Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen trong viên nén phối hợp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI





TRẦN MINH ĐỨC



NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN
ĐỘ HÒA TAN CỦA
PARACETAMOL VÀ IBUPROFEN
TRONG VIÊN NÉN PHỐI HỢP



LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2013


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI








TRẦN MINH ĐỨC



NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN
ĐỘ HÒA TAN CỦA
PARACETAMOL VÀ IBUPROFEN
TRONG VIÊN NÉN PHỐI HỢP



LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 60720402





Người hướng dẫn khoa học: TS. NGUYỄN NGỌC CHIẾN




HÀ NỘI 2013

LI C

Luận văn này đƣợc thực hiện và hoàn thành tại các bộ môn phân tích, bào chế
- bộ môn Công nghiệp dƣợc. Trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp tôi
đã nhận đƣợc sự giúp đỡ tận tình của thầy hƣớng dẫn, các giảng viên của bộ
môn Công nghiệp dƣợc.

Đầu tiên tôi xin đƣợc bày tỏ sự cảm ơn sâu sắc tới:

TIẾN SỸ NGUYỄN NGỌC CHIẾN

Là ngƣời thầy đã trực tiếp hƣớng dẫn, dìu dắt chỉ bảo và đƣa ra những ý kiến
quý báu trong suốt quá trình thực hiện luận văn.

Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của các thầy cô, các kỹ thuật viên bộ
môn Công nghiệp dƣợc đã tạo điều kiện tốt nhất để tốt hoàn thành luận văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm của ban giám hiệu, phòng đào tạo và
các thầy cô đã truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt thời gian học tập và thực
hiện luận văn.

Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè và những ngƣời luôn sát cánh, động viên
và giúp đỡ tôi có điều kiện tốt nhất để tập trung vào đề tài.

Hà Nội, tháng 10 năm 2013
Học viên
Trần Minh Đức

MC LC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN 3
1.1 Paracetamol 3
1.1.1 Công thức cấu tạo 3
1.1.2 Tính chất 3
1.1.3 Dƣợc động học 3
1.1.4 Công dụng 4
1.1.5 Tác dụng không mong muốn 4
1.1.6 Tƣơng tác thuốc 4
1.1.7 Chống chỉ định 5
1.2 Ibuprofen 5
1.2.1 Công thức hóa học 5
1.2.2 Tính chất 5
1.2.3 Dƣợc động học 5
1.2.4 Công dụng 5
1.2.5 Tác dụng không mong muốn 6
1.2.6 Tƣơng tác thuốc 6

1.2.7 Chống chỉ định 7
1.3 Một số yếu tố ảnh hƣởng đến độ hòa tan của viên nén 8
1.3.1 Quá trình giải phóng dƣợc chất từ viên nén 8
1.3.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên 9
1.3.3 Các yếu tố thuộc phƣơng pháp – quy trình dập viên 11
1.4 Các phƣơng pháp cải thiện độ hòa tan của dƣợc chất ít tan 12
1.4.1 Phƣơng pháp chế tạo hệ phân tán rắn 12
1.4.2 Phƣơng pháp sử dụng các chất thân nƣớc có cấu tạo vòng 12
1.4.3 Phƣơng pháp phun đông tụ 13
1.4.4 Phƣơng pháp sử dụng chất diện hoạt 13
1.4.5 Kỹ thuật tác động vào môi trƣờng hòa tan 14
1.4.6 Phƣơng pháp sử dụng tá dƣợc siêu rã 16
1.5 Một số nghiên cứu gần đây về PAR và IBU 17
1.5.1 Paracetamol 17
1.5.2 Ibuprofen 18
1.5.3 Paracetamol và ibuprofen 19
1.6 Phƣơng pháp định lƣợng đồng thời paracetamol và ibuprofen bằng quang
phổ đạo hàm tỷ đối 20
1.6.1 Cở sở của phƣơng pháp quang phổ đạo hàm tỷ đối 20
1.6.2 Phƣơng pháp phổ đạo hàm tỷ đối 21
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23
2.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu 23
2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất 23
2.1.2 Thiết bị 24
2.2 Nội dung nghiên cứu 24
2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 25
2.3.1 Phƣơng pháp bào chế viên nén hỗn hợp 25
2.3.2 Phƣơng pháp bào chế viên nén đơn thành phần 27
2.3.3 Phƣơng pháp định lƣợng bằng quang phổ đạo hàm tỷ đối 28
2.3.4 Phƣơng pháp thử độ hòa tan 29

