Nghiên cứu một số biện pháp cải thiện độ hòa tan của viên nén nifedipin

Bộ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI
NGUYỄN THU HÀ
NGHIÊN CỨU MỘT số BIỆN PHÁP CẢI
■ ■
THIỆN ĐỘ HOÀ TAN CỦA
■ ■
VIÊN NÉN NIFEDIPIN
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 2004 - 2009)
Người hướng dẫn: Th.s. Nguyễn Thị Trinh Lan
Noi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược
Phòng thí nghiệm GMP
Thời gian thực hiện: 12/2008 - 05/2009
HÀ NỘI, 05-2009
£ Ờ 3 ^ & c À M ( ỷ ì l
Mèi ¿tầu tiỀtL tô i dein. đtiỢií bòụ. tẩ lồng, k ín h ipmtg. úA lù êỉ úti í â i í iẤe.
đỀÌL th ầ ự 0 'S , QHgẮtụễn. QígẨye. & ù Ể n ƠỈL eả Q h í. Q íạ u ụ ễ n . ^ h ị ^ r ìn h £ íut^
thầụ, eà đ ă lậ tr tin h e lủ hưầng, dẪn oÁ qiúfL đB tồ i u^tvạ. iẤtếl th ở i
g iu tr thựe. k ìệ tt UhơA Luộm. nàự .
Qiơ/
æifL ehêut títành eẵin. ổti eắa thầụ. eà ỮÁ hụ, thuật lùềrt eỉuL
mẫềi (^íUKỊ Qií/Íììèp ữ)iiOe ¿ til ItiiđiHỊ dẫn, (fìáp itõ oil tạú ĩTỉềti Uiên thu ân
ÍỔỈ (‘lỉú tôi fu%àn thàếtlr ÍíỉimL luậtt tiàụ,. Çîôi xừt eảm. đn eúíL tltầụ. e& irứng,
ieưèttụ. đã ehl hả& txà eunq. e ê íẹ t eho^ lòi nhữrvạ. kiứt títứe qẮiặ. búiL
tihững, năm tháng,
Âík?
tậfi. tại ÍỊtưềặtg
'Jôti Qtệif ihAttq. 5 năm. 2009
S ìn h ũỉê*i
O lạ u ỊỊẪ ti Ç î h u J ô à
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

CD Cyclodextrin
HHVL Hỗn hợp vật lý
HLB
Hydrophilic-Lipophilic Balance (Cân bằng Nước-Dầu )
HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose
HPIR Hệ phân tán rắn
NaLS Natri lauryl Sulfat
NaSG Natri starch glycolat
NIF Nifedipin
PEG
Polyethylen glycol
PVP
Polyvinyl pyưolidon
SKD Sinh khả dụng
TDKMM Tác dụng không mong muốn
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỂ
1
PHẦN I - TỔN G QUAN
2
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ NIFEDIPIN
2
1.1.1. Công thức
2
1.1.2. Tính chất lý hoá
2
1.1.3. Tác dụng dược lý
3
1.1.4. Chỉ định
3

1.1.5. Chống chỉ định
3
1.1.6. Tác dụng không mong muốn
4
1.1.7. Liều dùng
4
1.1.8. Một số dạng chế phẩm NIF trên thị trường
4
1.2. ĐỘ HOÀ TAN VÀ MỘT s ố BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HOÀ
TAN DƯỢC CHẤT 4
1.2.1. Độ tan và độ hoà tan 4
1.2.2.Một số biện pháp cải thiện độ hoà tan dược chất 6
1.2.3. Hệ phân tán rắn 7
1.2.4. Hạt rắn lỏng 10
1.2.5. Các biện pháp để cải thiện độ hoà tan của dược chất cả về tốc
độ lẫn mức độ từ dạng thuốc viên nén 12
1.3 TỔNG QUAN MỘT s ố TÁ D ượ c sử DỤNG TRONG HPTR 12
1.3.1. ß-cyclodextrin 12
1.3.2. Gelucire® 50/13 13
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN cứ u CẢI THIỆN ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HOÀ
TAN CỦA NIFEDIPIN 14
PHẨN II - THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 17
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ 17
2.1.1. Nguyên vật liệu 17
2.1.2. Trang thiết bị 17
2.2. PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 18
2.2.1. Phương pháp tạo phức chất với ß cyclodextrin bằng máy phun sấy 18
2.2.2. Phương pháp tạo HPTR với Gelucire® 50/13 18
2.2.3. Phưoỉng pháp tạo hạt rắn lỏng 19
2.2.4. Phương pháp đo độ hoà tan 19

2.2.5. Phương pháp định lượng NIF 20
2.2.6. Phương pháp tạo viên 21
2.2.7. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén 22
2.3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM 23
2.3.1. Kết quả chọn bước sóng định lượng nifedipin trong môi trưcmg
pH 1,2 23
2.3.2. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ Nifedipine và mật độ
quang của dung dịch 23
2.3.3. Khảo sát khả năng hoà tan của hệ phân tán Nifedipine-ß-cyclodextrin
và ứng dụng vào viên nén 24
2.3.4. Khảo sát khả năng hoà tan của hạt rắn lỏng và ứng dụng vào
viên nén 28
2.3.5. Khảo sát khả năng hoà tan của HPTR với Gelucire® 50/13
và ứng dụng vào viên nén 31
2.3.6. Khảo sát một số chỉ tiêu của viên nén so với viên đối chiếu 36
2.4. BÀN LUẬN 37
PHẦN III - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 39
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
ĐẬT VẤN ĐỂ
•
Hiện nay, bệnh tim mạch ngày càng trở nên phổ biến và là một gánh nặng bệnh
tật tử vong hàng đầu trên thế giới, ước tính bệnh cưófp đi mạng sống của 17,5 triệu
người mỗi năm và sẽ có khoảng 50% ngưòi cao tuổi bị cao huyết áp trong những
năm tới ở các nước phát triển, ở Việt Nam, thống kê của Bộ y tế tại các bệnh viện
trong cả nước trong những năm gần đây cho thấy, tỷ lệ mắc và tử vong của các bệnh
tim mạch khá cao. Tỷ lệ mắc bệnh lý tim mạch và đột quỵ ngày càng tăng. Việc điều
trị bệnh tim mạch cũng rất khó khăn do phải điều trị kéo dài, có thể kéo dài suốt
cuộc đời bệnh nhân và có những đáp ứng khác nhau ở những người bệnh.
Nifedipin là thuốc có tác dụng mạnh nhất trong nhóm thuốc chẹn kênh calci

