nhóm nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu gồm 280 bệnh nhân
ung thư tế bào gan nguyên phát (nhóm bệnh)
3

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
267 người bình thường nhóm chứng. Kết quả

các điều kiện khá tương đồng nhau về tuổi và

cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa

giới. Tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn nữ

thống kê (p > 0,05) về độ tuổi và giới tính giữa

(p < 0,01). Tỷ lệ bệnh nhân ung thư tế bào gan

hai nhóm bệnh và nhóm chứng. Điều này đồng

nguyên phát có HBV dương tính là khá cao,

nghĩa với việc nhóm bệnh và nhóm chứng có

chiếm 45,3%.

Bảng 2. Đặc điểm nhóm đối tượng nghiên cứu
Bệnh

Chứng

Đặc điểm

p
n

%

n

%

Nam

223

79,6

214

78

Nữ

57

20,4

53

22

Giới

0,16

Tuổi (năm) trung bình

56,2 ± 12,75

55,02 ± 11,97

0,24

Nghiện rượu

37

13,2

9

3,3

Nhiễm HBV

127

45,3

25

9,3

Xơ gan

33

11,8

6

2,2

2. Đánh giá mối liên quan của đa hình dup 16 với ung thư tế bào gan nguyên phát
Đây là đa hình thái đầu tiên của gen TP53 được nhóm nghiên cứu phân tích. DNA sau khi
tách chiết được khuếch đại đoạn gen vùng intron 3. Đa hình kiểu gen có thêm đoạn hay không
có, được xác định bằng hình ảnh điện di sản phẩm PCR trên gel agarose 1,5%.

K70

K79 K80 K82 K83 K84 C7 C8

C9

C10 M

135 bp
119 bp
Hình 1. Hình ảnh điện di sản phẩm PCR của dup 16
M: Marker 100bp, K mẫu bệnh nhân ung thư tế bào gan nguyên phát, C: mẫu đối chứng
K70: kiểu gen A2A2, K79: kiểu gen A2A1, K80-C10: kiểu gen A1A1
Hình ảnh điện di sản phẩm khuếch đại đoạn gen intron 3 của TP53 cho kết quả phù hợp với lý

thuyết. Mẫu K70 có một vạch 135 bp là kiểu gen đồng hợp A2A2. Mẫu 79 có hai vạch 135 bp và
4

TCNCYH 102 (4) - 2016


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
119 bp tương ứng kiểu gen A2A1. Còn lại các mẫu từ K80 - C10 là kiểu gen A1A1 do chỉ có một
vạch tương đương 119 bp. Tiến hành trên tổng số 547 mẫu DNA của nhóm đối tượng nghiên
cứu thu được kết quả ở bảng 3.
Bảng 3. Kết quả phân tích đa hình kiểu gen dup 16
Nhóm bệnh (280)

Nhóm chứng (267)

Kiểu gen
Alen A2

p
n

%

17

3,0

OR

%

5

0,9

3,31 (1,22 - 8,67)
0,021

Alen A1

543

97,0

529

99,1

A2A2

1

0,3

0

0

A2A1

15

5,0

5

1,9

1,00

2,97 (1,07 - 8,31)
0,025

A1A1

264

94,7

262

98,1

1,00

Biến thể có thêm đoạn 16 bp (A2A2) gặp rất thấp trong nhóm đối tượng nghiên cứu. Kiểu gen
đồng hợp A2A2 chỉ gặp một trường hợp nên không tính được tỷ suất OR cũng như kiểm định χ2
không có giá trị. Tuy nhiên, kiểu gen dị hợp A1A2 gặp nhiều hơn ở nhóm bệnh nhân (p = 0,02).
Kiểu gen A1A2 cũng làm tăng khả năng mắc bệnh hơn so với kiểu gen không có đột biến A1A1.
Kết quả phân tích cũng cho thấy alen A2 có nguy cơ mắc bệnh cao hơn alen A1 (p = 0,02).
3. Đánh giá mối liên quan của các kiểu gen D21D, P34P, P36P, P47S, V217M, G360A với

ung thư tế bào gan nguyên phát
Sử dụng kỹ thuật giải trình tự trực tiếp phân tích kiểu gen tại các SNPs D21D, P34P, P36P,
P47S, V217M, G360A trên gen TP53. So sánh với trình tự Genebank của TP53. Hình 2 là kết
quả minh họa đại diện một số kiểu gen.