2.3.5 Phƣơng pháp xác định độ tan trong dung môi kiềm 30
2.3.6 Phƣơng pháp đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén và hạt 31
2.3.7 Phƣơng pháp đánh giá tƣơng quan giữa hai đồ thị giải phóng 31
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33
3.1 Xây dựng phƣơng pháp định lƣợng đồng thời PAR và IBU bằng phƣơng
pháp quang phổ đạo hàm tỷ đối. 33
3.1.1 Khảo sát khoảng tuyến tính 33
3.2 Kết quả khảo sát độ hòa tan của viên đối chiếu 34
3.3 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của các thành phần trong công thức tới độ
hòa tan của các dƣợc chất 35
3.3.1 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của một số chất diện hoạt 35
3.3.2 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của một số tá dƣợc siêu rã 41
3.3.3 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất 44
3.3.4 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ HPMC E15 47
3.3.5 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc kiềm tới độ hòa tan dƣợc
chất …………………………………………………………………… 48
3.4 Đề xuất một số chỉ tiêu của viên bào chế đƣợc 52
Chƣơng 4. BÀN LUẬN 53
4.1 Ảnh hƣởng của chất diện hoạt đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công
thức ………………………………………………………………………… 53
4.2 Ảnh hƣởng của tá dƣợc siêu rã đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công
thức . 53
4.3 Ảnh hƣởng của kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất đến độ hòa tan của dƣợc
chất trong công thức 55
4.4 Ảnh hƣởng của tá dƣợc kiềm đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công
thức ………………………………………………………………………….55
4.5 Về phƣơng pháp định lƣợng viên nén phối hợp paracetamol và ibuprofen
………………………………………………………………………… 56
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 57
TÀI LIỆU THAM KHẢO 59

PHỤ LỤC 64








DANH M VIT TT
CCS
:
Natri Croscarmellose
CDH
:
Chất diện hoạt
DC
:
Dƣợc chất
DĐVN
:
Dƣợc điển Việt Nam
HPLC
:
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
HPMC
:
Hydroxypropyl methylcellulose
HPTR
:

Hệ phân tán rắn
IBU
:
Ibuprofen
LSD
:
Lactose phun sấy
NaLS
:
Natri laurylsulfat
PAR
:
Paracetamol
PĐHTĐ
:
Phổ đạo hàm tỷ đối
PEG
:
Polyethylen glycol
PVP
:
Polyvinyl pyrollidon
SSG
:
Natri starch glycolat
TD
:
Tá dƣợc
TDSR
:

Tá dƣợc siêu rã







DANH MNG
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng 23
Bảng 2.2. Các thiết bị sử dụng 24
Bảng 3.1. Mối tƣơng quan giữa nồng độ và giá trị PĐHTĐ 33
Bảng 3.2. Tỷ lệ phần trăm hòa tan DC từ viên Alaxan 35
Bảng 3.3. Các tính chất viên nén đơn thành phần 36
Bảng 3.4. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan với các CDH khác nhau 36
Bảng 3.5. Công thức viên với thành phần, tỷ lệ CDH khác nhau 37
Bảng 3.6. Các tính chất viên sử dụng các CDH khác nhau 37
Bảng 3.7. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có CDH khác nhau, tỷ lệ 3% 38
Bảng 3.8. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có CDH khác nhau, tỷ lệ 5% 38
Bảng 3.9. Công thức viên nén sử dụng các TDSR khác nhau 41
Bảng 3.10. Các tính chất viên sử dụng các TDSR khác nhau 42
Bảng 3.11. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có thành phần TDSR khác
nhau 42
Bảng 3.12. Công thức viên nén sử dụng kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất khác
nhau 44
Bảng 3.13. Các tính chất viên sử dụng kích thƣớc tiểu phân khác nhau 45
Bảng 3.14. Tỷ lệ phần trăm dƣợc chất hòa tan khi sử dụng rây khác nhau 45
Bảng 3.15. Công thức viên nén sử dụng tỷ lệ HPMC E15 khác nhau 47
Bảng 3.16. Độ tan sau 8 lần siêu âm của IBU và PAR trong các dung dịch
khác nhau ở điều kiện phòng thí nghiệm 48