dihydropyridin, có tác dụng tốt và được sử dụng nhiều cho các bệnh tim mạch như
cao huyết áp, đau thắt ngực Tuy nhiên nifedipin là dược chất có độ tan kém
(20ịig/ml) làm cho thuốc có khả năng hấp thu kém và có sinh khả dụng thấp. Điều
này gây khó khăn rất lớn trong việc phân liều hay kê đơn cho bệnh nhân tim mạch,
vì có thể gây ra các hiện tượng quá liều hoặc không đủ gây thất bại cho việc điểu trị.
Hơn nữa, hiện nay có khoảng 40% dược chất là những dạng chất ít tan trong nước,
do đó việc cải thiện độ tan và độ hoà tan của dược chất đang ngày càng trở nên cần
thiết.
Từ thực tê đó, chúng tôi tiến hành đề tài; “Nghiên cứu một số biện pháp cải
thiện độ hoà tan của viên nén nifedipin” với các mục tiêu:
1. Nghiên cứu một sổ biện pháp giúp cải thiện độ hoà tan của nifedipin từ
viên nén.
2. Xây dựng được công thức viên nén nifedipin hàm lượng lOmg đảm bảo
khả năng hoà tan của dược chất
PHẨN I - TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ NIFEDIPIN
Nifedipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin.
1.1.1. Công thức
H
H3G ^
H3COC ■
Ö
0
H'
'COCH3
ầ
0
Tên khoa học: l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-
dicarboxylic acid dimethyl ester
Công thức phân tử: CnH.sN^O^

1.1.2. Tính chất lý hoá
■ Bột kết tinh màu vàng, có nhiệt độ nóng chảy từ 172*^0-174^0 [19, 23].
■ Độ tan;
Thực tế NIF không tan trong nước; tan trong một số dung môi hữu cơ. Độ tan
của NIF trong một số môi trường (bảng 1.1) [19].
■ Độ ổn định: NIF không bền và đặc biệt nhạy cảm với ánh sáng [6, 10, 19, 23,
24],
Sự phân huỷ bởi ánh sáng phụ thuộc vào cường độ và độ dài của sóng ánh sáng
[3, 10]. Dưới tác động của ánh sáng mặt trời hoặc ánh sáng có bước sóng dài, NIF
phân huỷ thành dẫn xuất nitrosophenylpyridin. Còn dưới tác động của ánh sáng tử
ngoại thì sản phẩm phân huỷ là dẫn xuất nitrophenylpyridin. Do đó các dung dịch
thường được pha trong bóng tối hoặc trong ánh sáng có bước sóng lớn hơn 420nm
ngay trước khi sử dụng [19].
Bảng 1.1: Độ tan của NIF trong một số môi trường
Dung môi
Độ tan (g/1)
Điều kiện nhiệt độ (®C)
Aceton
250
20
Methylen clorid
160
Cloroform
140
Dimethyl sulfoxid
50
Methanol
26
pH =4
0,0058

37
pH =7
0,0056
pH =11
0,0078
pH =13
0,0060
1.1.3. Tác dụng dược lý
NIF là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin, có tác dụng chống
cơn đau thắt ngực, chống tăng huyết áp và điều trị bệnh Raynaud.
Cơ chế tác dụng của NIF là ức chế chọn lọc dòng ion calci đi vào trong tế bào
bằng cách tương tác đặc hiệu với kênh calci ở màng tế bào [1]. NIF được báo cáo là
ức chế và nhạy cảm với ờ nồng độ lOOụM [19]. Thuốc có tác dụng tương
đối chọn lọc trên cơ trơn mạch máu, ít tác dụng hơn đối với tế bào cơ tim.
■ Dược động học;
- Thuốc được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đưòỉng tiêu hoá nhưng do
chuyển hoá qua gan lần đầu mạnh nên sinh khả dụng chỉ là 45-75%.
- NIF liên kết với albumin huyết tương 92-98%.
- Thuốc chuyển hoá gần như hoàn toàn ở gan tạo thành dạng không còn hoạt tính.
- Các chất chuyển hoá được thải trừ chủ yếu qua thận (85%) và một phần qua phân
[1].
1.1.4. Chỉ định
- Tăng huyết áp.
- Dự phòng đau thắt ngực, đặc biệt đau thắt ngực kiểu Prinzmetal.
- Hội chứng Raynaud [1].
1.1.5. Chống chỉ định
- Shock do tim.
- Hẹp động mạch chủ nặng.
- Nhồi máu cơ tim trong vòng 1 tháng.
- Cơn đau cấp trong đau thắt ngực thể ổn định mạn, nhất là trong cofn đau thắt ngực

