Nghiên cứu quá trình tối hóa công thức bào chế bằng phần mềm thông minh phasolpro IO

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

NGHIÊN CỨU QUÁ TRÌNH TỐI HÓA CÔNG THỨC BÀO CHẾ
BẰNG PHẦN MỀM THÔNG MINH PHASOLPRO IO
Phan Ngọc Nhiên Thảo*, Chung Khang Kiệt*, Đỗ Quang Dương*, Đặng Văn Giáp*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Hiện nay, vấn đề tối ưu hóa thông minh đang ngày càng phổ biến trong việc nghiên cứu xây
dựng công thức/ quy trình. Tuy nhiên, việc sử dụng các phần mềm thông minh thương mại của nước ngoài tại
Việt Nam lại gặp trở ngại bởi vấn đề chi phí. Do đó, phần mềm thông minh Phasolpro IO đã được xây dựng và
thử nghiệm tại khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh.
Phương pháp: Đối tượng nghiên cứu: phần mềm thông minh Phasolpro IO (phần mềm khảo sát - PMKS).
Phương pháp nghiên cứu: thử nghiệm khả năng mô hình hóa, tối ưu hóa và dự đoán của PMKS và so sánh kết
quả này với kết quả cho bởi một phần mềm thương mại của nước ngoài (PMTK – INForm 3.6v - Intelligensys
Ltd).
Kết quả: Cả phần mềm tham khảo và phần mềm khảo sát đều có khả năng mô hình hóa tốt với độ tương
thích cao cũng như kết quả tối ưu hóa thỏa mãn các điều kiện tối ưu đã đặt ra. Giá trị dự đoán cho bởi hai phần
mềm đều không khác nhau. Phép so sánh thống kê cho thấy khả năng mô hình hóa, tối ưu hóa và dự đoán của hai
phần mềm là như nhau.
Kết luận: Phần mềm thông minh Phasolpro IO có khả năng mô hình hóa, tối ưu hóa và dự đoán tốt, có thể
xem như tương đương với phần mềm tham khảo.
Từ khóa: tối ưu hóa thông minh, phần mềm thông minh

ABSTRACT
STUDY ON OPTIMIZATION PHARMACEUTICAL FORMULATION PROCESS USING INTELLIGENT
SOFTWARE – PHASOLPRO IO
Phan Ngoc Nhien Thao, Chung Khang Kiet, Do Quang Duong, Dang Van Giap
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 32 - 37
Objective: Nowadays, intelligent optimization is widely applied to product formulations. However, it is

difficully that Vietnamese researchers are unable to reach commercial software for several reasons such as high
prices, complicated terminologies. Therefore, building and testing Vietnamese intelligent software - Phasolpro IO
- is a necessary work.
Methods: Materials: Phasolpro IO-software for modelling and optimising (observed software). Methods:
using Phasolpro IO software through several steps: modelling, optimising formulation data and comparing the
predicted results to the published articles, then, comparing the results from Phasolpro IO to those from
commercial software.
Results The models given from the both software have significantly high R2 values and the optimization
gives satisfactory formulations. Moreover, there are no differences from the predicted values given from the both
softwares. The analyzing results using statistical methods reveal that results given from Phasolpro IO are
relatively similar to those from the reference software.
Conclusions: The intelligent software Phasolpro IO gives good models, optimised formulations and
* Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: ThS. Chung Khang Kiệt
ĐT: 0908091890

32

Email:

Chuyên Đề Dược Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Nghiên cứu Y học

predicted values, and it could be considered similar to the reference software.
Keywords: intelligent optimization, intelligent software
tối ưu hóa dựa trên mô hình liên quan nhân quả