Hình 2. Kết quả giải trình tự xác định kiểu gen tại codon 36 và codon 360
Hình 2 cho thấy tại vị trí codon 36, chỉ gặp 2 kiểu gen là G/A (hình a) và G/G (hình b), tại
codon 360 chỉ gặp kiểu gen G/G (hình c).

TCNCYH 102 (4) - 2016

5


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Tiến hành trên tổng số 547 mẫu DNA của nhóm đối tượng nghiên cứu thu được kết quả ở
bảng 4.
Bảng 4. Kết quả phân tích kiểu gen D21D, P34P, P36P, P47S, V217M
Đồng hợp
nguyên thuỷ n (%)

Dị hợp n (%)

Đồng hợp
đột biến n (%)

D21D (C > T)

C/C 547 (100%)

C/T 0 (0%)

T/T 0 (0%)

P34P (C > A)

C/C 545
(99,6%)

C/A 2 (0,4%)

A/A 0 (0%)

P36P (G > A)

G/G 546
(99,8%)

G/A 1 (0,2%)

A/A 0 (0%)

P47S (C > T)

G/G 546
(99,8%)

G/A 1 (0,2%)

A/A 0 (0%)

V217M (G > A)

G/G 547
(100%)

A/A 0 (0%)

M/M 0 (0%)

G360A (G > C)

G/G 547
(100%)

G/C 0 (100%)

C/C 0 (0%)

SNP

Kết quả bảng 4 cho thấy, tất cả các SNPs này đều xuất hiện với tần suất rất thấp trên nhóm
đối tượng nghiên cứu và không có liên quan với ung thư tế bào gan nguyên phát.

IV. BÀN LUẬN
Gen TP53 đóng vai trò quan trọng trong

loại ung thư khác nhau. Tuy nhiên, kết quả

việc duy trì tính ổn định của bộ gen dưới tác

không nhất quán, có nhiều nghiên cứu khẳng

động của các yếu tố có hại như sự thương tổn

định là có liên quan, nhưng cũng có nghiên

DNA, giảm oxy huyết, rối loạn chuyển hóa hay

cứu đưa ra kết luận không có liên quan giữa

tăng cường hoạt động của các gen sinh ung

các đa hình của gen TP53 và nguy cơ mắc

thư [2; 3]. Bất kỳ sự biến đổi nào của TP53

ung thư. Nghiên cứu này lần đầu tìm hiểu các

đều tạo nên nguy cơ hình thành các dòng tế

đa hình của gen TP53 trên người Việt Nam bị

bào ung thư. Kể từ năm 1979, khi TP53 được

mắc ung thư tế bào gan nguyên phát.

phát hiện thì đã có rất nhiều nghiên cứu tìm

Năm 2002, một nghiên cứu tại Châu Âu đã

hiểu về gen này. Gần đây hướng nghiên cứu

chỉ ra, SNP 16 dup có liên quan đến ung thư

đáng chú ý là các đa hình kiểu gen của TP53

vú ở phụ nữ Đức [7]. Đây gần như là SNP

liên quan đến nguy cơ mắc ung thư.

quan trọng đầu tiên được biết đến của gen

Năm 2009, những đa hình kiểu gen quan

TP53. Kết quả nghiên cứu cho thấy người

trọng của gen TP53 đã được hệ thống lại [1].