không ổn định [1].
1.1.6. Tác dụng không mong muốn
Phù mắt cá chân, đau đầu, mệt mỏi, chóng mặt, nóng bừng mặt. Đánh trống
ngực, tim đập nhanh. Buồn nôn, rối loạn tiêu hoá [1].
TDKMM thưòỉng xuất hiện ở giai đoạn đầu dùng thuốc và giảm dần sau vài
tuần hoặc sau khi điều chỉnh lại liều điều trị. Dạng thuốc giải phóng nhanh thường
xuất hiện TDKMM nhiều hơn dạng viên tác dụng kéo dài.
1.1.7. Liều dùng
- Tăng huvết áp: thuốc tác dụng chậm 10-40mg/lầnx21ần/24giờ hoặc 30-90mg/lầnx
1 lần/ngày hoặc 20-100mg/ngày tuỳ theo chế phẩm sử dụng.
- Dự phòng đau thắt ngực; thuốc tác dụng kéo dài 10-40mg/lầnx21ần/ngày hoặc 30-
90mg/ngày tuỳ theo chế phẩm.
- Hội chứng Raynaud: viên tác dụng nhanh 5-20mg/lầnx31ần/24giờ [1].
1.1.8. Một sô dạng chê phẩm NIF trên thị trưòng
- Viên nén bao film lOmg: Nifedipin Hasan 10, Trafedin 10, Nifedipine®STADA 10.
- Viên nang lOmg: Adalat 10
- Viên nén giải phóng kéo dài (viên phóng thích chậm); Adalat Retard; Nifedipine
Hasan 10 Retard; Nifehexal Retard
- Viên nén dạng thẩm thấu: Adalat LA. 30mg [4]
1.2. ĐỘ HOÀ TAN VÀ MỘT s ố BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HOÀ
TAN DƯỢC CHẤT
1.2.1. Độ tan và độ hoà tan
* Độ tan của một chất là lượng tối đa chất đó có thể tan trong một lượng dung môi
xác định, được biểu thị bằng các loại nồng độ cho dung dịch đạt trạng thái bão hoà ở
điều kiện áp suất, nhiệt độ nhất định.
* Quá trình hoà tan là quá trình tách hạt chất tan từ bề mặt tiếp xúc giữa chất tan
và dung môi. Tốc độ hoà tan là số hạt chất tan chuyển vào dung môi trong một đơn
vị thời gian.
* Các biến cố xảy ra khi hoà tan;
- Các tiểu phân chất tan tách rời nhau.

- Một lượng các tiểu phân dung môi tách rời nhau để dành chỗ cho các tiểu phân
chất tan.
- Các tiểu phân chất tan và dung môi hoà hợp với nhau tạo thành một pha đồng thể
(dung dịch).
* Độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất xác định mức độ và tốc độ giải phóng
giải phóng thuốc ra khỏi tá dược, dạng thuốc do đó quyết định sinh khả dụng của
thuốc. Các dược chất có độ tan nhỏ hơn Img.mr' và tốc độ hoà tan nhỏ hơn
0,lmg.cm'^.phúr^ trong môi trường từ pH 1-8 ở nhiệt độ 37°c thường có vấn đề về
sinh khả dụng từ đường tiêu hoá do bị giới hạn về độ tan và tốc độ tan của dược chất
[3, 5],
* Tốc độ hòa tan của dược chất được biểu thị bằng phương trình Noyes-Whitney;
^ = K.A.(C^-C)
dt
Trong đó: dm/dt; lượng thuốc hoà tan trong một đơn vị thời gian.
K ; hằng số tốc độ hoà tan.
A : Diện tích bề mặt của chất rắn.
Q : Độ tan của dược chất,
c : Nồng độ chất tan ở thời điểm t.
Nếu thay K=D/h ta có phương trình Nernst-Brunner: — = —.Ẩ.(C^ - C)
dt h
Trong đó: D: Hệ số khuếch tán.
H: Bề dày lớp khuếch tán.
Từ các phương trình trên ta có thể thấy mối tương quan và các yếu tố ảnh hưcmg
đến độ hoà tan của dược chất từ dạng thuốc rắn, và từ đó có những phương hướng để
cải thiện độ hoà tan dược chất nhằm cải thiện sinh khả dụng của thuốc.
1.2.2. Một số biện pháp cải thiện độ hoà tan của dược chất
1.2.2.1. Tăng diện tích bê mặt hoà tan
Các nghiên cứu theo hướng tăng diện tích bề mặt hoà tan thường được tiến hành
theo 2 cách: giảm kích thước tiểu phân hoặc tăng tính thấm của bề mặt dược chất.
■ Giảm kích thước tiểu phân:

- Nghiền vật lý.
- Tạo hỗn dịch nano.
Tuy nhiên nếu bột quá mịn thường khó chảy, dễ kết dính và vón cục, trong các
cục vón đó thường chứa nhiều không khí, làm dược chất khó thấm môi trưòỉng hoà
tan, có thể làm giảm độ hoà tan và hấp thu của thuốc [2].
■ Tăng tính thấm bề mặt dược chất:
Theo Carstensen, tốc độ thấm dịch từ bề mặt dạng thuốc rắn phụ thuộc vào góc
tiếp xúc 0 giữa bề mặt chất rắn lỏng: nếu 0 >90° dược chất có khả năng thấm kém và
ngược lại nếu 0 <90® dược chất có khả năng thấm tốt [5].
1.2.2.2. Giảm bê dày lớp khuếch tán và tăng chênh lệch nồng độ AC
Trong cơ thể, hoà tan và hấp thu là một quá trình động. Khi dược chất vừa được
hoà tan sẽ được hấp thu ngay, làm cho chênh lệch nồng độ AC luôn tồn tại và quá
trình hoà tan xảy ra liên tục [2].
Việc thay đổi thuỷ động học ỉn vivo nhằm duy trì điều kiện sink thường rất khó
thực hiện, và phụ thuộc vào nhiều yếu tố [6].
1.2.2.3. Tăng độ tan của dược chất
Độ tan của dược chất phụ thuộc vào: dạng muối, khả năng ion hoá, dạng solvat
và dạng tinh thể [2, 3, 5]. Do đó các phương pháp làm tăng độ tan của được chất đã
được nghiên cứu gồm:
- Thay đổi kiểu kết tinh: thường chuyển sang dạng vô định hình dễ tan hơn.
Ví dụ; novobioxin dạng vô định hình dễ tan hơn dạng kết tinh 10 lần [2].
- Thay đổi dạng thù hình: mỗi được chất có thể có nhiều dạng thù hình với những
đặc tính vật lý khác nhau ảnh hưởng tới các thông số trong bào chế thuốc.
- Thay đổi dạng solvat hoá: thông thường dạng khan hoà tan trong nước nhanh
hơn dạng ngậm nước, cho nên sẽ được hấp thu nhanh hơn.
- Tạo muối: phưoỉng pháp này thường được áp dụng với dược chất có bản chất là
acid hoặc base yếu ít phân ly, ít hoà tan và tạo dạng muối dễ ion hoá [2]. Thêm vào
đó thông thường các dạng muối không làm tăng SKD vì trong điều kiện in vivo nó sẽ
chuyển trở lại dạng acid hoặc base.
- Tạo tiền chất dễ tan: Một số dược chất được chuyển thành dạng ester tạo ra các

