Bài giảng Thuốc kháng Histamin H1

THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1


ĐẠI CƯƠNG

HISTAMIN

2-(1H-imidazol-4-yl)ethan-1-amine

Được sinh tổng hợp từ L-histidin (S-histidin) trong thể Golgi của tế bào
Được tách năm 1908 từ dịch chiết của nấm ergot
Được tìm thấy trong cơ thể người và phân bố rộng rãi trong mô liên
kết và trong màng bao (capsular) của cơ quan.


ĐẠI CƯƠNG
Sự phóng thích histamine xảy ra như một phần của đáp ứng
viêm và được khơi mào bởi những chất trung gian như
chemotaxin (peptid nhỏ) hay bởi IgE.
Histamin tác động thông qua 4 ‘subtype’ thụ thể khác nhau
H1-H4.
Thụ thể
H1

Mô / tế bào
Cơ trơn, nội mô
(endothelium), mô thần kinh

Tác động sinh lý
Dãn mạch, tăng tính thấm thành
mạch, co mô phổi và mô cơ trơn

khác

H2

Tế bào đỉnh (parietal cells),
mô tim
Định vị trong mô thần kinh ở
hệ thần kinh trung ương
Được tìm thấy trong
các tế bào miễn dịch

Sự tiết acid dạ dày gia tăng,
kích thích tim
Giảm phóng thích adrenalin,
serotonin. acetylcholine và histamin
Điều biến đáp ứng miễn dịch

H3
H4


ĐẠI CƯƠNG
Thụ thể
H1

Mô / tế bào
Cơ trơn, nội mô
(endothelium), mô thần kinh

Tác động sinh lý

Dãn mạch, tăng tính thấm thành
mạch, co mô phổi và mô cơ trơn
khác

H2

Tế bào đỉnh (parietal cells),
mô tim
Định vị trong mô thần kinh ở
hệ thần kinh trung ương
Được tìm thấy trong
các tế bào miễn dịch

Sự tiết acid dạ dày gia tăng,
kích thích tim
Giảm phóng thích adrenalin,
serotonin. acetylcholine và histamin
Điều biến đáp ứng miễn dịch

H3
H4

2 lọai
thuốc
chính

Thuốc kháng histamine đối vận thụ thể H1 và giảm phản ứn
Thuốc kháng histamine đối vận H2 làm giảm sự tiết acid
ở dạ dày

THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
Thụ thể H1 định vị
rộng rãi trong các
mô và chức năng đa
dạng của những mô
này

Làm trung gian cho một loạt các tiến trình sinh lý:
- Ngứa, đau, dãn mạch
- Tăng tính thấm thành mạch, hạ huyết
áp
- Co thắt phế quản, kích thích thần kinh
phế vị ở đường hô hấp và những thụ thể
gây ho
- Đối với các tế bào liên quan đến đáp
ứng miễn dịch: gia tăng hoạt động

DÙNG THUỐC KHÁNG HISTAMIN TRONG ĐIỀU
TRỊ DỊ ỨNG


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
Thế hệ 1
1940. Hiệu quả cả trong
điều trị dị ứng lẫn chống
nôn

1-benzhydryl-4-methylpiperazine

1940s

2-(diphenylmethoxy)-N,Ndimethylethanamine

Dẫn chất phenothiazin.
Một kháng histamin tác động
dài rất hiệu quả.
N,N-dimethyl-1-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-2-amine


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
Thế hệ 1

Cấu trúc tổng quát của thuốc
kháng histamin thế hệ 1

Pharmacophore
chất đối vận H1


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm aminoalkyl ethers (ethanolamines)
Diphenhydramine Hydrochloride
2-(diphenylmethoxy)-N,Ndimethylethanamine hydrochloride2(diphenylmethoxy)-N,Ndimethylethanamine hydrochloride

Ngoài tác dụng kháng histamine, diphenhydramine còn thể hiện tác
dụng chống loạn vận động, chống nôn, chống ho, kháng
muscarinic, an thần.
Dạng amoni bậc 4
không làm thay đổi hoạt tính kháng histamine,
nhưng gia tăng tác động kháng cholinergic.
Thuốc này được dùng trong các trường hợp dị ứng và ở một phạm vi ít
hơn để điều trị ho và Parkinson.