ĐẶT VẤN ĐỀ
đã được thiết lập bằng mạng thần kinh và logic
Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc là
mờ giúp làm cho mạng thần kinh có hiệu quả
một quá trình gồm hai giai đoạn chính: thiết kế
hơn trong thiết lập mô hình liên quan nhân quả
công thức/ quy trình và xây dựng mô hình thực
với các dữ liệu phức tạp, giúp cho thuật toán di
nghiệm để nghiên cứu các mối tương quan giữa
truyền thuận tiện hơn trong tối ưu hóa với các
các yếu tố đầu vào (như nguyên liệu, điều kiện
hàm mục tiêu trực quan (3) Sự ra đời của các phần
sản xuất,…) với tính chất sản phẩm, sau đó quá
mềm thông minh với cốt lõi là các kỹ thuật thông
trình tối ưu hóa sẽ được thực hiện để tìm ra một
minh đã giúp ích rất lớn cho các nhà bào chế
công thức/ quy trình lý tưởng, phù hợp với các
trong việc tiết kiệm thời gian, công sức và đạt
yêu cầu sản xuất được đặt ra.
hiệu quả cao hơn khi thực hiện tối ưu hóa.
Trước đây, quá trình tối ưu hóa được thực
Theo quy định, những phần mềm chuyên
hiện với những phương pháp cổ điển như
dụng liên quan đến Thực hành tốt Sản xuất,
phương pháp phân tích hồi quy đa biến, kỹ
Thực hành tốt kiểm nghiệm... cần phải được
thuật đáp ứng bề mặt,… các phương pháp này
thẩm định, trong đó thử nghiệm là rất khâu
không đáp ứng được yêu cầu đặt ra của bài toán.
quan trọng. Các nội dung thử nghiệm bao gồm:

Ngày nay, với sự xuất hiện của kỹ thuật thông
thử nghiệm đơn vị, thử nghiệm hợp nhất, thử
minh nhân tạo giúp giải quyết vấn đề này. Kỹ
nghiệm hệ thống và thử nghiệm chấp nhận (6,8).
thuật thông minh được thực hiện nhờ sự phối
Trong thử nghiệm hệ thống có 10 chỉ tiêu thử
hợp chặt chẽ của ba công cụ thông minh: mạng
nghiệm, đề tài thực hiện chỉ tiêu thử nghiệm
thần kinh, logic mờ và thuật toán di truyền.
hiệu năng của phần mềm (4,2).
Trong đó mạng thần kinh để thiết lập mô hình
nhân quả và dự đoán; thuật toán di truyền giúp

Hình 1: Giao diện chính phần mềm Phasolpro IO

Chuyên Đề Dược Học

33


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Hiện nay, trên thế giới có vài phần mềm
thông minh. Tuy nhiên, việc sử dụng các phần
mềm hiện có trong nghiên cứu lại gặp khó khăn
bởi vấn đề chi phí tốn kém. Do đó, phần mềm
Phasolpro IO được thiết kế với giao diện tiếng
Việt và có nhiều cải tiến là một giải pháp các nhà

bào chế Việt Nam trong việc ứng dụng công
nghệ thông tin vào nghiên cứu và phát triển
thuốc. Mục tiêu của đề tài là: đánh giá khả năng
mô hình hóa và tối ưu hóa dữ liệu của phần
mềm Phasolpro IO. So sánh khả năng mô hình
hóa và tối ưu hóa giữa phần mềm Phasolpro IO
và phần mềm tham khảo.

ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU
Đối tượng
Phần mềm khảo sát (PMKS) là phần mềm tối
ưu hóa thông minh Phasolpro IO (Khoa Dược –
Đại học Y Dược TP.HCM) và phần mềm tham
khảo (PMTK) là phần mềm INForm 3.6v
(Intelligensys Ltd).

Cơ sở dữ liệu (CSDL)
CSDL 1: “Optimization of Extended Zeroorder Release Gliclazide Tablets Using Doptimal Mixture Design” (5) (số lượng biến X: 3,
số lượng biến Y: 4; cỡ mẫu: 14); CSDL 2:
“Application of Pharmaceutical QbD for
Enhancement of the Solubility and Dissolution of
a Class II BCS Drug using Polymeric Surfactants
and Crystallization Inhibitors: Development of
Controlled-Release Tablets” (1) (số lượng biến X:
4, số lượng biến Y: 3; cỡ mẫu: 34); CSDL 3:
“Modeling of a roller-compaction process using
neural networks and genetic algorithms” (7) (số
lượng biến X: 4, số lượng biến Y: 4; cỡ mẫu: 30).

