Ca lâm sàng bất sản hồng cầu do kháng thể kháng erythropoetin ở 2 bệnh nhân suy thận mạn được điều trị bằng erythropoetin

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011

CA LÂM SÀNG BẤT SẢN HỒNG CẦU DO KHÁNG THỂ
KHÁNG ERYTHROPOETIN Ỏ 2 BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN
ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG ERYTHROPOETIN
Nguyễn Bách*, Bùi Văn Thủy*, Lê ngọc Trân*, Nguyễn Văn Tỉnh*, Bùi Trọng Hưng*,
Trần Huỳnh Ngọc Diễm*

TÓM TẮT
Mở đầu: Từ năm 1999 đến 2004 có 191 bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bị biến chứng bất sản hồng cầu
liên quan đến điều trị thiếu máu bằng erythropoetin, chủ yếu dạng α epoetin. Sau khi điều chỉnh về quy trình bảo
quản, đóng gói và khuyến cáo thay đổi đường sử dụng thuốc …của nhà sản xuất thì tỉ lệ này giảm đến 95%.
Trong khoảng thời gian 4 tháng từ tháng 11/2010 đến tháng 3/2011 chúng tôi xác nhận có 2 ca suy thận mạn
đang lọc máu bị biến chứng này.
Ca lâm sàng: 2 bệnh nhân nam, lớn tuổi, lọc máu định kỳ được điều trị thiếu máu bằng erythropoetin α
đường tiêm dưới da đột ngột xuất hiện thiếu máu nặng. Bạch cầu và tiểu cầu giảm nhẹ. Xét nghiệm kháng thể
kháng erythropoetin dương tính. Thiếu máu tiến triển ngày càng nặng và lệ thuộc truyền máu. Bạch cầu và tiểu
cầu trở về gần bình thường sau đó khoảng 3 tháng. Các bệnh nhân đang được điều trị với corticosteroid và đang
theo dõi đáp ứng điều trị.
Kết luận: Các biểu hiện về dịch tễ học, lâm sàng và xét nghiệm của 2 bệnh nhân này phù hợp với các biểu
hiện của các ca bất sản hồng cầu được báo cáo trước đây. Chúng tôi ghi nhận thêm có sự giảm nhẹ bạch cầu và
tiểu cầu vào giai đoạn khởi phát biến chứng và tự trở về mức gần bình thường sau khoảng 3 tháng.
Kiến nghị: Cần nghĩ đến bất sản hồng cầu do kháng thể kháng erythropoetin ở các bệnh nhân đang dùng
thuốc Epo xuất hiện đột ngột giảm hồng cầu mà không có một nguyên nhân mất máu cấp nào khác. Cần xét
nghiệm nồng độ erythropoetin huyết thanh và kháng thể kháng erythropoetin sớm ngay khi có biểu hiện nghi ngờ
biến chứng này để ngừng thuốc và điều trị kịp thời. Trrong thời gian chờ đợi kết quả xét nghiệm xác minh chẩn
đoán không nên chuyển sang loại erythropoetin khác, nên ngừng ngay thuốc tạo máu.

ABSTRACT

CASE REPORT PURE RED-CELL APLASIA AND ANTIERYTHROPOETIN ANTIBODIES IN 2
PATIENTS CHRONIC DIALYSIS TREATED WITH
RECOMBINANT ERYTHROPOETIN
Nguyen Bach, Bui Van Thuy, Le ngoc Tran, Nguyen Van Tinh, Bui Trong Hung,
Tran Huynh Ngoc Diem * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 3 - 2011: 108 - 112
Introduction: Between 1999 and 2004, a total of 191 patients with erythropoetin associated pure red-cell
aplasia (PRCA) were identified, mainly α epoetin. Pharmacovigiliance efforts of researchers nad manufacturers
resulted in 95 percent decrease in the number of new cases of Eprex- associated PRCA. Within a period of 4
months from November 2010 to March 2011, we identified 2 patients who developed PRCA during treatment
with erythropoetin.
Case report: 2 elderly male patients on chronic hemodialysis were developed severe and sudden anemia after
5 to 15 months using epoetin α subcutaneous route. Leukopenia and thrombocytopenia in mild degree were
* Khoa Thận- Lọc máu, Bệnh Viện Thống Nhất Tp Hồ Chí Minh.
Tác giả liên lạc: Bs. Nguyễn Bách