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm aminoalkyl ethers (ethanolamines)
Dimenhydrinat

Diphenhydramine
[2-(diphenylmethoxy)N,N
dimethylethanamine]

8-chlorotheophylline
(8-chloro-1,3- dimethyl-3,7dihydro-1H-purine-2,6-dione)

Tan nhẹ trong nước, dễ tan trong ethanol.
Được chỉ định trong trường hợp nôn do say tàu xe hay nôn do thai
nghén.


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN

THẾ HỆ 1
Nhóm aminoalkyl ethers (ethanolamines)
Clemastine Fumarate (Dextroclemastin)
(2R)-2-[2-[(R)-1-(4-Chlorophenyl)-1phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine
(E)-butenedioate.

Trung tâm bất đối cạnh N (của nhánh bên) ít ảnh hưởng đến hoạt
tính kháng histamine.
Đây là thuốc kháng histamine tác dụng dài.
Đạt được tác dụng tối đa sau 5-7h và kéo dài 10-12h.
Ngoài tác dụng kháng histamine, clemastin còn có hoạt tính antimuscarinic
đáng kể.


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm piperazine (Cyclizine)
Cấu trúc tổng quát

Cả 2 N trong các hợp chất
nhóm này đều ‘aliphatic’, và
do đó có tính base có thể so
sánh .

dẫn chất ethylendiamine hay
ethylendiamin vòng (cyclizine)

Tác động kháng histamine trung bình, chậm, nhưng kéo dài.
Khả năng cao gây ra ngầy ngật và rối loạn chức năng thần kinh vận động và

nhận thức.


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm piperazine (Cyclizine)
Cấu trúc tổng quát

+ Hydroxyzine hydroclorid

Định tính ?
Định lượng?
(RS)-2-[2-[4-[(4-Chlorophenyl)
phenylmethyl]piperazin-1yl]ethoxy]ethanol dihydrochloride


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm propylamines
Cấu trúc chung:
Chlorpheniramine
Maleate

(3RS)-3-(4-Chlorophenyl)-N,Ndimethyl-3-(pyridin-2-yl)propan-1amine hydrogen (Z)-butenedioate.

Dexchlorpheniramine
Maleate

Pheniramine halogen hóa mạnh hơn đáng kể (2050 lần) và có thời gian tác động dài hơn
pheniramine.

Định tính ?
Định lượng?

(3S)-3-(4Chlorophenyl)-N,Ndimethyl-3-(pyridin-2yl)propan-1-amine (Z)butenedioate.

Hoạt tính kháng
histamine chủ yếu ở
đối quang S (ái lực
200-1000 lần cao
hơn ở thụ thể H1).


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm propylamines
Cấu trúc chung:

+ Brompheniramine Maleate
(3RS)-3-(4-Bromophenyl)-N,Ndimethyl-3-(pyridin-2-yl)propan-1amine (Z)-butenedioate.

‘Half-life’ của brompheniramin 25 h, gấp đôi chlorpheniramin


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 1

Nhóm phenothiazine
Cấu trúc chung:

Chuỗi alkyl nhánh 2-3 carbon
giữa hệ vòng và nguyên tử N
tận cùng.
Kéo dài dây nhánh và thế những nhóm thế
thân lipid ở vị trí 2 trên vòng thơm

Thể hiện hoạt tính
kháng
histamin
mạnh

Giảm hoạt tính kháng histamin
và tăng tác dụng kháng tâm thần.


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm phenothiazine
Cấu trúc chung

Promethazine Hydrochloride
Tác động kháng histamin tương đối
dài có lẽ do sự chuyển hóa chậm

2RS)-N,N-Dimethyl-1-(10Hphenothiazin-10-yl)propan-2-amine
hydrochloride

Ngoài đặc tính an thần và gây ngủ, chất
này còn có tác dụng:
chống nôn mạnh,
kháng cholinergic
làm tăng đáng kể tác dụng giảm đau
và gây ngủ của những thuốc khác.