mang kiểu gen nguyên thuỷ A1A1 ít có khả

Hàng loạt nghiên cứu sau đó đi tìm mối liên

năng mắc ung thư vú hơn người mang kiểu

quan giữa các đa hình của gen TP53 và các

gen A1A2 (OR = 1,3 ; 95%; CI = 1,0 - 1,7) và

6

TCNCYH 102 (4) - 2016


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
kiểu gen (A2A2. OR = 1,7; 95%; CI 0,8 - 3,4)

amin. Nghiên cứu này đã tiến hành phân tích

[7]. Về lý thuyết những người mang kiểu gen

các silent SNPs trên exon 2 và exon 4 của

có thêm đoạn 16 bp (alen A2) thì sự biểu hiện

TP53. Đây là ba SNPs không làm thay đổi

protein p53 trong tế bào ở mức thấp và có

trình tự acid amin, có các bộ ba mã hóa 21

nguy cơ cao mắc ung thư. Điều này chứng tỏ

(GAC → GAT), 34 (CCC → CCA) và 36 (CCG

rằng SNPs có khả năng thay đổi quá trình

→ CCT). Kết quả giải trình tự cho thấy, tỷ lệ

hoàn thiện mRNA [4]. Tuy nhiên, những số

lưu hành các kiểu gen đột biến là rất thấp

liệu thu được từ nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ

trong quần thể nghiên cứu. Cụ thể, không gặp

kiểu gen có thêm đoạn đồng hợp tử 16 bp

các kiểu gen mang alen đột biến đối với

(A2A2) và thêm đoạn dị hợp tử 16 bp (A1A2)

D21D, tại codon 34 kiểu gen dị hợp C/A gặp

gặp rất ít ở nhóm đối tượng nghiên cứu. Do

hai trường hợp (0,4%), kiểu gen dị hợp G/C

tần suất kiểu gen đột biến thấp nên không thể

tại codon 36 chỉ có một trường hợp (0,2%).

đánh giá được khả năng mắc ung thư tế bào

Các trường hợp mang kiểu gen dị hợp này

gan nguyên phát của đa hình dup16. Tuy

thuộc nhóm bệnh nhân ung thư gan. Các

nhiên, chúng tôi ghi nhận kiểu gen dị hợp tử

silent SNPs về lý thuyết mặc dù không làm

A1A2 gặp nhiều hơn ở nhóm bệnh nhân ung

thay đổi trình tự acid amin nhưng cũng làm

thư gan (p = 0,02). Một nghiên cứu năm 2013

giảm sự biểu hiện của protein p53. Nhiều

đã tiến hành tổng kết 25 nghiên cứu về đa

nghiên cứu đã chỉ ra rằng các SNPs này nằm

hình dup 16, kết quả cho thấy người có kiểu

tại vùng N-tận của p53 chứa vị trí tương tác

gen A2A2 tăng nguy cơ mắc ung thư so với

của với MDM2 và làm giảm khả năng dịch mã

kiểu gen A1A1. OR = 1,45; 95%; CI (1,22 -

của TP53 mRNA [1; 5]. Điều này nói lên các

1,74) [8]. Tuy nhiên, nghiên cứu cũng chỉ ra

silent SNPs hoàn toàn có ảnh hưởng đến các

không có sự giống nhau giữa các chủng tộc

đặc tính và chức năng sinh học của gen ức

như: Không liên quan đến ung thư ở người Ấn

chế ung thư TP53. Tuy nhiên, trên thực tế

Độ, vùng Địa trung Hải và bắc Âu nhưng lại có

cũng chưa có nghiên cứu nào đánh giá sự

ý nghĩa ở người Mỹ gốc Caucasian. Những số

liên quan giữa các SNPs tại codon 21, 34, 36

liệu cũng cho thấy đột biến thêm 16 bp không

của TP53 với nguy cơ ung thư. Với tỷ lệ các

giống nhau giữa các loại hình ung thư. Kiểu

kiểu gen đột biến gặp rất thấp như trên, để có

gen A2A2 là yếu tố nguy cơ cho ung thư vú,

thể phân tích được sự liên quan giữa codon

ung thư đại tràng nhưng không có ý nghĩa

21, 34 và 36 với ung thư gan cần làm trên một

trong ung thư phổi [9 - 11]. Kết quả nghiên

lượng mẫu lớn hơn.

