Bài giảng bộ môn Dược lý học: Chuyển hóa thuốc

                             CHUYỂN HÓA THUỐC
1. Mục đích của chuyển hóa thuốc: 
 Thuốc là chất lạ tan được trong mỡ, không bị ion hóa, dễ  thấm qua màng tế 
bào, gắn vào protein huyết tương và giữ  lại trong cơ  thể. Muốn thải trừ, cơ 
thể phải chuyển hóa những thuốc này sao cho chúng trở nên các phức hợp có 
cực, dễ  bị  ion hóa, do đó trở  nên  ít tan trong mỡ, khó gắn vào protein, khó  
thấm vào tế bào, và vì thế, tan hơn ở trong nước, dễ bị thải trừ (qua thận, qua  
phân). Nếu không có các quá trình sinh chuyển hóa, một số thuốc rất tan trong  
mỡ  (như  pentothal)  có  thể  bị  giữ  lại trong cơ  thể  hơn 100 năm !Do vậy  
chuyển hoá thuốc là để thải trừ chất lạ (thuốc) ra khỏi cơ thể.
   2. Nơi chuyển hóa và các enzym  chính xúc tác cho chuyển hóa:
­ Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase
­ Huyết thanh: esterase
­ Phổi: oxydase
­ Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase
­ Hệ thần kinh trung ương: mono amin oxydase, decarboxylase
­ Gan; là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa  
thuốc, sẽ trình bày ở dưới đây.
    3. Các phản ứng chuyển hóa chính 
   Thông thường các thuốc được chuyển hoá qua 2 phase được gọi là phase I  
và phase II.
    3.1. Các phản ứng ở phase I
Qua phase này, thuốc bộc lộ ra các nhóm chức(­ OH,  ­COOH,  ­NH 2,  ­SH...) 
dễ  liên hợp với các chất nội sinh làm chuyển thuốc từ  dạng tan được trong 
mỡ sẽ trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Về mặt tác dụng sinh học, 
thuốc có thể mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm hoạt tính, hoặc đôi khi là tăng hoạt  
tính, trở nên có hoạt tính hoặc độc.
Một số thí dụ:
Oxy khử
+
 Prontosil

Sulfanilamid
(không hoạt tính
(có hoạt tính)
"tiền thuốc")
            Phenacetin   
Paracetamol
                                                                       ( có hoạt tính)
oxy hóa


+ 

Phenylbutazon
(có hoạt tính)

oxyphenbutazon
(còn hoạt tính)
thuỷ phân

+ 

Acetylcholin
Cholin + A.acetic
(có hoạt tính)
(mất hoạt tính)
          Enalapril            
           Enalaprilat
         ( không hoạt tính)                               ( có hoạt tính)
Các phản  ứng chính  ở  phase này gồm: phản  ứng oxy hóa, phản  ứng khử  và 
phản ứng thuỷ phân.

3.1.1. Phản ứng oxy hóa: là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi 
các   enzym   của   microsom   gan,   gọi   là   hệ   MfO(   mixed   function  
oxidation) đặc biệt là cytocrom P450 ­ monooxygenase hoặc các enzym 
ngoài microsom .
        3.1.11.Phản ứng oxy hóa qua microsom:
Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hóa (mixed­  
function oxydase enzym system­ mfO), thấy có nhiều trong microsom gan, đặc 
biệt là họ  enzym cytochrom P450 (Cyt­ P450), là các protein màng có chứa hem 
(hemoprotein), khu trú ở lưới nội bào nhẵn của tế bào gan và vài mô khácnhư 
thận, da,rau thai, tốc độ  chuyển hoá chậm, đặc hiệu không hoàn toàn với cơ 
chất, có khả  năng tăng sinh hoặc  ức chế  bởi một số chất. Hoạt tính của hệ 
enzyme này thay đổi theo lứa tuổi, giới, loài, và từng cá thể. Dựa vào sự khác 
nhau của các isoenzym, protein, và chất gây cảm ứng người ta phát hiện trong 
cơ thể người  có tới 16 cytochrom P 450. và xếp thành 3 typ chính gọi là CYP1, 
CYP2, CYP3.Trong typ lại được xếp thành 5  nhóm đặt tên A, B, C, D, E và 
trong mỗi nhóm lại xếp thành các dưới nhóm khác nhau và đánh theo thứ  tự 
số tự nhiên 1, 2,3, 4 v.v. 
  ví dụ: CYP2C9: typII, nhóm C dưới nhóm 9; CYP3A4 : typIII, nhóm A dưới  
nhóm 4. Phản ứng oxy hóa loại này đòi hỏi NADPH và O2 theo sơ đồ sau:
   Cơ chất
    (RH)
   