tiền thuốc (pro-drug) để tăng sinh khả dụng.
- Sử dụng chất diện hoạt: Natri lauryl Sulfat, Tween,
- Tạo phức chất với trung gian hoà tan.
- Hệ phân tán rắn (solid dispersion system_SD).
- Hạt rắn-lỏng (liquisolid_LS).
Trong đó thì phương pháp tạo phức trung gian hoà tan, sử dụng HPTR và hạt
rắn lỏng là những biện pháp đã và đang được áp dụng rộng rãi để làm tăng độ tan và
tốc độ tan của nhiều dược chất ít tan, nhằm cải thiện sinh khả dụng của thuốc.
1.2.3. Hệ phân tán rắn
1.23.1. Định nghĩa: HPTR là hệ một pha rắn trong đó một hay nhiều dược chất
phân tán trong một hay nhiều chất mang hoặc cốt trơ về mặt tác dụng dược lý, được
điều chế bằng phương pháp thích hợp [3, 5].
Lần đầu tiên HPTR (solid dispersion system) được Sekiguchi vàd Obi mô tả
năm 1961, họ đã lưu ý đến dạng hỗn hợp eutecti cải thiện giải phóng dược chất [20].
Sau đó rất nhiều HPTR được công bố sử dụng cho nhiều dược chất ít tan trong nước,
các HPTR này giải phóng nhanh hơn và SKD cao hơn so với các dạng thuốc khác
cùng dược chất.
Hiện nay HPTR đang là một phương pháp đầy hứa hẹn để cải thiện SKD đường
uống của các dược chất
Hình 1.1: Phân loại hệ phân tán rắn [22]
1.2.3.2. Cơ chê làm tăng độ tan và độ hoà tan của HPTR
- Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc chuyển từ dạng kết tinh sang
trạng thái vô định hình.
- Giảm KTTP dược chất đến mức độ siêu mịn, thậm chí có thể đến mức độ phân tử
nếu hệ có cấu trúc dạng dung dịch rắn.
- Tăng mức độ thấm môi trường hoà tan của dược chất do có mặt chất mang thân
nước, đặc biệt khi có chất diện hoạt trong HPTR.
- Làm giảm năng lượng hoà tan.
- Do tạo phức dễ tan. [5]
1.2.3.3. Chất mang sử dụng trong HPTR

Chất mang sử dụng trong HPTR phải đáp ứng các yêu cầu:
- Không độc, trơ về mặt dược lý.
- Dễ tan trong nước hoặc thân nước.
- Nếu dùng phương pháp đun chảy thì chất mang phải có độ chảy thấp, bền vững về
mặt nhiệt động học.
- Trong trường hợp dùng phương pháp dung môi thì chất mang phải dễ tan trong
dung môi, dung môi dễ bay hơi.
Một số chất mang thường dùng: PEG, PVP, các dẫn chất cellulose (HPMC,
HPC ), Eudragit, các đường [5, 6],
1.2.3.4. Các phương pháp điều chếHPTR
■ Phương pháp đun nống chảy:
Nguyên tắc: phối hợp dược chất vào chất mang đã đun chảy ở nhiệt độ thích hợp,
khuấy trộn làm lạnh nhanh cho hỗn hợp đông rắn lại nghiền nhỏ đến kích
thước thích hợp ^ sản phẩm.
Phưcrtig pháp này chỉ áp dụng được khi chất mang có nhiệt độ nóng chảy tương
đối thấp và dược chất bền với nhiệt [5, 6, 22].
■ Phương pháp dung môi:
Nguyên tác: dược chất và chất mang được hoà tan hoặc phân tán trong một lượng
dung môi hoặc hỗn hợp dung môi tối thiểu loại bỏ dung môi —> sản phẩm đồng
kết tủa của dược chất và chất mang.
Các cách loại bỏ dung môi: bay hơi dung môi ở nhiệt độ phòng; bốc hơi dung
môi dưới áp suất giảm; loại dung môi bằng phương pháp đông khô; phương pháp
phun sấy [5, 6, 22].
Phương pháp phun sấy: là phương pháp áp dụng phổ biến với HPTR, thích hợp với
nhiều chất, đặc biệt là cả với những chất nhạy cảm với nhiệt.
Hình 1.2: Sơ đồ máy phun sấy
Máy phun sấy bao gồm một bơm (2) và hệ thống dây dẫn dịch phun ịl), vòi
phun (3), hộ phận làm nóng không khí, buồng sấy (4), cyclon (6) ẩể tách sản phẩm
dạng bột từ không khí. Bộ phận phun nén sử dụng lực nén để đẩy dịch phun ra vòi
phun. Dịch phun được đưa ra từ đầu phun, tại đây tạo thành luồng khí phun tốc độ