Bảng 3.17. Công thức viên nén với các tỷ lệ tá dƣợc kiềm khác nhau 49
Bảng 3.18. Các tính chất viên sử dụng tá dƣợc kiềm tỷ lệ khác nhau 49
Bảng 3.19. Tỷ lệ phần trăm PAR và IBU hòa tan trong CT12, CT17 và CT18
50
Bảng 3.20. Đề xuất tiêu chuẩn của viên nén phối hợp PAR và IBU 52
DANH M TH
Hình 2.1. Sơ đồ bào chế viên nén phối hợp 26
Hình 3.1. Mối tƣơng quan giữa giá trị PĐHTĐ và nồng độ PAR 33
Hình 3.2. Mối tƣơng quan giữa giá trị PĐHTĐ và nồng độ IBU. 34
Hình 3.3. Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan từ viên nén với các CDH khác nhau 39
Hình 3.4. Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan từ viên nén với các CDH khác nhau 39
Hình 3.5. Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan từ viên nén với các TDSR khác nhau
43
Hình 3.6. Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan từ viên nén với các TDSR khác nhau
43
Hình 3.7. Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan trong viên qua rây 125 và qua rây 180
46
Hình 3.8. Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan trong viên qua rây 125 và qua rây 180
46
Hình 3.9. Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan với TD kiềm và không dùng TD kiềm
51
Hình 3.10. Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan với TD kiềm và không dùng TD kiềm
51

1

T V
Hiện nay, viên nén là dạng thuốc đƣợc sử dụng nhiều nhất trong điều trị do
nhiều ƣu điểm nhƣ: tiện sử dụng, dễ sản xuất nhƣng sinh khả dụng thƣờng
không ổn định đặc biệt với các dƣợc chất ít tan trong nƣớc. Do vậy, việc

nghiên cứu biện pháp làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan dƣợc chất ít tan từ
viên nén đang là hƣớng nghiên cứu đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm.
Viên nén chứa ibuprofen và paracetamol là sự kết hợp tác dụng giảm đau,
kháng viêm và hạ sốt. Sự kết hợp của ibuprofen và paracetamol ở liều điều trị
thấp nhất khi sử dụng sẽ an toàn hơn khi sử dụng hai viên riêng rẽ mà vẫn cho
hiệu quả điều trị cao hơn.
Viên nén phối hợp ibuprofen và paracetamol chủ yếu đƣợc dùng trong điều
trị bệnh đau cơ khớp do chấn thƣơng, thấp khớp, viêm thần kinh, đau sau
phẫu thuật,… điều trị cảm sốt, nhức đầu, đau răng, đau bụng kinh.
Tuy nhiên, theo hệ thống phân loại sinh dƣợc học, paracetamol đƣợc xếp
vào nhóm I còn ibuprofen đƣợc xếp vào nhóm II. Vì vậy, khi sử dụng theo
đƣờng uống, tốc độ hấp thu của ibuprofen bị hạn chế bởi tốc độ hòa tan dƣợc
chất từ dạng thuốc và sinh khả dụng đôi khi không đạt theo mong muốn.
Gần đây, các nƣớc tiên tiến đã bào chế viên nén chứa ibuprofen và
paracetamol giải phóng nhanh nhằm năng cao sinh khả dụng của thuốc.
Ở trong nƣớc, đã có tác giả nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp
ibuprofen và paracetamol giải phóng nhanh dƣợc chất. Kết quả ban đầu cho
thấy tốc độ và mức độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen đƣợc cải thiện
một cách đáng kể [15].
Nhằm tiếp tục hƣớng nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp chứa
paracetamol và ibuprofen, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu biện pháp
cải thiện độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen trong viên nén phối hợp”
với mục tiêu:
2

1. c ng ca cc  
c cht t  i hp cha 325 mg paracetamol
.
2.  i hp cha 325 mg paracetamol
  c cht 

sau 3.






















3

 TNG QUAN
1.1 Paracetamol
1.1.1 Công thức cấu tạo

C
8
H
9
NO
2
P.t.l: 151,2

1.1.2 Tính chất
Bột kết tinh màu trắng, không mùi. Hơi tan trong nƣớc, rất khó tan trong
cloroform, ether, methylen clorid, dễ tan trong dung dịch kiềm, ethanol 96

%
[3].
1.1.3 Dƣợc động học
- Hấp thu: paracetamol đƣợc hấp thu nhanh chóng và hầu nhƣ hoàn toàn
qua đƣờng tiêu hóa đƣợc. Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo
dài paracetamol chậm đƣợc hấp thu một phần và thức ăn giàu carbon
hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol. Nồng độ đỉnh trong
huyết tƣơng đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống với liều điều
trị.
- Phân bố: paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các
mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol liên kết với protein huyết
tƣơng.
- Thải trừ: nửa đời huyết tƣơng của paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể
kéo dài với liều gây độc hoặc ở ngƣời bệnh có thƣơng tổn gan [4].
4