O2

NADPH + H+

Cơ chất(R­ OH)
     oxy hóa
Cytochrom P450

 

 H2O
   NADP+

Phản ứng được thực hiện theo nhiều bước:
1) Cơ  chất (thuốc , RH) phản  ứng với dạng oxy hóa của Cyt P450 (Fe3+) tạo 
thành phức hợp RH­ P450 (Fe3+)
2) Phức hợp RH­ P450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành RH­ P450 
(Fe2+)


3) Sau đó, phức hợp RH­ P450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron 

thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa.
4) Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải phóng, tạo H2O. Còn nguyên tử oxy 
thứ 2 sẽ oxy hóa cơ chất (thuốc): RH   ROH, và Cyt.P450 được tái tạo.
Quá trình phản ứng được tóm tắt ở sơ đồ sau: 

 Sơ đồ oxy hóa thuốc của cytocrom P450
        3.1.1.2. Phản ứng oxy hoá không ở microsom:
        * Oxy hoá rượu và aldehyd :


Hai   enzym  alcoldeshydrogenase   và   aldehyddeshydrogenase   tham   gia   vào 
chuyển hoá rượu và aldehyd không đặc hiệu, có thể bị cạnh tranh bởi rượu  
hoặc aldehyd khác ví dụ methanol. Các enzym này không nằm trong lưới nội 
bào   nhẵn   mà   nằm   trong   ty   thể   hoặc   cytosol.   Họat   tính   của   enzym 
alcoldeshydrogenase có tính di truyền. Enzym aldehyddeshydrogenase bị   ức  

chế bởi disulfiram, metronidazol và một số thuốc khác.
       * Oxy hoá các purin:
Thông qua xanthinoxidase các chất có cấu trúc nhân purin như 
theophyllin, theobromin, cafein, 6­mercaptopurin chuyển thành acid uric.
       * Oxy hoá khử amin:
Cathecholamin  bị enzym MOA phá huỷ; Histamin bị oxy hoá khử amin 
bởi diaminoxydase. Thuốc ức chế MAO có tác dungm chống trầm cảm.
   3.1.2. Phản ứng khử:
Khử  các dẫn xuất nitro, các aldehyd, carbonyl bởi các enzym nitroreductase, 
azoreductase, dehydrogenase... 
   3.1.3. Phản ứng thuỷ phân:
Các đường nối este và amid bị  thuỷ  phân bởi các enzym esterase, amidase có  
trong huyết tương, gan, thành ruột và các mô khác .
Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở phase I
Loại phản ứng
Phản ứng
1. Phản   ứng  
oxy hóa­ khử
­ N­ khử alkyl
RNHCH3    R­ NH2 + CH2O
­ N­ oxy hóa

R­ NH2    R ­ NHOH
                     OH          
­Khử   amin   oxy  R­ CHCH3  R­ C­ CH3 
hóa
       NH2           NH2             
       R­ C­ CH3 + NH2
               O       
Hydroxy   hóa 

R­ CH2­ CH3   R­ CH2­ CH3
mạch thẳng
                                OH
2. Phản   ứng  
khử
RN=NR1 RNH­ 
­ Azo­ khử
NHR RNH2+R1NH2

­ Nitro­ khử

RNO2 
NH2 

Thí dụ các thuốc
Imipramin, 
diazepam, 
morphin, codein, 
Clorpheniramin, 
dapson
Diazepam, 
amphetamin
Tolbutamid, 
ibuprofen, 
cyclosporin, 
midazolam

Prontosil, tartrazin

Nitrobenzen, 

chloramphenicol, 
  RNO   RNHOH   R­ clorazepam, 
dantrolen


­ Carbonyl­ khử

R­ CR'   R­ CHR'
     O               OH

3. Phản   ứng  
thủy phân
R1COOR2   R1COOH + R2OH
­ Các este

­ Các amid 

RCONHR1   RCOOH + R1NH2

Methadon, 
naloxon

Procain, 
succinylcholin, 
aspirin, clofibrat
Procainamid, 
lidocain, 
indomethacin

2.3.3.2. Các phản ứng ở phase II

­ Các phản ứng này đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh.
­ Các phản ứng ở phase II đều là các phản ứng liên hợp: một phân tử nội sinh 
(acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sẽ ghép với một nhóm chức 
hóa học của thuốc tạo trong phản  ứng  ở phase I như: ­ OH,  ­COOH,  ­NH 2, 
­SH... để tạo thành các phức hợp tan mạnh trong nước. 
­ Đa số các chất đi qua phase này đều trở thành các phức hợp không còn hoạt 
tính, tan dễ trong nước và bị thải trừ. Tuy nhiên, ở phase này, sulfanilamid bị 
acetyl hóa lại trở  nên khó tan trong nước, kết thành tinh thể  trong  ống thận,  
gây đái máu hoặc vô niệu.


Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở phase II
Loại phản  
Cơ chất   Enym chuyển   Loại cơ chất
ứng
nội sinh
(vị trí)
Glucuro ­ hợp  Acid   UDP  UDP 
Phenol,   alcol, 
glucuronic glucuronosyl 
acid   carboxylic, 
transferase 
sulfonamid
(microsom)
Glutathion­
hợp 

Glutathion

GSH­S­ 

Epoxid,   nhóm  Acid   ethacrynic 
transferase 
nitro 
bromobenzen
(dịch bào tương,  hydroxylamin
microsom)

Glycin

Acyl­ CoA
Dẫn   xuất   acyl­ 
  transferase   (ty  CoA   của   acid 
thể)
carboxylic
Phenol,   alcol, 
các   amin   vòng 
thơm

Phosphoad
enosyl 
phosphosul
fat

Sulfotransferase  Catecholamin, 
(dịch   bào  phenol amin,
tương)
 histamin
Các amin

Glycin ­ hợp

 Sulfo ­ hợp

 Methyl ­ hóa
S­ adenosyl
 methionin Transmethylase 
(dịch bào tương)

Acetyl­ hóa
 

Thí dụ các  
thuốc
Morphin, 
diazepam, 
digitoxin, 
acetaminophen, 
sulfathiazol

Acetyl­ 
CoA

N­acetyltransferase 
(dịch bào tương)

Acid   salicylic, 
a.benzoic, 
a.nicotinic, 
a.cholic
Estron,   anilin, 

methyldopa, 
cumarin, 
acetaminophen
Dopamin, 
adrenalin, 
pyridin, 
histamin
Sulfonamid, 
isoniazid, 
clonazepam, 
dapson.


4. Kết quả của chuyển hoá
*    Một chất A được đưa vào cơ thể sẽ đi theo 1 hoặc các con đường sau:
­ Được hấp thu và thải trừ không biến đổi, hoàn toàn không bị chuyển hóa, đó 
là những hợp chất có cực cao (như  acid, base mạnh), không thấm qua được 
lớp mỡ  của microsom. Phần lớn được thải trừ  nhanh như  hexamethonium, 
methotrexat, bromid, lithi, saccharin.Tuy nhiên, một số hoạt chất không có cực  
cũng có thể không bị chuyển hóa; barbital, ether, halothan, dieldrin.
­ Chuyển hóa thành chất B (pha I), rồi chất C (pha II) và thải trừ.
­ Chuyển hóa thành chất D ( pha II) rồi thải trừ( sulfonamid).
Chất A có thể  có hoặc không có hoạt tính, sinh ra chất B không có 
hoặc có hoạt tính. Chất C và D luôn là chất không có hoạt tính sinh 
học. Một chất mẹ A có thể sinh ra nhiều chất chuyển hóa loại B hoặc  
C.
Hấp thu 

Sinh chuyển hóa  Thải trừ

Phase I

      Phase II 

 
A
Tan trong
     mỡ

B
   

  C

D

A
B
   Tan trong
C   nước 
D

Các phase trong chuyển hóa thuốc 
­ Một thuốc có thể  bị  chuyển hóa qua nhiều phản  ứng xẩy ra cùng một lúc  
hoặc tiếp nối nhau. Thí dụ  paracetamol bị  glucuro­ hợp và sulfo­ hợp cùng 
một lúc; chlorpromazin bị  chuyển hóa  ở  nhân phenothiazin qua nhiều phản 
ứng, sau đó là ở nhánh bên cũng qua một loạt phản  ứng để  cuối cùng cho tới 
hơn 30 chất chuyển hóa khác nhau.
     5. Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc
       

      5..1. Tuổi, giới,và loài
­ Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc.
­ Người cao tuổi sự tưới máu, thể  tích gan giảm cũng như  các enzym  bị  lão  
hoá nên tốc độ  chuyển hoá rất chậm. Chuyển hoá của CCL4  ở  chuột cống 
non chỉ bằng 50% chuột cống trưởng thành.


