Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của glipizid bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp bốc hơi dung môi

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA GLIPIZID BẰNG
KỸ THUẬT TẠO HỆ PHÂN TÁN RẮN THEO PHƯƠNG PHÁP
BỐC HƠI DUNG MÔI
Nguy n Văn B ch*; Nguy n Văn Long**
TÓM TẮT
Mục tiêu: glipizid (GLZ) là một dược chất có tác dụng làm giảm nồng độ glucose huyết tương
nhưng rất khó tan trong nước, làm tăng độ hòa tan của GLZ bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn
(HPTR) theo phương pháp bốc hơi dung môi và so sánh với phương pháp tạo hỗn hợp vật lý
nhằm cải thiện sinh khả dụng của dược chất này. Phương pháp: định lượng nồng độ GLZ bằng
phương pháp quang phổ UV-VIS; cải thiện độ hòa tan của GLZ bằng phương pháp tạo hỗn
hợp vật lý với chất mang là ure và bào chế HPTR GLZ bằng phương pháp bốc hơi dung môi
với tỷ lệ GLZ/chất mang khác nhau. Kết quả: bằng phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với ure,
ở tỷ lệ 1:10 (GLZ/chất mang), độ hòa tan của GLZ tăng gấp 2,74 lần so với độ hòa tan của GLZ
từ dạng nguyên liệu. Bằng phương pháp bốc hơi dung môi với chất mang là HPC, manitol và
PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 (GLZ/chất mang), độ hòa tan của GLZ từ các HPTR lần lượt tăng gấp
3,35 lần, 3,51 lần và 3,83 lần so với độ hòa tan của GLZ từ dạng nguyên liệu. Kết luận: đã làm
tăng độ hòa tan của GLZ bằng kỹ thuật tạo HPTR với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng
phương pháp bốc hơi dung môi.
* Từ khóa: Glipizid; Phương pháp bốc hơi dung môi; Phương pháp tạo hỗn hợp vật lý; PVP K30;
Kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn.

Study of Enhanced Solubility of Glipizide Using Solid Dispersion
Techniques by Solvent Evaporation Method
Summary
Objectives: Glipizide (GLZ) is used to lower plasma glucose concentrations but insoluble
in water. This study is to enhance the solubility of GLZ techniques with solid dispersions by
solvent evaporation method and compared with physical mixture method for improving the
bioavailability of pharmaceutical substances. Subjects and methods: Determination of GLZ by
UV-VIS method, Improve the solubility of GLZby the physical mixture (with urea) and the solvent

evaporation method with different ratio of GLZ/carrier. Results: The physical mixture with urea
(1:10 ratio), solubility of GLZ from solid dispersions increased 2,74 times as much as pure GLZ.
The solvent evaporation method using HPC, manitol and PVP K30 as carrier (1:10 ratio), solubility
of GLZ from solid dispersions increased 3.35 times, 3.51 times and 3.83 times as much as
pure GLZ, respectively. Conclusion: Increased solubility of GLZ by techniques of solid dispersions
with carrier is PVP K30 at a ratio of 1:10 by the solvent evaporation method.
* Key words: Glipizide; Solvent evaporation method; Physical mixture; PVP K30; Solid
dispersion techniques.
* Học viện Quân y
** Bệnh viện Quân y 175
Ng i ph n h i (Corresponding): Nguy n Văn B ch ()
Ngày nh n bài: 21/06/2016; Ngày ph n bi n đánh giá bài báo: 18/11/2016
Ngày bài báo đ c đăng: 20/12/2016

5


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đối với các thuốc dùng qua đường tiêu
hóa, tốc độ và mức độ hòa tan của dược
chất là yếu tố rất quan trọng, ảnh hưởng

Bào chế HPTR bằng phương pháp bốc
hơi dung môi và so sánh với phương
pháp tạo hỗn hợp vật lý.

nhiều đến sinh khả dụng và hiệu lực tác

NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG

PHÁP NGHIÊN CỨU

dụng của thuốc, đặc biệt đối với các dược

1. Nguyên vật liệu và thiết bị.

chất khó tan trong nước hoặc trường hợp

* Nguyên liệu và hóa chất:

tốc độ tan của dược chất ra khỏi dạng
thuốc nhỏ hơn tốc độ hấp thu dược chất
vào hệ thống tuần hoàn. Để làm tăng sinh
khả dụng của các dược chất không tan
hoặc khó tan trong nước, cần phải cải
thiện tốc độ và mức độ hòa tan của dược
chất ra khỏi dạng thuốc. Trong các phương
pháp để làm tăng độ hòa tan của dược

- GLZ chuẩn: tiêu chuẩn Dược điển
Việt Nam IV, hàm lượng 99,9% (do Viện
Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương cung cấp).
- GLZ nguyên liệu: tiêu chuẩn USP 30
(Ấn Độ).
- Polyvingyl pyrolidon (PVP K30): tiêu
chuẩn BP 2003 (Trung Quốc).

chất, phương pháp bào chế HPTR đang

- Hydroxyl propyl cellorose (HPC): tiêu

chuẩn BP 2003 (Trung Quốc).