cứu này lại một lần nữa chứng minh yếu tố

P47S là một SNP ít gặp, nằm ở đầu N-tận

chủng tộc và loại hình ung thư phải được tính

của TP53. Khi trình tự nucleotid thay đổi C >

đến trong nghiên cứu các đa hình kiểu gen

T sẽ lại làm Prolin chuyển thành Serin, dẫn

của TP53.

đến có thể thay đổi khả năng gắn kết của

Những nghiên cứu SNPs của gen TP53

p53 với MDM2. Kết quả nghiên cứu này gặp

có đề cập đến một khái niệm là silent TP53

rất ít kiểu gen đột biến trong quần thể nhóm

polymorphisms [1]. Đây là khái niệm cho tập

nghiên cứu. Kiểu gen nguyên thuỷ Pro/Pro có

hợp các SNPs nằm trên vùng mã hoá của

546/547 trường hợp. Kiểu gen dị hợp Pro/

TP53 nhưng không làm thay đổi trình tự acid

Ser chỉ có có 1 trường hợp và không gặp một

TCNCYH 102 (4) - 2016

7


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
kiểu gen đồng hợp Ser/Ser nào trong nhóm

giữa các đa hình kiểu gen D21D, P34P, P36P,

nghiên cứu. Trường hợp mang kiểu gen đồng

Pro47Ser, V217M, G360A và ung thư tế bào

hợp Ser/Ser thuộc nhóm bệnh. Trong thực tế

gan nguyên phát. Kiểu gen A1A2 của dup 16

các nghiên cứu về P47S trên Thế giới là

gặp nhiều hơn ở nhóm bệnh nhân so với

không nhiều. Đáng chú ý nhất là một nghiên

nhóm chứng.

cứu tại Hoa Kỳ đã công bố: tỷ lệ gặp kiểu gen

Lời cảm ơn

đột biến của SNP P47S TP53 là 4,7% trên
người Mỹ gốc Phi và 0% trên người gốc

Đề tài được thực hiện với sự hỗ trợ kinh

Caucasian [6]. Như vậy, kết quả nghiên cứu

phí của đề tài nhánh cấp nhà nước “Đánh giá

của chúng tôi cũng giống với nghiên cứu tại

sự phân bố kiểu gen của một số gen liên quan

Hoa Kỳ, tần suất kiểu gen đột biến là thấp. Để

đến ung thư phổi và ung thư gan” thuộc đề tài

phân tích được nguy cơ ung thư của SNP này

nhiệm vụ Quỹ gen “Đánh giá đặc điểm di

cần có được số liệu trên một nghiên cứu với

truyền người Việt Nam”. Nhóm nghiên cứu

quy mô mẫu lớn hơn rất nhiều.

trân trọng cảm ơn Khoa Nội Tiêu hoá - Bệnh

V217M, G360A, thuộc exon 6 và exon 10,

viện Bạch Mai, Trung tâm Ung bướu Bệnh

trên gen TP53. Exon 6, đây là một vùng chức

viện Đa khoa tỉnh Thanh Hoá, Trung tâm

năng quan trọng, gắn kết DNA đích. Protein

Nghiên cứu Gen - Protein, Trường Đại học Y

p53 thực hiện được chức năng sinh học của

Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ trong quá

mình bằng việc gắn kết vào một loạt các gen

trình nghiên cứu.