Đánh giá khả năng mô hình hóa và tối ưu

hóa PMKS
Khảo sát trên 3 CSDL đã chọn. Đối với mỗi
CSDL, thực hiện theo trình tự sau: Tiến hành
quá trình mô hình hóa trên 6 nhóm thử được
chọn với chức năng Smart Selection của phần
mềm tham khảo bằng 3 thuật toán của phần
mềm khảo sát (gồm có Back Propagation (BP),

34

Learning Rate Adaption (LRA) và QuickProp
(QP)). Ghi nhận giá trị R2 thử ứng với mỗi thuật
toán và mỗi nhóm thử. Đánh giá kết quả luyện
mạng, chọn ra mô hình có nhóm thử và thuật
toán cho kết quả tốt nhất để tối ưu hóa và dự
đoán. Đánh giá kết quả tối ưu.

Đánh giá khả năng mô hình hóa và tối ưu
hóa PMTK
Khảo sát trên 3 CSDL đã chọn. Đối với mỗi
CSDL, thực hiện theo trình tự sau: Dùng chức
năng Smart Selection, tiến hành mô hình hóa
trên nhiều nhóm thử khác nhau bằng cả 5 thuật
toán (gồm có Standard Incremental (SI),
Standard Batch (SB), RPROP, Quickprop (QP) và
Angle Driven Learning (ADL)). Lựa chọn 6
nhóm thử cho kết quả R2 luyện và R2 thử tốt
nhất. Ghi nhận giá trị R2 thử ứng với mỗi thuật
toán và mỗi nhóm thử. Đánh giá kết quả luyện
mạng, chọn ra mô hình có nhóm thử và thuật

toán cho kết quả tốt nhất để tối ưu hóa và dự
đoán. Đánh giá kết quả tối ưu hóa.

So sánh khả năng mô hình hóa và tối ưu
hóa giữa PMKS và PMTK
So sánh khả năng mô hình hóa
So sánh kết quả mô hình hóa (R2 thử) bằng
thuật toán Quickprop ở từng nhóm thử trong
từng CSDL của hai phần mềm, so sánh kết quả
mô hình hóa (R2 thử) tốt nhất ở từng nhóm thử
trong từng CSDL của hai phần mềm.
So sánh khả năng tối ưu hóa và dự đoán
So sánh kết quả tối ưu hóa của hai phần
mềm, so sánh kết quả dự đoán của hai phần
mềm với nhau (thực hiện trên 3 công thức).

KẾT QUẢ
Đánh giá khả năng mô hình hóa và tối ưu
hóa dữ liệu của PMKS
Đối với CSDL 1
Mô hình hóa: mô hình hóa trên 6 nhóm thử
(12&13, 8&12, 6&12, 7&13, 9&14, 5&13), kết quả
luyện mạng tốt (R2 thử đều lớn hơn 90%) ở cả 3
thuật toán.

Chuyên Đề Dược Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Nghiên cứu Y học

Tối ưu hóa: kết quả tối ưu là công thức gồm
HPMC (x1) = 35,10 mg, lactose (x2) = 45,62 mg,
alginate (x3) = 19,28 mg; y1 = 20,014, y2 = 48,048, y3 =
78,465và y4 = 99,258.

Tối ưu hóa: công thức tối ưu gồm lượng
HPMC (x1) = 37,22 mg, lượng lactose (x2) = 50,19
mg, lượng alginate (x3) = 12,59 mg; y1 = 20,23, y2 =
47,84, y3 = 71,97 và y4 = 95,85.

Đối với CSDL 2
Mô hình hóa: mô hình hóa trên 6 nhóm thử
(15&34, 20&23, 7&10, 9&34, 11&30, 2&29), kết
quả luyện mạng tốt (R2 thử > 90%) với
BackPropagation (trên cả 6 nhóm thử),
QuickProp (trên nhóm thử 2&29) và LRA (với
nhóm thử 9&34, 11&30 và 2&29).