108

ĐT: 0918209808

Email:

Chuyên Đề Thận Niệu


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011

Nghiên cứu Y học

recorded. The presence of antierythropoetin antibodies was confirmed. Anemia became more severe and remained
transfusion- dependence, WBC and PLT were increased gradually and recovered partially after 3 months.

Corticosteroid treatment was started and following up its effectiveness.
Conclusions: Characteristics of epidemic, clinical and laboratory manifistations of these erythropoetinassociated PRCA cases were consistent with characteristics of cases reported. Leukopenia and thrombocytopenia in
mild degree were recorded at the period of onset of PRCA and gradually and recovered partially after 3 months
những nước đầu tiên chấp nhận Epoetin không
MỞ ĐẦU
chứa albumin người được cho sử dụng dạng
Năm 1985 các nhà khoa học đã phân lập
tiêm dưới da sau khi đã tẩm một lớp teflon vào
được gen sản xuất erythropoetin sau đó đến
nắp cao su và từ năm 2006 chỉ có 6 ca BSHC do
năm 1998 erythropoetin tổng hợp được chấp
kháng thể kháng erythropoetin được báo cáo(3).
nhận sử dụng trong điều trị thiếu máu do suy
Hiện tại phần lớn bệnh nhân suy thận mạn
thận mạn.
lọc máu định kỳ tại Việt Nam đều được sử dụng
Bất sản hồng cầu (BSHC) do kháng thể
Epo. Số bệnh nhân sử dụng Epo ngày càng tăng
kháng erythropoetin là biến chứng ít gặp nhưng
và chưa có nhiều báo cáo về các tác dụng phụ
nặng và nguy hiểm. Cơ chế chưa được hiểu biết
của thuốc. Chúng tôi báo cáo 2 trường hợp lâm
đầy đủ, có thể liên quan đến polysorbate 80 là
sàng BSHC do kháng thể kháng erythropoetin
chất giúp ổn định thuốc thay cho chất albumin
với mục đích như là một cảnh báo dược lâm
người được dùng trước đây. Chất này làm cho
sàng về tác dụng phụ của thuốc, rút kinh
hợp chất hữu cơ từ nút cao su của syringe bị rò
nghiệm phát hiện sớm và điều trị kịp thời khi

vào thuốc và gây ra kích hoạt miễn dịch.
xảy ra biến chứng này.
Tần suất mắc phải tác dụng phụ này: trong
10 năm đầu sử dụng chỉ ghi nhận 3 ca có biến
chứng này trong số > 1triệu bệnh nhân điều trị
bằng epoetin (4). Từ năm 1998 đến năm 2004 có
191 ca được báo cáo bất sản hồng cầu có liên
quan đến sử dụng epoetin, xảy ra chủ yếu đối
với loại epoetin α sản xuất bên ngoài ở các nước
Pháp, Canada, Anh và Tây Ban Nha. Dưới đây
là bảng tóm tắt tỉ lệ BSHC do dùng các chế
phẩm erythropoetin khác nhau/10.000 bệnh
nhân sử dụng thuốc vào năm 2002-2003

CA LÂM SÀNG

Bảng 1: Tần suất mắc PRCA của các thuốc Epo

Các xét nghiệm khác có liên quan: phía
trong ngoặc là giá trị bình thường

(1)

Nghiên cứu Canada
Thuốc
Eprex TDD không chứa Albumin
2,7
Eprex TDD chứa Albumin
Epotin β
0,2

Epogen/Procit
0,06

(2)