­ Nhìn chung tốc độ chuyển hoá ở giống đực nhanh hơn giống cái.Tuy nhiên, 
sự chuyển hoá của hexobarbital ở chuột cái lại nhanh hơn chuột đực.
­  Sự chuyển hoá thuốc cũng rất khác nhau giữa các loài.
   


  Sự ảnh hưởng của loài đến chuyển hoá hexobarbital
Loài súc vật
Chuột nhắt
Thỏ
Chuột cống
Chó

Hoạt tính của 
hydroxylase( g/g/h)
598+184
196+28
134+51
36+30

T/2(phút)
19
60

140
269

Thời gian 
ngủ(phút)
12+8
49+12
90+15
315+105

      5.2. Di truyền
­  Do xuất   hiện enzym  không  điển  hình: khoảng  1: 3000  người   có enzym 
cholinesterase không điển hình, thuỷ  phân rất chậm suxamethonium nên làm 
kéo dài tác dụng của thuốc này.
­ Isoniazid (INH) bị  mất tác dụng do acetyl hóa. Trong một nghiên cứu, cho  
uống 10 mg/ kg isoniazid, sau 6 giờ  thấy lượng isoniazid trong máu  ở  một 
nhóm là 3­ 6  g/ mL, ở nhóm khác chỉ là 2,5 g/ mL. Nhóm đầu là nhóm acetyl 
hóa chậm, cần giảm liều vì dễ  độc với TKTƯ. Về  di truyền, thuộc nhóm 
acetyl hóa chậm, thấy 60% là người da trắng, 40% là da đen và 20% là da  
vàng. Nhóm sau là nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, nhưng sản 
phẩm chuyển hóa acetyl isoniazid lại độc với gan.
­ Người thiếu glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD) sẽ  dễ  bị  thiếu máu 
tan máu khi dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid...
­ ở một số người có hoạt tính alcoldeshydrogenase  mang tính di truyền nên 
không uống được rượu, nếu uống dễ bị ngộ độc. Tuy nhiên, rượu còn được 
chuyển hoá qua cytocrom P450 nên có một số người có khả năng uống rượu 
ngày càng tăng. Người ta còn phát hiện ra sự chuyển hoá nhiều thuốc có tính 
di truyền như : procainamid, hydralazin, cafein, mephenytoin, dapson, 
debrisoquin.
     5.3. Yếu tố ngoại lai

­ Chất gây cảm  ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh các enzym 
ở microsom gan, làm tăng hoạt tính các enzym này.
Thí dụ: phenobarbital, meprobamat, clorpromazin, phenylbutazon, và hàng trăm 
thuốc khác: khi dùng những thuốc này với các thuốc bị  chuyển hóa qua các  
enzym được cảm  ứng sẽ làm giảm tác dụng của thuốc được phối hợp, hoặc  
của chính nó (hiện tượng quen thuốc).
Trái lại, với những thuốc phải qua chuyển hóa mới trở  thành có hoạt tính 
("tiền thuốc"), khi dùng chung với thuốc gây cảm  ứng sẽ  bị  tăng độc tính  
(parathion   paraoxon)
­ Chất  ức chế  enzym chuyển hóa: một số  thuốc khác như  cloramphenicol, 
dicumarol, isoniazid, quinin, cimetidin... lại có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt  


tính chuyển hóa thuốc của enzym, do đó làm tăng tác dụng của thuốc phối 
hợp.
­  Tình  trạng  dinh  dưỡng  cũng   ảnh  hưởng   dến  tốc  độ  chuyển   hoá  thuốc.  
Nghiên cứu cho thấy những cơ thể có sự thiếu hụt protein, vitamin, calci, acid  
béo không no thì hàm lượng CYP­P450 và tốc độ  chuyển hoá thuốc giảm rõ  
rệt.
       5.4. Yếu tố bệnh lý
­ Các bệnh làm tổn thương chức phận gan sẽ làm suy giảm sinh chuyển hóa 
thuốc của gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ  gan, ung thư  gan... dễ  làm tăng  
tác   dụng   hoặc   độc   tính   của   thuốc   chuyển   hóa   qua   gan   như   tolbutamid,  
diazepam.
­ Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan như  suy tim, hoặc dùng thuốc  
chẹn   giao cảm kéo dài sẽ  làm giảm hệ  số  chiết xuất của gan, làm kéo dài  
t/2 của các thuốc có hệ  số  chiết xuất cao tại gan như  lidocain, propranolol,  
verapamil, isoniazid.