cao tạo ra các giọt phun nhỏ li ti. cả dịch phun và dòng khí nóng đi vào buồng sấy.
Sau đó cyclon sẽ tách bột tạo thành ra khỏi không khí vào khoang thu hồi sản phẩm
(8), còn khí thải được dẫn ra ngoài theo đường ống dẫn (7).
Mỗi giọt phun hình thành được phun sấy sẽ hình thành một tiểu phân, kích
thước tiểu phân được quyết định bởi kích cỡ giọt phun, các thành phần chất rắn trong
dịch phun và tỷ trọng của tiểu phân rắn tạo thành. Giọt phun có thời gian lưu trú
trong máy phun sấy rất ngắn (tính bằng giây), do đó làm giảm thiểu sự phân huỷ của
các thành phần nhạy cảm với nhiệt. Ngoài ra dược chất còn chịu nhiệt độ thấp hơn
nhiều so với nhiệt độ vùng sấy do tác dụng làm mát của dung môi hữu cơ bốc hơi.
Phương pháp phun sấy có kỹ thuật tương đối đơn giản và có thể áp dụng trong sản
xuất công nghiệp nhưng việc kiểm soát kích thước vi tiểu phân đòi hỏi tính toán kỹ
lưỡng, mặt khác hiệu suất phun sấy thường không cao [8, 11].
■ Phương pháp nghiền: tạo hỗn hợp vật lý giữa dược chất và tá dược.
1.23.4. Đặc điểm của HPTR:
HPTR cải thiện SKD của thuốc bằng cách thay đổi tính tan nhưng không tác
động đến tính chất của dược chất như chuyển dạng muối hoặc thay đổi trạng thái
phân tử, ion của thuốc. HPTR tốt hơn do chúng dễ dàng sản xuất và có khả năng ứng
dụng cao hơn.
Tuy nhiên HPTR không dùng trong các dạng thông thường nhiều vì trong quá
trình sản xuất hoặc bảo quản, dạng vô định hình có thể bị kết tinh lại, làm giảm độ
tan và độ hoà tan [22].
1.2.4. Hạt rắn lỏng
I.2.4.I. Định nghĩa: Hạt rắn lỏng (liquisolid system) là phương pháp chuyển
thuốc từ dạng lỏng, hỗn dịch hoặc dung dịch trở thành hỗn hợp bột khô, không dính,
trơn chảy tốt và có độ chịu nén tốt bằng cách độn thêm vào hỗn dịch hoặc dung dịch
những chất mang và tá dược bao đã được lựa chọn [16, 17, 22, 25].
Trong đó các chất mang thường được lựa chọn là Avicel hoặc lactose; chất bao
là Aerosil; tá dược rã là Natri starch glycolat.
Kỹ thuật này đã được nghiên cứu và áp dụng thành công với nhiều dạng thuốc
có dược chất ít tan trong nước có hàm lượng thấp, tuy nhiên vẫn còn những hạn chế

với dạng thuốc có hàm lượng cao dược chất không tan hoặc khó tan trong nước. Để
10
đảm bảo độ trơn chảy và khả năng chịu nén, tạo hạt compact của hỗn hợp bột cần
một mức cao lượng chất mang và chất bao, nên mỗi viên tạo thành có khối lượng lên
đến 1 gam rất khó nuốt và rất khó có biện pháp nào để chuyển dạng thuốc viên nén
rắn lỏng hàm lượng cao mà có khối lượng nhỏ hơn 1 gam. Trên thực tế, khi hàm
lượng của thuốc lớn hơn 50 mg thì việc cải thiện bằng cách sử dụng lượng thấp chất
mang thân nước và chất bao là không đáng kể [26],
Kết quả nghiên cứu sử dụng hạt rắn lỏng với Carbamazepin [17, 26], với
famotidin [16] và với piroxicam [25] đều cho thấy sự cải thiện về độ hoà tan dược
chất một cách rõ rệt, và qua đó làm tăng SKD của thuốc.
1.2.4.2. Một số thông số về hạt rắn lỏng
Các công thức tính của Spireas về hạt rắn lỏng có thể suy ra được lượng chất
mang và chất bao thêm vào để tạo sản phẩm có độ trơn chảy và độ nén thích hợp.
■ Mỗi chất thành phần cấu tạo của hạt rắn lỏng có 2 đại lượng đặc trưng riêng là
độ trcín chảy dự đoán (giá trị <I>) và độ chịu nén (số V|/) được xác định bằng thực
nghiêm [16, 17, 25, 26],
+ Giá trị <D là lượng tối đa chất lỏng không bay hcd mà có thể được giữ lại trong
khối bột mà vẫn đảm bảo độ trơn chảy. Giá trị <[> có thể được tính toán dựa trên tỷ lệ
khối lượng chất lỏng so với tổng khối lượng chất rắn.
+ Số lị/ là lượng tối đa chất lỏng không bay hơi mà có thể được giữ lại trong khối
bột mà vẫn bảo đảm độ chịu nén tạo hạt có độ cứng và độ bỏ thích hợp, và không có
hiện tượng nén ép ra dịch lỏng trong quá trình dập viên.
■ Một số thông số thành phần [16, 17, 25, 26]:
+ Tỷ lệ (R) của các tá dược sử dụng cho biết tỷ lệ giữa chất mang và chất bao của
hạt rắn lỏng: R = Q/q (Q: khối lượng tá dược mang, q: khối lượng tá dược bao)
+ Hệ số Lf (hệ số mang của chất lỏng): L f = W/Q cho biết tương quan giữa tổng
lượng tá dược được sử dụng để chuẩn bị viên và lượng dịch lỏng dược chất(W).
11
1.2.5. Các biện pháp để cải thiện độ hoà tan của dược chất cả về tốc độ lẫn

mức độ từ dạng thuốc viên nén
* Làm giảm thời gian rã của viên nén:
- Sử dụng tá dược siêu rã như: Natri starch glycolat (Primojel, Explotab); Natri
croscarmellose (Primellose, Ac-Di-Sol); Crospovidon
- Sử dụng tá dược sủi bọt.
- Sử dụng tá dược thăng hoa có cấu trúc xốp như urea, urethan, aminocarbon
- Sử dụng tá dược bột đường như: mannitol, xylitol, sorbitol
- Bào chế viên đông khô.
* Kỹ thuật tác động vào môi trường hoà tan:
- Thay đổi pH môi trường hoà tan.
- Tạo vi môi trường xung quanh thành phần dược chất.
* Kỹ thuật tác động đến đặc tính hoà tan của dược chất: (như đã trình bày ở trên).
1.3. TỔNG QUAN MỘT s ố TÁ Dược sử DỤNG TRONG KHÓA LUẬN
1.3.1. P-cycIodextrin
L3.1.I. Đặc điểm
|3-cyclodextrin là một oligosaccharid vòng có chứa 7 đơn vị D-(+)-
glucopyranose gắn kết với nhau bằng cầu nối a(1 ^ 4 ) glucosid, là một cyclodextrin
tự nhiên thông dụng có cấu trúc gồm 21 nhóm hydroxyl, trong đó có 7 nhóm bậc 1
và 14 nhóm bậc 2 [7, 8, 14, 18].
P-cyclodextrin có cấu trúc cứng với
một hốc ở trung tâm có đường kính 6,0 - 6,5
A°. Do sự sắp xếp của nhóm hydroxyl mà
bên trong hốc có tính sơ nước trong khi phía
bên ngoài là thân nước. Vì vậy cyclodextrin
thích nghi với phân tử được ghép vào trong
hốc tạo một phức hợp nhằm cải thiện độ
Hình 1.3: Cấu trúc phân tử tan» độ ổn định lý hoá học
P-cyclodextrỉn
12
1.3.1.2. Cơ chế tạo phức của cyclodextrìn