Đối với CSDL 2
Mô hình hóa: mô hình hóa trên 6 nhóm thử
(15&34, 20&23, 7&10, 9&34, 11&30, 2&29), kết
quả luyện mạng đạt yêu cầu (R2 thử > 70%) ở 3
trên 6 nhóm thử được chọn là nhóm thử 9&34
(RPROP và QP), nhóm thử 11&30 (RPROP) và
nhóm thử 2&29 (ADL).

Tối ưu hóa: công thức tối ưu thỏa mãn các
điều kiện tối ưu như sau: lượng HPMC (x1) =

65,46 - 99,95 mg, lượng chất diện hoạt Inutec®
SP1 (x2) = 4,80 - 23,71 mg, lượng Pluronic F127
(x3) = 41,38 - 49,98 mg và phương pháp trộn tối
ưu (x4) là bay hơi dung môi.

Tối ưu hóa: Công thức tối ưu gồm lượng
HPMC (x1) = 100 mg, lượng chất diện hoạt
Inutec® SP1 (x2) = 18,63 mg, lượng Pluronic F127
(x3) = 48,52 mg và phương pháp được sử dụng
(x4) là làm bay hơi dung môi tương ứng; y1 =
101,67; y2 = 57,58 và y3 = 86,46.

Đối với CSDL 3
Mô hình hóa: mô hình hóa trên 6 nhóm thử
(10&11, 8&25, 4&21, 4&26, 15&22, 9&28), kết quả
luyện mạng tốt (R2 thử đều lớn hơn 90%) ở thuật
toán BackPropagation (trên cả 6 nhóm thử),
QuickProp (trên nhóm thử 10&11, 4&21, 4&26
và 15&22) và LRA (nhóm thử 15&22).

Đối với CSDL 3
Mô hình hóa: mô hình hóa trên 6 nhóm thử
(10&11, 8&25, 4&21, 4&26, 15&22, 9&28), kết quả
đạt yêu cầu luyện mạng (R2 thử > 70%) với nhóm
thử 8&25 (RPROP), nhóm thử 4&21 (SB) và
nhóm thử 9&28 (SI). Đạt kết quả tốt (R2 thử >
90%.) với các nhóm thử 10&11 (SI), nhóm thử
4&21 (ADL) và nhóm thử 4&26 (SI)

Tối ưu hóa: công thức tối ưu như sau: loại tá

dược dính (x1) = HPMC, tỉ lệ tá dược dính (x2 =
17,25% - 19,99%, số lượng trục quay sử dụng (x3)
là 1 kèm theo 5% Avicel (x4) hoặc 2 trục không
kèm Avicel.

Đánh giá khả năng mô hình hóa và tối ưu
hóa dữ liệu của PMTK:
Đối với CSDL 1
Mô hình hóa: mô hình hóa trên 6 nhóm thử
(12&13, 8&12, 6&12, 7&13, 9&14, 5&13), kết quả
đạt yêu cầu tối ưu hóa (R2 thử > 70%) với cả 5
thuật toán. Kết quả luyện mạng tốt (R2 thử >
90%) ở 4 trên 6 nhóm thử được chọn: nhóm thử
12&13 (thuật toán SB), nhóm thử 8&12 (thuật
toán QP), nhóm thử 9&14 (thuật toán SI, SB, QP
và ADL) và nhóm thử 5&13 (thuật toán SI, SB).

Chuyên Đề Dược Học

Tối ưu hóa: công thức tối ưu gồm loại tá
dược dính (x1) = HPMC, tỉ lệ tá dược dính (x2)
= 20%, số trục quay (x3) = 2 và lượng Avicel
thêm vào x4 = 5%; y1 = 109,45, y2 = 9,39, y3 = 0,05
và y4= 4,85.