RADAR

Chẩn đoán: suy thận mạn lọc máu định kỳ.
Ngày bắt đầu lọc máu và dùng thuốc:
6/10/2010. Thời gian từ khi bắt đầu sử dụng
thuốc đến khi bắt đầu xuất hiện thiếu máu nặng:
5 tháng.
Tiền sử
Allopurinol

dùng

các

thuốc:

Aldomet,

- Protid toàn phần: 64,5 g/l (65-82)
4,5
2,0
0,2
0,2

Sau khi có các thay đổi về đường sử dụng,

bảo quản, đóng gói thuốc thì biến chứng này
giảm rõ rệt. Năm 2005-2006, Úc và Canada là

Chuyên Đề Thận Niệu

Ca 1: Trần Khắc H, 71 tuổi. Nam. Cân nặng
65 kg.

- Albumin: 35,6 g/l (35-50)
- P: 1,33 mmol/l (0,9-1,5)
- PTH: 70,51pg/ml (15-65)
- Ferritin: 1134 ng/ml (13-400): sau truyền
máu
- Soi dạ dày: viêm chợt nhẹ hang vị

109


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011

Bảng 2: Biến đổi công thức máu từ khi bắt đầu điều trị Epo đến khi xuất hiện biến chứng bệnh nhân 1
Chỉ số máu RBCx10 12 /l

Hb g/l

HC lưới
3

Ngày

WBC x10

9

PLT x10

Ghi chú

9

x10 /µl
6/10
11/11
27/1
17/2
24/2

3,15
3,83
3,38
2,57

9,77
11.4
10,5
8,09

4,4

5,24
5,37
5,71

122
217
154
151

10/3

1,76

4,91

4,74

130

14/4

2,95

8,11

6,25

165

5/5

2,5

6,79

3,15

100

5,1

Trước điều trị
Heberitro TDD 2000UI x 3/tuần
Heberitro TDD 2000UI x 3/tuần
Heberitro TDD 2000UI x 3/tuần
Chuyển sang Eprex TDD 2000UI x
3/tuần
Thiếu máu nặng. Bắt đầu truyền
máu
Ngưng Eprex. Xét nghiệm kháng
thể kháng Epo.
Tiếp tục truyền máu
Truyền máu Bắt đầu điều trị
Corticoid

Nồng độ Epo trong huyết thanh (ELISA):
<7,8 mU/ml (Trị số bình thường:10-30 mU/ml).

Ca 2: Nguyễn văn T, 71 tuổi. Nam. Cân nặng
40 kg.

Kháng thể kháng EPO (ELISA). Giá trị bình
thường ≤ 0,6% cpm.

Chẩn đoán: suy thận mạn lọc máu định kỳGout- Suy tim (EF 40%).

Bảng 3: Kết quả xét nghiệm nồng độ kháng thể kháng
EPO bệnh nhân 1

Ngày bắt đầu chạy thận nhân tạo và dùng
thuốc: 25/8/2009.

Hoà loãng
1:20
1:50
1:100
1:1,000
1:10,000
1:20,000
Kết luận

Nồng độ kháng thể (% cpm)
35,2
25,6
17,8
2,7
0,4
0,2
Dương tính

Thời gian từ khi bắt đầu sử dụng thuốc đến
khi bắt đầu xuất hiện thiếu máu nặng: 15 tháng.
Chuyển sang CAPD: 2/4/2011
Tiền sử dùng các thuốc: Aldomet, Allopurinol.