1.1.4 Công dụng
Paracetamol (acetaminophen hay N - acetyl - p - aminophenol) là chất
chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu
có thể thay thế aspirin; tuy vậy, khác với aspirin, paracetamol không có hiệu
quả điều trị viêm. Với liều ngang nhau tính theo gam, paracetamol có tác
dụng giảm đau và hạ sốt tƣơng tự nhƣ aspirin.
Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở ngƣời bệnh sốt, nhƣng hiếm khi làm
giảm thân nhiệt ở ngƣời bình thƣờng. Thuốc tác động lên vùng dƣới đồi gây
hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lƣu lƣợng máu ngoại biên [4].
1.1.5 Tác dụng không mong muốn
Ban da và những phản ứng dị ứng khác thỉnh thoảng xảy ra. Thƣờng là ban
đỏ hoặc mày đay, nhƣng đôi khi nặng hơn và có thể kèm theo sốt do thuốc và
thƣơng tổn niêm mạc. Ngƣời bệnh mẫn cảm với salicylat hiếm mẫn cảm với
paracetamol và những thuốc có liên quan. Trong một số ít trƣờng hợp riêng
lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn
thể huyết cầu [4].
1.1.6 Tƣơng tác thuốc
Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của
coumarin và dẫn chất indandion. Tác dụng này có vẻ ít hoặc không quan
trọng về lâm sàng, nên paracetamol đƣợc ƣa dùng hơn salicylat khi cần giảm
đau nhẹ hoặc hạ sốt cho ngƣời bệnh đang dùng coumarin hoặc dẫn chất
indandion.
Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở ngƣời bệnh dùng
đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
Uống rƣợu quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ paracetamol gây
độc cho gan [4].
5

1.1.7 Chống chỉ định
 Ngƣời bệnh có bệnh tim, phổi, thận hoặc gan.

 Ngƣời bệnh quá mẫn với paracetamol.
 Ngƣời bệnh thiếu hụt glucose - 6 - phosphat dehydro-genase [4].
1.2 Ibuprofen
1.2.1 Công thức hóa học




C
13
H
18
O
2
P.t.l: 206,3
1.2.2 Tính chất
Bột kết tinh màu trắng hay tinh thể không màu, thực tế không tan trong
nƣớc, dễ tan trong aceton, dicloromethan, methanol và ether. Tan trong các
dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm [3].
1.2.3 Dƣợc động học
Ibuprofen hấp thu tốt ở ống tiêu hóa. Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết
tƣơng đạt đƣợc sau khi uống từ 1 đến 2 giờ. Thuốc liên kết mạnh với protein
huyết tƣơng. Nửa đời của thuốc khoảng 2 giờ. Ibuprofen đào thải rất nhanh
qua nƣớc tiểu (1% dƣới dạng không đổi, 14% dƣới dạng liên hợp) [4].
1.2.4 Công dụng
Ibuprofen là thuốc chống viêm không steroid, dẫn xuất từ acid propionic.
Giống nhƣ các thuốc chống viêm không steroid khác, ibuprofen có tác dụng
giảm đau, hạ sốt và chống viêm. Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế
prostaglandin synthetase và do đó ngăn tạo ra prostaglandin, thromboxan và
6

các sản phẩm khác của cyclooxygenase. Ibuprofen cũng ức chế tổng hợp
prostacyclin ở thận và có thể gây nguy cơ ứ nƣớc do làm giảm dòng máu tới
thận. Cần phải để ý đến điều này đối với các ngƣời bệnh bị suy thận, suy tim,
suy gan và các bệnh có rối loạn về thể tích huyết tƣơng.
Tác dụng chống viêm của ibuprofen xuất hiện sau hai ngày điều trị.
Ibuprofen có tác dụng hạ sốt mạnh hơn aspirin, nhƣng kém indomethacin.
Thuốc có tác dụng chống viêm tốt và có tác dụng giảm đau tốt trong điều trị
viêm khớp dạng thấp thiếu niên.
Ibuprofen là thuốc an toàn nhất trong các thuốc chống viêm không steroid
[4].
1.2.5 Tác dụng không mong muốn
 5 - 15% ngƣời bệnh có tác dụng phụ về tiêu hóa: chƣớng bụng, buồn
nôn, nôn, đau bụng, chảy máu dạ dày - ruột, làm loét dạ dày tiến
triển.
 Toàn thân: Sốt, mỏi mệt, phản ứng dị ứng (đặc biệt co thắt phế quản
ở ngƣời bệnh bị hen), viêm mũi, nổi mày đay.
 Thần kinh trung ƣơng: Nhức đầu, hoa mắt chóng mặt, bồn chồn.
 Mắt: Rối loạn thị giác
 Tai: Thính lực giảm.
 Máu: Thời gian máu chảy kéo dài [4].
1.2.6 Tƣơng tác thuốc
 Ibuprofen và các thuốc chống viêm không steroid khác làm tăng tác
dụng phụ của các kháng sinh nhóm quinolon lên hệ thần kinh trung
ƣơng và có thể dẫn đến co giật.
7

 Magnesi hydroxyd làm tăng sự hấp thu ban đầu của ibuprofen;
nhƣng nếu nhôm hydroxyd cùng có mặt thì lại không có tác dụng
này.