So sánh khả năng mô hình hóa và tối ưu
hóa dữ liệu giữa PMTK và PMKS:
Đối với CSDL 1
Mô hình hóa
- So sánh thuật toán Quickprop: Trắc

nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả
R2 thử giữa PMKS và PMTK không khác nhau ở
các biến (p1 > 0,05, p2 > 0,05), chỉ có ở y3 (p3 < 0,05)
thì khác nhau. Tuy nhiên, PMKS cho R2 thử cao
hơn. Vì vậy, mô hình xây dựng bởi PMKS chính
xác và có độ tin cậy cao.

35


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Nghiên cứu Y học

Bảng 1: Giá trị R2 thử của thuật toán Quickprop từ 2 phần mềm với CSDL 1
Biến Y

Phần mềm
PMTK
PMKS
PMTK
PMKS
PMTK
PMKS
PMTK
PMKS

y1
y2
y3

y4

12&13
98,6134
97,6848
99,0925
99,1324
92,4402
99,0142
85,1132
97,4079

8&12
98,2824
97,0299
91,3908
97,0028
90,7736
95,0019
99,2268
99,0098

6&12
65,8931
92,8420
49,0032
90,3658
95,9724
92,9599
98,5260

- So sánh kết quả luyện mạng tốt nhất giữa
2 phần mềm: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp
cho thấy kết quả R2 thử giữa PMKS và PMTK
không khác nhau ở các biến (tất cả các giá trị p >
0,05). Do đó, mô hình xây dựng bởi PMKS tốt và
có độ chính xác cao.
Tối ưu hóa và dự đoán:
- So sánh kết quả tối ưu hóa của PMKS và
PMTK: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho
thấy kết quả R2 thử giữa PMKS và PMTK
không khác nhau có ý nghĩa thống kê ở các
biến p > 0,05).
Bảng 2: Kết quả tối ưu hóa cho bởi hai phần mềm với
CSDL 1
Phần
mềm

x1

x2

x3

y1

y2

y3

y4

PMKS 35,10 45,62 19,28 20,014 48,048 78,465 99,258
PMTK 37,22 50,19 12,59 20,23 47,84 71,97 95,85

- So sánh khả năng dự đoán của PMKS và
PMTK: thực hiện trên 3 công thức từ các dữ liệu
tối ưu cố định, trắc nghiệm t tương ứng từng cặp
cho thấy kết quả dự đoán giữa PMTK và PMKS
không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) ở
toàn bộ 3 công thức. Do đó, mô hình xây dựng
bởi PMKS trên CSDL 1 là tốt, và có khả năng dự
đoán chính xác cao.

Đối với CSDL 2
Mô hình hóa
- So sánh thuật toán Quickprop: Trắc
nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả
R2 thử giữa PMKS và PMTK không khác nhau ở
các biến (các p > 0,05). Do đó, mô hình xây dựng
bởi PMKS là tốt và có độ chính xác cao.

36

7&13
99,3233
97,0169
89,9930
93,0010
86,0824

95,4079
85,5924
97,0188

9&14
99,0358
99,5283
94,9971
97,0289
93,9585
99,3320
96,7294
95,7459

5&13
97,0331
96,1895
99,2404
99,5776
92,5530
98,0127
89,3077
99,6884

P
0,47
0,24
0,04
0,23

- So sánh kết quả luyện mạng tốt nhất giữa
2 phần mềm: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp
cho thấy kết quả R2 thử giữa PMKS và PMTK
không khác nhau ở các biến (p1 > 0,05, p2 > 0,05),
chỉ có ở y3 (p3 < 0,05) thì khác nhau. Tuy nhiên,
PMKS cho R2 thử cao hơn. Vì vậy, mô hình xây
dựng bởi PMKS chính xác và có độ tin cậy cao.
Tối ưu hóa và dự đoán
- So sánh kết quả tối ưu hóa của PMKS và
PMTK: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho
thấy kết quả R2 thử giữa PMTK và PMKS không
khác nhau có ý nghĩa thống kê ở các biến p >
0,05).
- So sánh khả năng dự đoán của PMKS và
PMTK: thực hiện trên 3 công thức từ các dữ liệu
tối ưu cố định, trắc nghiệm t tương ứng từng cặp
cho thấy kết quả dự đoán giữa PMTK và PMKS
không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) ở
toàn bộ 3 công thức. Do đó, mô hình xây dựng
bởi PMKS trên CSDL 1 là rất tốt, và có khả năng
dự đoán chính xác cao.