Dựa vào công thức cấu tạo, phân tử P»-cyclodextrin gồm 2 phần:
- Khoang rỗng phía trong do có 14 nhóm hydroxyl bậc 2 nên thân dầu, tạo vi môi
trường cho các phân tử thân dầu có kích thước xác định chui vào và bị giữ lại. Trong
quá trình này không có dây nối hoá trị nào được hình thành.
- Vòng ngoài của phân tử có 7 nhóm hydroxyl bậc 1 hướng ra ngoài nên thân nước.
Dược chất + p-cyclodextrin ^ Dược chất p-cyclodextrin (phức chất)
Trong dung dịch nước phức hợp trên dễ phân ly, nồng độ dược chất tự do tạo
một cân bằng với lượng dược chất tạo phức lổng với P-cyclodextrin.
Cơ chế có thể được giải thích do sự giải phóng lực căng của vòng khi phân tử
dược chất thay thế các phân tử nước và làm đứt các dây nối hydro nội tại và từ đó
làm giảm lực căng không gian của phân tử [7, 18].
CDs được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi nhằm cải thiện SKD của các dược
chất ít tan. Tokumura và các cộng sự (1986) thông báo về sự cải thiện độ tan của
cinnarizine ở dạng phức hợp với p-CD so với dạng nguyên liệu trong điều kiện
invitro. Tuy nhiên qua các thí nghiệm tiến hành ông cũng phát hiện rằng dạng thuốc
uống từ phức hợp này có SKD thấp hơn so với dự đoán. Điều này có thể do
cinnarizine liên kết quá chặt với P-CD, do đó độ hoà tan của phức hợp này thấp và
giới hạn SKD của thuốc, ông đã sử dạng đồng thời với DL-phenylalanin, một thành
phần thế chỗ, để cải thiện SKD của phức hợp [21].
1.3.2. Gelucire®:
Gelucire® là hỗn hợp sản phẩm của phản ứng giữa các acid béo (chủ yếu là các
acid C16-18) và PEG 1500, còn được gọi là các lauryl macrogolglycerid, thường
được sử dụng trong thiết kế công thức làm tăng SKD của thuốc hoặc kiểm soát giải
phóng thuốc theo chương trình. Gelucire® được đại diện và phân biệt với nhau bằng
hai thông số, nhiệt độ nóng chảy và giá trị HLB.
- Nhiệt độ nóng chảy thường từ 33-70°C. Nhiệt độ nóng chảy này có thể ảnh
hưởng đến khả năng giải phóng dược chất. Trong dạng thuốc giải phóng nhanh, dạng
Gelucire® có nhiệt độ nóng chảy thấp hay được sử dụng. Mặt khác, những
Gelucire® có nhiệt độ nóng chảy cao hơn phù hợp với dạng giải phóng kéo dài [12],
13

- Giá trị HLB kéo dài từ 1-18, thể hiện khả năng thân nước của mỗi Gelucire® và
cho biết tỷ lệ các glycerid so với dạng ester với PEG. Gelucire® có giá trị HLB cao,
thành phần thân nước (là ester của PEG) nhiều hơn so với thành phần thân dầu (các
glycerid), phù hợp với dạng thuốc giải phóng nhanh. Trong khi đó, các Gelucire® có
giá trị HLB thấp với lượng lớn thành phần thân dầu lại phù hợp với dạng thuốc giải
phóng có kiểm soát [12].
Gelucire®50/13 là chất bán rắn có đuôi kỵ nước, có nhiệt độ nóng chảy 50”c và
chỉ số HLB là 13, là hỗn hợp sản phẩm gồm 20% là các mono-, di-, tri-glycerid, 72%
là ester của PEG với các acid béo và 8% là PEG 1500 tự do. Gelucire® 50/13 có
nhiệt độ nóng chảy cao nên rất thích hợp cho việc phối hợp với cả tá dược thân nước
hay kỵ nước. Gelucire®50/13 dạng rắn tồn tại ba dạng tinh thể. Sự thay đổi các dạng
xảy ra trong quá trình đông rắn Gelucire® từ dạng nóng chảy.
Dạng nóng chảy Dạng II ^Dạng I ^Dạng I’
Trong quá trình làm lạnh, đầu tiên các mảnh nhỏ trong các hợp phần kết tinh
(dạng II). Nhanh chóng sau đó có thêm nhiều hạt nữa kết tinh tạo thành dạng hỗn
hợp các tinh thể liên kết với bộ khung chậm đông không kết tinh (dạng I), quá trình
này thường mất 3-6 giờ trong điều kiện nhiệt độ phòng. Bộ khung chậm đông này
không bền về mặt nhiệt động học và cuối cùng chuyển dạng tạo thành dạng ổn định
nhất của chất (dạng F) sau nhiều tháng ở nhiệt độ phòng hoặc sau 24 đến 36 giờ ở
điều kiện nhiệt độ 40”c.
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN c ứ u CẢI THIỆN ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HOÀ TAN
CỦA NIFEDIPIN
Nifedipin được sử dụng rộng rãi trong điều trị với nhiều dạng thuốc, biệt dược,
tuy nhiên do khả năng hoà tan kém cũng tạo ra rất nhiều khó khăn trong điều trị như
thuốc uống vào cơ thể không đạt đến nồng độ điều trị, hoặc quá liều ở bệnh nhân
khác dẫn đến việc điều trị thất bại. Trước tình hình đó đã có khá nhiều nghiên cứu
được tiến hành nhằm cải thiện độ hoà tan và SKD của NIF và đã được áp dụng vào
thưc tế.
14
M.Sugimoto cùng cộng sự (1998) đã tạo HPTR bằng phương pháp nghiền đồng