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm dibenzocycloheptenes và dibenzocycloheptanes
Cấu trúc chung
Chất tương đồng của promethazine
trong đó nguyên tử S được thay bằng
nhóm vinyl (cyproheptadine) hay bởi
một cầu ethyl bảo hòa (azatadine) và
nguyên tử N được thay bởi một nguyên
tử C sp2.

Cyproheptadine
Hydrochloride

Azatadine maleate


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 1

Nhóm dibenzocycloheptene và dibenzocycloheptane
Cyproheptadine
Hydrochloride
Azatadine maleate

Cyproheptadine có cả 2 hoạt tính :
kháng
histamin
và
kháng
serotonine

Chỉ định trong những phản ứng quá mẫn,
viêm mũi dị ứng theo mùa và quanh năm....

- Azatadine là một kháng histamin
Còn được dùng để điều trị trường hợp ác mộng có hoạt tính dài và mạnh với hoạt
kèm với những rối loạn stress sau chấn thương, tính kháng serotonine.
và kích thích thèm ăn
- Thử nghiệm trên chuột cho thấy
chất này thể hiện hoạt tính 3 lần
mạnh hơn clopheniramine.


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 2
Nhiều nỗ lực của các nhà nghiên cứu để có được
những thuốc kháng histamin thế hệ 2 ít buồn ngủ
hơn và ít gắn vào các ‘non-target’ như các thụ thể

muscarinic, adrenergic, và serotonergic.

Không gây ngủ và thể hoạt tính chọn lọc trên thụ thể đích
Nhưng gây ra độc tính tim mạch trầm trọng khi sử dụng trong lâm sàng
(kéo dài QT và loạn nhịp tim) ở nồng độ điều trị.
Tương tác với thuốc kháng nấm azol (ketoconazole, itraconazole) và
kháng sinh macrolid (erythromycin, clarithromycin), astemizol và
terfenadine gia tăng độc tính trên tim mạch


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 2
Tìm các kháng histamin thế hệ 2 mới hơn, giảm đáng kể tác dụng
phụ trên tim mạch
Đều là những dẫn chất của thuốc thế hệ 1 có chứa những nhóm chức
phân cực, lớn hơn hoặc gắn với những amin bậc 3 tận cùng, hoặc như
một nhóm thế của vòng thơm.
Kháng histamin thế hệ 2

mới

chọn lọc trên thụ thể H1

không tích tụ trong thần kinh trung
ương (CNS) do tính thân nước của chúng
(trong một số trường hợp) và ái lực cao
với ‘P-glycoprotein efflux pumps’ của tế
bào đi kèm với hàng rào máu não (BBB).
Kháng histamin thế hệ 1

(pharmacophore)


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 2 MỚI
Fexofenadine: một chất chuyển hóa oxid hóa của terfenadine

2-[4-[(1RS)-1-hydroxy-4-[4
(hydroxydiphenylmethyl)piperidin-1yl]
butyl]phenyl]-2-methylpropanoicacid
hydrochloride.


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 2 MỚI
Acrivastine: một dẫn xuất acid alken của triprolidine

Kháng histamin thế hệ 1 với
hoạt tính kháng cholinergic


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 2 MỚI
Cetirizine và levocetirizine: chất chuyển
hóa oxid hóa của hydroxyzine

Dạng đối quang R của

cetirizine ái lực 30 lần cao
hơn đối quang S và tách khỏi
thụ thể H1 chậm hơn nhiều.


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 2 MỚI
Loratadine và desloratadine (một chất chuyển
hóa thủy giải của loratadine)

Loratadine có cấu trúc liên quan với
cyproheptadine (kháng histamin thế hệ 1)
và vài chất chống trầm cảm 3 vòng.

Nhóm dibenzocycloheptene


THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG
HISTAMIN
THẾ HỆ 2 MỚI
Mizolastine

Kháng histamine không buồn ngủ tương đối mới và sự thấm kém vào
hê thần kinh trung ương (CNS) có lẽ do sự chuyển hóa rộng rãi và
nhanh của nó.