Bảng 4: Biến đổi công thức máu từ khi bắt đầu điều trị Epo đến khi xuất hiện biến chứng bệnh nhân 2
Chỉ số máu
Ngày

110

RBC x10

12

/l

Hb g/l

HC lưới
3

WBC x10

9

PLT x10

9

Ghi chú

x10 /µl
25/8/09
25/12/09
14/3/10
4/11/10

2,24
3,42
4,52
2,55

6,67
8,78
12
6,69

7,76
8,88
4,49
4,06

264
321
307
148

25/11/10
28/12/10

27/1/11
24/2/11
22/3/11

2,02
2,48
1,91
2,41
2,58

4,85
6,32
5,68
6,88
7,23

6,09
3,5
3,5
4,58
4,23

186
117
126
128
130

14/4/11
20/5/11

2,37
1,82

7,72
4,99

4,29
5,50

128
172

3,1

Bắt đầu Eprex 2000x3/tuần
Tiếp tục Eprex 8000UI/tuần
Đang dùng Eprex 8000UI/tuần
Tiếp tục Eprex và bắt đầu
truyền máu
Tiếp tục Eprex và truyền máu
Ngưng Eprex và tuyền máu
Lệ thuộc truyền máu
Lệ thuộc truyền máu
Lệ thuộc truyền máu. Chuyển
sang CAPD
Lệ thuộc truyền máu
Lệ thuộc truyền máu. Bắt đầu
điều trị Corticoid

Chuyên Đề Thận Niệu


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011

Các xét nghiệm khác có liên quan: phía
trong ngoặc là giá trị bình thường
- Protid toàn phần: 59,6 g/l (65-82)
- Albumin 33,4 g/l (35-50)
- P: 1,58 mmol/l (0,9-1,5)
- PTH: 192,9 pg/ml (15-65)
- Ferritin: 1554 ng/ml (13-400): sau truyền
máu
- Cypra 21.1: 5,42 ng/ml (0,1-3,3)
- CEA: 11,25 ng/ml (0,0-5,0)
- αFP: 0,972 UI/ml (0-8,04)
- Soi dạ dày: bình thường
Nồng độ Epo trong huyết thanh (kỹ thuật
ELISA): <7,8 mU/ml. Giới hạn bình thường ở
người khoẻ mạnh: 10-30 mU/ml.
Kháng thể kháng EPO (ELISA testing
method). Giá trị bình thường ≤ 0,6% cpm.
Bảng 5: Kết quả xét nghiệm nồng độ kháng thể kháng
EPO bệnh nhân 2
Hoà loãng
1:20
1:50
1:100
1:1,1000
1:10,000

1:20,000
Kết luận

Nồng độ kháng thể (% cpm)
44,5
42,0
40,8
24,2
3,9
2,0
Dương tính

BÀN LUẬN
Các đặc điểm về dịch tễ học của 2 bệnh
nhân trên phù hợp với các ca lâm sàng được
báo cáo(3) như:
- Thời gian xuất hiện biến chứng: 5-15 tháng
sau sử dụng thuốc.
- Độ tuổi: lớn tuổi (71 tuổi), nam giới
- Loại epoetin sử dụng: α erythropoetin và
đường dùng tiêm dưới da.
- Khởi phát thiếu máu đột ngột, trước lúc
xuất hiện biến chứng thiếu máu nặng đều có
mức Hb ổn định 10-12g/dl và có đáp ứng với
erythropoetin ở liều tiêu chuẩn (50-100 UI /kg x
2-3 lần/tuần).

Chuyên Đề Thận Niệu

Nghiên cứu Y học

Tại thời điểm xuất hiện biến chứng BSHC:
Đặc điểm công thức máu.
- Giảm cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu
cầu nhưng nổi bật là giảm nặng hồng cầu. 2-3
tháng sau đó dòng bạch cầu và tiểu cầu có xu
hướng phục hồi nhưng chưa về bằng mức trước
khi dùng thuốc còn hồng cầu tiếp tục giảm và lệ
thuộc truyền máu. Trong khi đó các báo cáo chỉ
ghi nhận giảm hồng cầu còn bạch cầu và tiểu
cầu bình thường(2).
- Giảm hồng cầu lưới: 3,100-5,100/ µl (<
10.000/µl).
Các xét nghiệm khác như ferritin, PTH,
albumin huyết thanh ở 2 bệnh nhân này
không ghi nhận gì đặc biệt liên quan đến
thiếu máu nặng.
Vậy nên nghĩ đến biến chứng BSHC do sử
dụng Epo dựa vào dấu hiệu thiếu máu đột ngột,
nặng mà không có nguyên nhân mất máu cấp ở
bệnh nhân suy thận mạn đang dùng Epo và có
đáp ứng. Nên xét nghiệm ngay định lượng nồng
độ erythropoetin huyết thanh và kháng thể
kháng erythropoetin để xác định chẩn đoán
sớm. Đây là xét nghiệm chuyên biệt, chưa sẵn có
ở Việt Nam và mất 3-4 tuần sau mới có kết quả
nên cần triển khai xét nghiệm này càng sớm
càng tốt để có hướng điều trị thích hợp.
Về điều trị: Ở 2 bệnh nhân này đã được
dùng Corticoid liều 1mg/kg và đang được theo