thời NIF, PEG 6000 và HPMC nhằm mục đích cải thiện độ tan của dược chất khó tan
này. NIF được phân tán vào trong PEG 6000 ờ nhiệt độ 70°c, sau đó cho thêm
HPMC vào hỗn hợp trên. Sau thời gian làm lạnh ở nhiệt độ phòng, hỗn hợp rắn này
được xay nghiền trong máy nghiền bi trong 10 phút. Tuỳ theo thí nghiệm 3ml dung
môi (nước, methanol, ethanol ) được bổ sung và tiếp tục nghiền thêm trong 10
phút. Cuối cùng loại bỏ dung môi bằng phương pháp sấy khô ở trong 6 giờ. Kết
quả nghiên cứu cho thấy hỗn hợp NIF-PEG 6000-HPMC tạo bởi phương pháp nghiền
thử nghiệm trên cho cho thấy SKD tương đương với dung dịch NIF trong PEG 400
[13].
R.Vippagunta và cộng sự (2002) nghiên cứu và idiảo sát tính chất của HPTR
NIF với hệ cốt polyme mới gồm Pluronic F68 và Gelucire® 50/13 với tỷ lệ 1:1:1 sử
dụng phương pháp đun nóng chảy. Hỗn hợp vật lý đồng lượng Pluronic F68 và
Gelucire® 50/13 được đun nóng chảy ở nhiệt độ 70°c trong bếp cách thuỷ. Khi hỗn
hợp đã trong suốt, NIF được thêm từ từ, sau đó hỗn hợp được đun tiếp ở 70^c trong
một giờ cho đến khi NIF tan hoàn toàn tạo thành dung dịch đồng nhất. Hỗn hợp được
làm nguội từ từ ở nhiệt độ phòng, sau đó được làm khô trong bình hút ẩm có chứa
calci sulfate trong 24 giờ. Kết quả cho thấy HPTR theo phương pháp này cải thiện
đáng kể độ hoà tan của NIF so với dạng tinh thể nguyên liệu. Sau phút thứ 20, độ hoà
tan của HPTR đạt 50% (gấp 10 lần so với NIF nguyên liệu). Tuy nhiên sau phút thứ
30, tốc độ hoà tan chậm lại và ko thay đổi nhiều. Hiện tượng này được tác giả lý giải
do hiện tượng tan quá nhanh của các tá dược polyme tạo cốt trong môi trường làm
ngăn cản quá trình khuếch tán NIF vào môi trường, làm kìm hãm nồng độ của NIF
trong quá trình thử hoà tan [20].
Ngoài ra tạo HPTR với NIF còn có thể tiến hành theo các cách khác như đun
nóng chảy với mannitol ở nhiệt độ [15], hoặc tạo phức với các cyclodextrin
bằng phưoỉng pháp bốc hơi dung môi trong điều kiện hút chân không [14]. A.Bayomi
và các cộng sự (2002) đã chỉ ra rằng phức hơp của NIF với cyclodextrin không
những chỉ có tác dụng cải thiện độ tan và SKD của thuốc mà còn tăng độ ổn định
quang học của dược chất kém bền với ánh sáng này.
15

Bằng phương pháp phun sấy, J. Hecq (2005) đã tạo ra NIF ở mức nano để cải
thiện giới hạn độ tan và độ hoà tan dược chất. NIF được phân tán đều vào trong dung
dịch chất diện hoạt bằng máy siêu âm để tạo hỗn dịch, sau đó tạo hỗn dịch cỡ nano
bằng máy EmulsiFlex-C5. Hỗn dịch cỡ nano này sau đó được loại bỏ dung môi bằng
phương pháp phun sấy, thu được sản phẩm bột NIF cỡ nano [10].
Trong nước cũng có những nghiên cứu về NIF, Phạm Thị Minh Huệ (2003) đã
nghiên cứu cải thiện độ tan của NIF bằng cách tạo HPTR với rất nhiều chất mang
khác nhau như PVP, PEG, HPMC. Đề tài đã khảo sát nhiều các yếu tố ảnh hưởng
đến khả năng cải thiện độ tan của NIF từ HPTR như: loại chất mang, khối lượng
phân tử chất mang, nồng độ chất mang, phương pháp tạo HPTR, độ ổn định của
HPTR Việc sử dụng các HPTR giúp cải thiện độ tan của NIF lên gấp 2,5- 3 lần so
với nguyên liệu, đặc biệt với chất mang là PVP K25, phần trăm giải phóng có thể đạt
gần 100% tại phút thứ 60 của thí nghiệm thử hoà tan dù với nồng độ cao có thể gây
hiện tượng kết tinh trở lại [6].
16
PHẦN II - THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1: Nguyên vật liệu sử dụng
STT
Nguyên ĩiệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Nifedipine
Trung Quốc
USP29
2 Lactose
Đức
USP29

3
Avicel® PH 101
Đài Loan
USP29
4
Tinh bột
Trung Quốc
DĐVNIII
5
Tween 80
Trung Quốc
USP29
6 PEG 400
Trung Quốc
USP29
7 ß-cyclodextrin
Trung Quốc
BP 2008
8 Natri lauryl Sulfat
Trung Quốc BP 2008
9 Aerosil 200
Pháp
BP 2008
10
Cồn IQP
Việt Nam
DĐVNIII
11
Gelucire® 50/13 Canada
Nhà sản xuất

12
HPMC E15
Trung Quốc
BP 2008
13 Talc
Việt Nam
DĐVN III
14 Magnesi stearat
Trung Quốc DĐVNIII
15
NaSG
An Độ
BP 2008
16 Natri clorid
Trung Quốc DĐVNIII
17 Acid hydroclorid đặc
Trung Quốc
DĐVNIII
18 PVP K30
Trung Quốc
BP 2008
2.1.2. Máy móc, trang thiết bị
- Máy phun sấy BƯCHI mini B-191.
- Máy đo độ ẩm Precisa XM 60.
17
- Tủ sấy MEMEMRT.
- Máy khuấy từ IKA RH digital KT/C.
- Máy dập viên PYE UNICAM.
- Máy thử hoà tan ERWEKA DT60.
- Máy đo quang phổ ƯV-VIS VARIAN CARY 100.