được nhiều nhà khoa học quan tâm.

- Manitol: tiêu chuẩn USP 30 (Đức).

HPTR là sản phẩm được hình thành bằng

- Ure: tiêu chuẩn nhà sản xuất (Trung
Quốc).

cách chuyển hỗn hợp dược chất - chất
mang ở thể lỏng sang trạng thái rắn [2].
GLZ là dược chất thuộc nhóm sulfonylurea,

- KH2PO4: tiêu chuẩn nhà sản xuất
(Trung Quốc).

có tác dụng làm giảm glucose huyết ở

- Methanol: tiêu chuẩn phân tích (Đức).

bệnh nhân đái tháo đường không phụ

* Thiết bị:

thuộc insulin [1]. Nhưng độ hòa tan trong
nước của GLZ rất thấp nên sinh khả dụng
của dược chất này bị hạn chế. Để làm

- Máy quang phổ LABOMED UV-VIS
Spectro UVD 2960 (Mỹ).

tăng tốc độ và mức độ tan của GLZ, một

- Máy đo độ hòa tan SR8 Plus Handson
reseach (Mỹ).

số tác giả trên thế giới đã bào chế HPTR

- Máy khuấy từ IKA RW16 (Hàn Quốc).

GLZ bằng phương pháp đun chảy [3, 4].

- Bể siêu âm Elma S100H (Đức).

Phương pháp này tuy có làm tăng độ tan

- Máy đo pH Starter (Mỹ).

của GLZ, nhưng dược chất dễ bị phân
hủy ở nhiệt độ cao [4, 6]. Vì vậy, để làm
tăng tốc độ, mức độ tan và cải thiện sinh
khả dụng của GLZ, chúng tôi tiến hành:
6

- Cân phân tích Meller Toledo có độ
chính xác 0,1 mg (Thụy Sỹ).
- Dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu
chuẩn phân tích và bào chế.

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017
2. Phương pháp nghiên cứu.
* Phương pháp bào chế làm tăng độ
hòa tan của GLZ:
- Phương pháp tạo hỗn hợp vật lý:
+ Cân 0,50 g GLZ và ure theo tỷ lệ 1:3;
1:5; 1:10 (GLZ/ure).
+ Nghiền mịn dược chất và chất mang,
rây qua rây 0,315 mm.
+ Trộn dược chất và chất mang thành
khối bột kép theo nguyên tắc đồng lượng.
+ Rây lại qua rây có kích thước
0,315 mm.
- HPTR GLZ được đóng lọ nút kín và
dán nhãn.
- Phương pháp tạo hệ phân tán rắn
theo phương pháp bốc hơi dung môi:
+ Cân khoảng 0,50 g GLZ và các chất
mang (manitol, PVP K30, HPC) theo tỷ lệ
1:3; 1:5; 1:10 (GLZ/chất mang).
- Hòa tan GLZ và chất mang trong
methanol. Sau đó khuấy trên máy khuấy
từ cho tới khi thu được dung dịch đồng
nhất.
- Tăng nhiệt độ của máy khuấy từ lên
60 - 70oC cho tới khi thu được khối dẻo.
- Sấy khô hỗn hợp trên trong tủ sấy ở
nhiệt độ 40 - 500C cho tới khi độ ẩm nhỏ

hơn 1%. Để hỗn hợp ổn định trong bình
hút ẩm trong 24 giờ.
- Nghiền nhỏ hỗn hợp và rây qua rây
có kích thước 0,315 mm.
- HPTR GLZ được đóng lọ nút kín và
dán nhãn.
* Phương pháp đánh giá độ hòa tan:
- Xác định độ hòa tan: đánh giá tỷ lệ
(%) hòa tan của GLZ từ HPTR ở các điều
kiện thử như sau:

+ Thiết bị: máy đo độ hòa tan kiểu
cánh khuấy.
+ Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút.
+ Môi trường hòa tan: 900 ml dung
dịch đệm phosphat pH 7,4.
+ Nhiệt độ: 37 ± 0,50C.
+ Thời điểm lấy mẫu: 15, 30, 45, 60,
90, 120, 150 và 180 phút.
- Định lượng nồng độ GLZ trong môi
trường hòa tan: bằng phương pháp
quang phổ hấp thụ tử ngoại tại bước
sóng 276 nm [5] trong môi trường đệm
phosphat pH 7,4. Mẫu trắng là dung dịch
đệm phosphat pH 7,4. Nồng độ GLZ trong
môi trường hòa tan tại các thời điểm lấy
mẫu khác nhau được tính theo công thức:
Cx =

Ex x Ca

Ea

Trong đó:
: nồng độ của dung dịch
GLZ chuẩn và dung dịch GLZ cần xác định
(mcg/ml);
: mật độ quang của dung
dịch GLZ chuẩn và dung dịch GLZ cần
xác định.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ
BÀN LUẬN
1. Kết quả bào chế hỗn hợp vật lý
của GLZ với ure.
Hỗn hợp vật lý của GLZ với ure ở các
tỷ lệ 1:3; 1:5; 1:10 được bào chế bằng
phương pháp trộn bột kép theo nguyên
tắc đồng lượng (phần phương pháp).
Kết quả đánh giá tỷ lệ (%) hòa tan của
GLZ được trình bày trong bảng 1 và
hình 1.
7


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017
Bảng 1: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ các hỗn hợp vật lý của GLZ và ure với các tỷ lệ
khác nhau (n = 6, X ± SD).
Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian
Thời gian
(phút)

Nguyên liệu

Tỷ lệ (GLZ:ure)
1:3

1:5

1:10

15

5,07 ± 0,20

28,37 ± 0,85

36,48 ± 1,09

40,93 ± 1,34

30

8,48 ± 0,27

38,01 ± 1,17

43,33 ± 1,47

47,59 ± 1,57

45

11,05 ± 0,38

43,60 ± 1,38

49,41 ± 1,57

53,65 ± 1,66

60

13,52 ± 0,54

47,62 ± 1,42

53,49 ± 1,66

58,73 ± 1,79

90

16,33 ± 0,65

50,15 ± 1,50

55,49 ± 1,74

62,18 ± 1,71

120

20,28 ± 0,81

51,67 ± 1,55

58,27 ± 1,66

66,76 ± 1,82

150

23,10 ± 0,92

53,19 ± 1,59

61,15 ± 1,83

68,86 ± 1,97

180

25,91 ± 1,03

56,23 ± 1,68

62,18 ± 1,86

70,92 ± 2,06

Hình 1: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ hỗn hợp vật lý với ure ở

những tỷ lệ khác nhau.
Khả năng GLZ hòa tan được cải thiện so với dạng nguyên liệu. Tuy nhiên, tỷ lệ (%)
GLZ được hòa tan phụ thuộc vào tỷ lệ GLZ/ure. Khi tỷ lệ ure tăng, tỷ lệ (%) GLZ được
hòa tan cũng tăng. Tại thời điểm 180 phút, (%) GLZ được hòa tan ở tỷ lệ 1:3; 1:5 và
1:10 (GLZ/ure) lần lượt tăng gấp 2,17; 2,40 và 2,74 lần so với GLZ nguyên liệu
(52,23%, 62,18% và 70,92% so với 25,91%).
8


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017
2. Kết quả bào chế HPTR GLZ bằng phương pháp bốc hơi dung môi.
* Với chất mang là HPC:
HPTR GLZ với chất mang HPC ở các tỷ lệ 1:3; 1:5 và 1:10 được bào chế bằng
phương pháp bốc hơi dung môi (phần phương pháp). Kết quả xác định tỷ lệ (%) hòa
tan của GLZ từ HPTR này được trình bày trong bảng 2 và hình 2.
Bảng 2: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR với HPC ở tỷ lệ khác nhau bằng phương
pháp bốc hơi dung môi (n = 6, X ± SD).
Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian
Thời gian
(phút)