dõi đáp ứng lâm sàng và tác dụng phụ của
thuốc ức chế miễn dịch. Kiểm tra lại nồng độ
kháng thể kháng erythropoetin sau điều trị là rất
quan trọng để giúp điều chỉnh thuốc ức chế
miễn dịch nhưng khó thực hiện trong điều kiện
xét nghiệm hiện tại. Bên cạnh đó cũng nên cân
nhắc chuyển sang CAPD ở những bệnh nhân
này để giảm bớt tần suất truyền máu và sử dụng
thêm decadurabulin. Các tác giả cũng ghi nhận
rằng điều trị biến chứng này bằng corticoid và
cyclosporin sẽ giúp giảm nồng độ kháng thể
kháng erythropoetin trong huyết thanh, nếu
không điều trị sẽ rất hiếm khi mất kháng thể(5).

111


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011

KẾT LUẬN
Các biểu hiện về dịch tễ học, lâm sàng, cận
lâm sàng và diễn tiến của biến chứng bất sản
hồng cầu do kháng thể kháng erythropoetin
phù hợp với các ca lâm sàng được báo cáo.
Chúng tôi còn ghi nhận thêm đặc điểm là giảm
tiểu cầu và bạch cầu ở mức độ nhẹ hơn và tự
phục hồi một phần sau đó.

KIẾN NGHỊ
Cần nghĩ đến bất sản hồng cầu do kháng
thể kháng erythropoetin ở các bệnh nhân
đang dùng thuốc Epo xuất hiện đột ngột giảm
hồng cầu mà không có một nguyên nhân mất
máu cấp nào khác. Cần xét nghiệm nồng độ
erythropoetin huyết thanh và kháng thể
kháng erythropoetin sớm ngay khi có biểu
hiện nghi ngờ biến chứng này để ngừng thuốc

112

và điều trị kịp thời. Trong thời gian chờ đợi
kết quả xét nghiệm xác minh chẩn đoán
không nên chuyển sang loại erythropoetin
khác, nên ngừng ngay thuốc tạo máu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

Cournoyer D, Toffelmire EB et al (2004). Anti-erythropoetin
antibody-mediated pure cell aplasia after treatment with

recombinant erythropoetin products: recommendations for
minimization of risks. J Am Soc Nephrology 15: 2728- 2734
Bennett CL, cournoyer D Carson KR. (2005). Lonterm outcome
of individuals with pure red cell aplasia and anti-erythropoetin
antibodies in patients treated with recombinant epoetin: a
follow-up report from the research on adverse drugs events and
reports (RADAR) project. Blood 106: 3343-3347.
Macdougall IC (2005). Antibody- mediated pure red cell aplasia
(PRCA): epidermiology immunogenicity and risks. NDT
20(suppl 4): iv9-iv15
Fishbane S (2007). Hematologic abnormalities. Handbook of
dialysis. 4th Edition. Lipincoll Williams and Wilkins. Page 522541
Verhelst D, Rossert J (2004). Treatment of erythropoetin-induced
PRCA: a retrospective study. Lancet, 363: 1768-1771

Chuyên Đề Thận Niệu