Đối với CSDL 3
Mô hình hóa
- So sánh thuật toán Quickprop: Trắc
nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả
R2 thử giữa PMKS và PMTK không khác nhau ở
các biến (p1 > 0,05, p2 > 0,05, p4 > 0,05), chỉ có ở y3
(p3 < 0,05) thì khác nhau. Tuy nhiên, PMKS cho
R2 thử cao hơn. Vì vậy, mô hình xây dựng bởi

PMKS chính xác và có độ tin cậy cao.
- So sánh kết quả luyện mạng tốt nhất giữa
2 phần mềm: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp
cho thấy kết quả R2 thử giữa PMKS và PMTK
không khác nhau ở các biến (tất cả các p > 0,05).

Chuyên Đề Dược Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
Vì vậy, mô hình xây dựng bởi PMKS chính xác
và có độ tin cậy cao.
Tối ưu hóa và dự đoán
- So sánh kết quả tối ưu hóa của PMKS và
PMTK: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho
thấy kết quả R2 thử giữa PMKS và PMTK
không khác nhau có ý nghĩa thống kê ở các
biến p > 0,05).
- So sánh khả năng dự đoán của PMKS và
PMTK: thực hiện trên 3 công thức từ các dữ liệu
tối ưu cố định, trắc nghiệm t tương ứng từng cặp
cho thấy kết quả dự đoán giữa PMKS và PMTK
không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) ở
toàn bộ 3 công thức. Do đó, mô hình xây dựng
bởi PMKS trên CSDL 1 là rất tốt, và có khả năng
dự đoán chính xác cao.

2.

3.

4.
5.

6.

7.

KẾT LUẬN
Đề tài đã khảo sát 3 CSDL trong tạp chí quốc
tế qua các bước mô hình hóa, tối ưu hóa và dự
đoán trên cả phần mềm tham khảo và khảo sát.
Kết quả mô hình hóa, tối ưu hóa, dự đoán từ
phần mềm khảo sát không khác nhau có ý nghĩa
thống kê so với phần mềm tham khảo.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Basalious EB, El-Sebaie W and El-Gazayerly O (2011).
Application of Pharmaceutical QbD for Enhancement of the

Chuyên Đề Dược Học

8.

Nghiên cứu Y học

Solubility and Dissolution of a Class II BCS Drug using
Polymeric Surfactants and Crystallization Inhibitors:
Development of Controlled-Release Tablets. AAPS

PharmSciTech, 12(3): 799-810.
Basu A (2009). Effective Software Testing. CSI
Communications,
32
(12):
8-12.
( effectivesoftware-testing).
Đặng VG (2002). Thiết kế & tối ưu hóa công thức và quy trình.
NXB Y học, TP. HCM, tr. 1-61.
Hass AMJ (2008). Guide to Advanced Software Testing,
Artech House, London, pp. 8.
Jin X, Zhang Y, Xiao Y and Zhao Y (2008). Optimization of
Extended Zero-order Release Gliclazide Tablets Using Doptimal Mixture Design”, Yakugaku Zasshi, 128(10): 14751483.
Lopéz O (2005). 21 CFR part 11: Complete Guide to
International Computer Validation Compliance for the
Pharmaceutical Industry. Sue Horwood Publishing, New
York Washington, D.C., pp. 56-219.
Turkoglua M, Aydin I, Murray M and Sakr A (1999).
Modeling of a roller-compaction process using neural
networks and genetic algorithms. European Journal of
Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 48, 239-245.
US-FDA. General Principles of Software Validation: Final
Guidance for Industry and FDA Staff. ( />medicaldevices/
deviceregulationandguidance/
guidancedocuments/ ucm085281.htm)

Ngày nhận bài báo:

12.12.2012

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

20.12.2012

Ngày bài báo được đăng:

10.03.2014

37