- Cân phân tích Mettler AB 204-S.
- Chậu siêu âm LC 60H.
- Máy thử độ cứng ERWKA TBH20.
- Cốc, đũa thuỷ tinh, chày cối sứ
2.2. PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.2.1. Phương pháp tạo phức chất với p-cyclodextrin bằng phun sấy
* Cân dược chất và tá dược theo số liệu ghi trong bảng 2.4.
* Hoà tan NIF trong methanol, hòa tan P»-cyclodextrin trong nước cất, siêu âm
15 phút.
* Phối hợp từ từ dung dịch P-cyclodextrin/nước cất vào dung dịch
NIF/methanol, phân tán đều hỗn dịch tạo được bằng máy khuấy từ trong 12 giờ.
* Bốc hơi dung môi bằng phun sấy.
Các thông số của máy phun sấy: - Nhiệt độ đầu vào: 80°c.
- Tốc độ bom : 2-3ml/phút.
- Hệ số khí: 93%.
- Tốc độ khí nén: 400-6001/giờ.
* Sản phẩm thu được sấy ở nhiệt độ 60°c trong 2-3 giờ, sau đó được bảo quản
tránh ẩm và ánh sáng.
2.2.2. Phương pháp tạo hệ phân tán với Gelucire® 50/13
* Cân một lượng NIF và Gelucire®50/13 theo số liệu ghi trong bảng 2.8.
* Đun nóng chảy Gelucire® 50/13 ở 60^c.
* Phối hợp NIF vào dịch lỏng Gelucire® nóng chảy theo nguyên tắc trộn đổng
lượng, phân tán đều dược chất và tá dược bằng chày cối.
* Sấy sản phẩm ở 40^c trong 6-8 giờ, bảo quản tránh ẩm và ánh sáng.
18
2.2.3. Phương pháp tạo hạt rắn lỏng
* Cân dược chất và các tá dược (lỏng, độn, bao) theo số liệu ghi trong bảng
2.11.
* Phân tán toàn bộ dược chất vào tá dược lỏng bằng thiết bị siêu âm trong 10
phút (với chất mang là PEG 400) hoặc đun cách thuỷ ở nhiệt độ 60-70”C trong 5 phút

(với chất mang là Tween 80).
* Phối hợp bằng chày cối theo nguyên tắc đổng lượng lần lượt tá dược độn, tá
dược bao vào dịch lỏng dược chất.
* Cuối cùng thêm tá dược rã.
* Sấy sản phẩm ở 55-60°C trong 2-3 giờ, bảo quản sản phẩm tránh ẩm và ánh
sáng.
2.2.4. Phương pháp thử nghiệm hoà tan
Phương pháp thử được tham khảo theo chuyên luận viên nang nifedipin của
USP 31 [25], Sử dụng máy thử hoà tan với các thông số:
- Thiết bị; cánh khuấy.
- Tốc độ khuấy: 50 ± 1 vòng/phút.
- Nhiệt độ thử: ?>TC ± 0,5°c.
- Môi trường thử: 900 ml dung dịch pH 1,2 (USP 31).
- Mẫu thử: Cân một lượng bột tương đương với 10 mg nguyên liệu NIF.
Sau các khoảng thời gian (5, 10, 15, 20, 45, 60 phút) hút lOml dịch hoà tan, lọc
bằng giấy lọc, bổ sung 10 ml dung dịch mới. Định lượng các mẫu dịch lọc bằng
phương pháp đo độ hấp thụ ở bước sóng 237 nm.
• Mẫu trắng: dung dịch pH 1,2.
• Mẫu chuẩn: Hoà tan chính xác khoảng lOmg NIF nguyên liệu trong 20 ml
methanol, bổ sung dung dịch pH 1,2 vừa đủ 100,0 ml. Lấy chính xác 10,0 ml
dịch trên cho vào bình định mức 100,0 ml, bổ sung vừa đủ dung dịch pH 1,2.
-Nồng độ NIF trong mẫu thử được tính theo công thức:
19
Trong đó:
Q: Nồng độ NIF trong dịch lọc tại thòi điểm t (ịig/ml).
Q: Nồng độ NIF chuẩn (ụg/ml).
Dj: Độ hấp thụ của dịch lọc lấy tại thời điểm t.
DqI Độ hấp thụ của dung địch NIF chuẩn.
- Phần trăm NIF hoà tan tại thời điểm t được tính theo công thức:
/=6

_ _ 900 c
% NIF giải phóng =

100 10
Trong đó: Q(t): Nồng độ mẫu thử tại thời điểm t.
2.2.5 Phưong pháp định lượng NIF
• Định lượng NIF trong hệ
Cân chính xác một lượng bột HPTR hoặc hạt rắn lỏng tương ứng lOmg, hoà tan
bằng 20 ml methanol trong bình định mức bằng chậu siêu âm trong 5 phút, bổ sung
dung dịch pH 1,2 đến vạch. Lọc bỏ 20ml dung dịch đầu. Lấy chính xác 10,0 ml dịch
lọc vào bình định mức 100,0 ml, thêm dung dịch pH 1,2 vừa đủ đến vạch. Sau đó
đem độ hấp thụ của dung dịch tại bước sóng 237 nm.
- Mẫu trắng: dung dịch pH 1,2.
- Mẫu chuẩn; Pha tương tự mẫu chuẩn trong trong mục 2.2.4.
- Hàm lượng NIF trong hệ so với lý thuyết:
D^.Co.n.lOO
.100%
Do-me
Trong đó: D^: Độ hấp thụ của dung dịch thử.
Doi Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn.
Q: Nồng độ NIF chuẩn (ụg/ml).
111^: Khối lượng bột ( HPTR, hạt rắn lỏng) đem định lượng (mg).
n: tỷ lệ phối hợp NIF trong các hệ.
Đánh giá: Hàm lượng NIF trong các hệ phải đạt từ 90,0 -110,0% so với lý
thuyết.
20