HPTR
Nguyên liệu

Tỷ lệ (GLZ:HPC)
1:3

1:5

1:10

15

5,07 ± 0,20

30,33 ± 1,03

38,72 ± 1,16

42,37 ± 1,27

30

8,48 ± 0,27

41,01 ± 1,36

49,58 ± 1,60

53,64 ± 1,60

45

11,05 ± 0,38

49,16 ± 1,60

57,26 ± 1,89

61,50 ± 1,84

60

13,52 ± 0,54

56,08 ± 1,98

64,72 ± 2,00

67,58 ± 1,93

90

16,33 ± 0,65

62,25 ± 2,13

70,05 ± 2,28

72,10 ± 2,16

120

20,28 ± 0,81

67,52 ± 2,32

75,82 ± 2,36

77,84 ± 2,24

150

23,10 ± 0,92

72,52 ± 2,33

79,86 ± 2,39

81,30 ± 2,46

180

25,91 ± 1,03

74,06 ± 2,49

83,00 ± 2,52

86,79 ± 2,60

Hình 2: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR với HPC ở tỷ lệ khác nhau
bằng phương pháp bốc hơi dung môi.
Sau 180 phút, tỷ lệ (%) GLZ được hòa tan từ các HPTR ở tỷ lệ 1:3; 1:5 và 1:10
(GLZ/HPC) lần lượt là 75,06%, 83,00% và 86,79%. Như vậy, sau 180 phút, tỷ lệ (%)
9


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017
GLZ được hòa tan từ HPTR ở tỷ lệ 1:3; 1:5; 1:10 (GLZ/HPC) lần lượt tăng gấp

2,86 lần, 3,20 lần và 3,35 lần so với GLZ nguyên liệu (74,06%, 83,00% và 86,79% so
với 25,91%).
* Với chất mang là manitol:
HPTR GLZ với chất mang manitol ở tỷ lệ 1:3; 1:5 và 1:10 được bào chế bằng
phương pháp bốc hơi dung môi (phần phương pháp). Kết quả xác định tỷ lệ (%) hòa
tan của GLZ từ các HPTR này được trình bày trong bảng 3 và hình 3.
Bảng 3: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR với manitol ở tỷ lệ khác nhau (n = 6, X ± SD).
Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian
Thời
gian
(phút)

HPTR
Nguyên liệu

Tỷ lệ (GLZ:manitol)
1:3

1:5

1:10

15

5,07 ± 0,20

38,70 ± 1,16

44,00 ± 1,32

56,95 ± 1,76

30

8,48 ± 0,27

57,79 ± 1,73

69,21 ± 2,07

70,16 ± 2,10

45

11,05 ± 0,38

60,89 ± 1,82

78,61 ± 2,35

78,81 ± 2,36

60

13,52 ± 0,54

66,57 ± 1,99

80,59 ± 2,41

79,32 ± 2,37

90

16,33 ± 0,65

69,15 ± 2,07

82,07 ± 2,46

85,42 ± 2,56

120

20,28 ± 0,81

71,73 ± 2,15

82,56 ± 2,47

86,94 ± 2,60

150

23,10 ± 0,92

72,76 ± 2,18

84,54 ± 2,53

89,49 ± 2,68

180

25,91 ± 1,03

74,31 ± 2,22

85,03 ± 2,55

91,01 ± 2,73

Hình 3: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR với manitol với tỷ lệ khác nhau
bằng phương pháp bốc hơi dung môi.
10


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017
- Manitol làm tăng khả năng hòa tan của GLZ từ HPTR ở tất cả các tỷ lệ. Sau 180
phút, tỷ lệ (%) GLZ được hòa tan là 76,31% (1:3), 85,03% (1:5) và 91,01% (1:10), phù
hợp với nghiên cứu của Meenakshi và CS [6].
- Khi tăng dần tỷ lệ manitol, tỷ lệ (%) GLZ được hòa tan từ HPTR theo thời gian
cũng tăng dần lên. Tại thời điếm 180 phút, độ tan của GLZ từ HPTR có tỷ lệ 1:3; 1:5 và
1:10 (GLZ/manitol) lần lượt tăng gấp 2,93 lần, 3,28 lần và 3,51 lần so với GLZ nguyên
liệu (76,31%, 85,03% và 91,01% so với 25,91%).
* Với chất mang là PVP K30:
HPTR GLZ với chất mang PVP K30 ở tỷ lệ 1:3; 1:5 và 1:10 được bào chế bằng
phương pháp bốc hơi dung môi (phần phương pháp). Kết quả xác định tỷ lệ (%) hòa
tan của GLZ từ HPTR này được trình bày trong bảng 4 và hình 4.
Bảng 4: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR với PVP K30 ở tỷ lệ khác nhau (n = 6, X ± SD).

Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian
Thời gian
(phút)

HPTR
Nguyên liệu

Tỷ lệ (GLZ:PVP K30)
1:3

1:5

1:10

15

5,07 ± 0,20

39,70 ± 1,19

48,33 ± 1,36

58,01 ± 1,47

30

8,48 ± 0,27

54,66 ± 1,63

73,21 ± 2,25

77,09 ± 2,31

45

11,05 ± 0,38

63,43 ± 1,90

80,86 ± 2,45

84,24 ± 2,52

60

13,52 ± 0,54

71,16 ± 2,13

84,42 ± 2,53

86,29 ± 2,58

90

16,33 ± 0,65

73,23 ± 2,19

85,44 ± 2,56

84,75 ± 2,54

120

20,28 ± 0,81

74,77 ± 2,24

86,47 ± 2,59

86,79 ± 2,60

150

23,10 ± 0,92

76,84 ± 2,30

88,00 ± 2,64

90,88 ± 2,72

180

25,91 ± 1,03

77,87 ± 2,33

89,02 ± 2,67

93,94 ± 2,81

Hình 4: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR với PVP K30 ở tỷ lệ khác nhau
bằng phương pháp bốc hơi dung môi.
11


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017
- Ở tỷ lệ 1:3; 1:5 và 1:10 (GLZ/PVP K30),
chất mang PVP K30 đều cải thiện tỷ lệ
hòa tan của GLZ từ HPTR. Sau 180 phút,
HPTR với chất mang PVP K30 cho tỷ lệ
(%) hòa tan GLZ là 77,87% (tỷ lệ 1:3),
89,02% (1:5) và 93,94% (1:10).
- Khi tỷ lệ PVP K30 tăng lên, tỷ lệ (%)
GLZ hòa tan từ HPTR cũng tăng. Tại thời
điểm 180 phút, tỷ lệ (%) hòa tan của
GLZ từ HPTR có tỷ lệ 1:3; 1:5 và 1:10
(GLZ/PVP K30) lần lượt tăng gấp 3,00,
3,44 và 3,83 lần so với GLZ từ dạng
nguyên liệu (77,87%, 89,02% và 93,94%
so với 25,91%).
KẾT LUẬN
- Đã nghiên cứu bào chế cải thiện độ
hòa tan của GLZ bằng phương pháp tạo
hỗn hợp vật lý với chất mang là ure. Ở tỷ
lệ 1:10 (GLZ/ure), độ hòa tan của GLZ
tăng gấp 2,74 lần so với độ hòa tan của

GLZ từ dạng nguyên liệu.
- Đã làm tăng độ hòa tan của GLZ
bằng kỹ thuật tạo HPTR theo phương
pháp bốc hơi dung môi với chất mang là
HPC, manitol và PVP K30. Cùng ở tỷ lệ
1:10 (GLZ/chất mang), độ hòa tan của
GLZ từ HPTR với chất mang là HPC,
manitol và PVP K30 lần lượt tăng gấp
3,35 lần, 3,51 lần và 3,83 lần so với độ

12

hòa tan của GLZ từ dạng nguyên liệu.
Như vậy, độ hòa tan của GLZ từ HPTR
có tỷ lệ 1:10 (GLZ/PVP K30) được bào
chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi
lớn nhất. Do đó, có thể sử dụng PVP K30
với tỷ lệ 1:10 (GLZ/PVP K30) để xây dựng
công thức bào chế HPTR GLZ bằng phương
pháp bốc hơi dung môi.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Đào Văn Phan. Dược lý học lâm sàng
(tái bản lần thứ nhất có sửa chữa và bổ
sung). NXB Y học. 2006, tr.516-524.
2. Corrigan OI. Mechanisms of dissolution
of fast release solid dispersions. Drug Dev Ind
Pharm. 1985, 11, pp.697-724.
3. Dehghan M et al. Comparative dissolution
study of glipizide by solid dispersion technique.
J Phar Sci Tech. 2010, 2 (9), pp.293-297.

4. Godwin R et al. Formulation and
characterization of glipizide solid dispersions
using the hydrophyllic polymers. Ind Amer J
Phar Res. 2013, 3 (7), pp.5014-5023.
5. Hanwate R M et al. Study of dissolution
behaviour of glipizide PVP K30 solid dispersion
prepared by solvent evaporation method. Int.
J Uni Phar Li Sci. 2011, 2 (1), pp.21-28.
6. Meenakshi S et al. Enhanced solubility
study of glipizide using different solubilization
techniques. Int. J Phar Pharm Sci. 2010, 2,
pp.46-48.