đích trong tế bào, từ đó kích thích hay ức chế
quá trình sao chép của chúng. Việc có những
thay đổi ở vùng này có thể làm giảm khả năng
gắn kết DNA, và giảm chức năng ức chế ung

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Whibley C., Pharoah PD., Hollstein M
(2009). P53 polymorphisms: cancer implica-

khu vực tiếp giáp với các mối liên kết vùng C

tions. Nat Rev Cancer, 9(2), 95 - 107.
2. Vousden KH. & Lane DP (2007). P53 in
health and disease. Nature Rev. Mol. Cell Biol,
275 – 283.

tận của protein p53. Đây là vùng có chức

3. Prives C. & Hall PA (1999). The p53

năng tạo cấu trúc bậc 4 của p53, vì vậy những

pathway. J. Pathol, 187, 112 – 126.
4. Candeias MM (2008). p53 mRNA controls p53 activity by managing Mdm2 func-

thư của p53. Đa hình nucleotid đơn quan

trọng nhất của vùng gen này là V217M, do G
> A trong bộ ba mã hoá. Codon 360 lại nằm ở

đa hình gen tại codon này có thể ảnh hưởng
tới chức năng tạo cấu trúc bậc 4 của protein
p53. Gần đây, một trong những đa hình tại
codon 360 được quan tâm nghiên cứu, đó là
Gly360Ala (Glycin→Alanin). Kết quả nghiên
cứu này không phát hiện sự khác biệt giữa hai
nhóm bệnh và chứng, về đa hình kiểu gen
V217m và G360A.

V. KẾT LUẬN
Không tìm thấy sự liên quan có ý nghĩa
8

tions. Nature Cell Biol, 10, 1098 – 1105.
5. Lazar V (1993). Simple sequence repeat
polymorphism within the p53 gene. Oncogene,
8, 1703 – 1705.
6. Felley-Bosco E (1993). Functional studies of a germ-line polymorphism at codon 47
within the p53 gene. Am. J. Hum. Genet, 53,
752 – 759.
7. Wang-Gohrke, S (1993). Intron variants
of the p53 gene are associated with increased
TCNCYH 102 (4) - 2016


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
risk for ovarian cancer but not in carriers of

BRCA1or BRCA2germline mutations. Br. J.
Cancer, 81, 179 – 183.

9. Costa S (2008). Importance of TP53
codon 72 and intron 3 duplication 16bp polymorphisms in prediction of susceptibility on

8. C Sagne, V Marcel, A Amadou, and J
Hall (2013) . A meta-analysis of cancer risk
associated with the TP53 intron 3 duplication
polymorphism (rs17878362): geographic and

breast cancer. BMC Cancer, 8, 32.

tumor-specific effects. Cell Death and Dis-

metastasis in breast cancer. Oncol Rep, 22,
1205 - 1211.

ease, (13), 2041 - 4889.

10. Hrstka R., Beranek M., Klocova K.,
Nenutil R., Vojtesek B (2009). Intronic polymorphisms in TP53 indicate lymph node

Summary
TP53 POLYMORPHISMS AND RISK OF
HEPATOCELLULAR CARCINOMA
Polymorphisms of the tumor suppressor gene TP53 are involved in cancer development and
tumor onset. Several polymorphism of TP53 were found, they were located in both coding and
non-coding region of TP53 gene. These polymorphisms created so many different available
genotypes. Each genotype contributes to cancer risk differently. In this study, some of TP53

polymorphisms was analyzed in 280 hepatocellular carcinoma cases and 267 controls. The
results showed that, the mutant genotype of dup16, D21D, P34P, P36P, P47S, V217M, G360A
were rarely frequent in research subjects. A1A2 genotype of dup16 was more frequent in hepatocellular carcinoma group than in non- hepatocellular carcinoma (p = 0.02). More studies with large
sample are needed to determine the relationship between dup16 with hepatocellular carcinoma.
Key words: geneTPp53, polymorphisms, hepatocellular carcinoma

TCNCYH 102 (4) - 2016

9