 Với các thuốc chống viêm không steroid khác: Tăng nguy cơ chảy
máu và gây loét.
 Methotrexat: Ibuprofen làm tăng độc tính của methotrexat.
 Furosemid: Ibuprofen có thể làm giảm tác dụng bài xuất natri niệu
của furosemid và các thuốc lợi tiểu.
 Digoxin: Ibuprofen có thể làm tăng nồng độ digoxin huyết tƣơng [4].
1.2.7 Chống chỉ định
 Mẫn cảm với ibuprofen.
 Loét dạ dày tá tràng tiến triển.
 Quá mẫn với aspirin hay với các thuốc chống viêm không steroid khác
(hen, viêm mũi, nổi mày đay sau khi dùng aspirin).
 Ngƣời bệnh bị hen hay bị co thắt phế quản, rối loạn chảy máu, bệnh tim
mạch, tiền sử loét dạ dày tá tràng, suy gan hoặc suy thận (lƣu lƣợng lọc
cầu thận dƣới 30 ml/phút).
 Ngƣời bệnh đang đƣợc điều trị bằng thuốc chống đông coumarin.
 Ngƣời bệnh bị suy tim sung huyết, bị giảm khối lƣợng tuần hoàn do
thuốc lợi niệu hoặc bị suy thận (tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận).
 Ngƣời bệnh bị bệnh tạo keo (có nguy cơ bị viêm màng não vô khuẩn.
Cần chú ý là tất cả các ngƣời bệnh bị viêm màng não vô khuẩn đều đã
có tiền sử mắc một bệnh tự miễn).
 Ba tháng cuối của thai kỳ [4].
8

1.3 Mt s yu t n   c
Hiện nay viên nén là dạng thuốc đƣợc sử dụng rộng rãi nhất, chiếm khoảng
60-70% tất cả các thuốc lƣu hành trên thị trƣờng, là do có nhiều ƣu điểm nhƣ:
 Dễ sản xuất lớn, nhất là với những máy dập viên hiện đại, công suất lớn.
 Hoạt chất ổn định, hạn dùng dài.
 Đƣợc chia liều một lần tƣơng đối chính xác.
 Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, tiện dùng.

 Sử dụng linh hoạt do có nhiền dạng nhƣ: uống, ngậm, đặt dƣới lƣỡi, cấy
dƣới da, pha thành dung dịch, có tác dụng kéo dài.
 Phối hợp đƣợc nhiều dƣợc chất kể cả dƣợc chất tƣơng kỵ.
 Che dấu đƣợc mùi vị khó chịu của dƣợc chất, tránh đƣợc sự phân hủy
của dƣợc chất ở dịch vị (bao tan ở ruột), kiểm soát đƣợc tác dụng của
thuốc (viên tác dụng kéo dài).
Tuy nhiên, vấn đề sinh khả dụng (SKD) của viên nén đang đƣợc nhiều nhà
nghiên cứu quan tâm. Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của
dƣợc chất với môi trƣờng hòa tan bị giảm rất nhiều, do đó với dƣợc chất ít tan
nếu bào chế viên nén không tốt, sinh khả dụng của thuốc có thể bị giảm khá
nhiều. Sinh khả dụng viên nén thay đổi thất thƣờng do trong quá trình bào
chế, có rất nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định của dƣợc chất và khả năng
giải phóng dƣợc chất từ viên. Vì vậy, vấn đề đặt ra với nhà bào chế là phải
nắm rõ các yếu tố ảnh hƣởng tới SKD của viên nén cũng nhƣ các phƣơng
pháp đánh giá chất lƣợng của dạng thuốc này.
1.3.1 Quá trình giải phóng dƣợc chất từ viên nén
Nhƣợc điểm cơ bản của viên nén về mặt SKD là sau khi nén, diện tích bề
mặt tiếp xúc của dƣợc chất với môi trƣờng hòa tan giảm nhiều, do đó ảnh
hƣởng rất lớn đến tốc độ hòa tan và hấp thu của thuốc, đặc biệt với những
dƣợc chất ít tan.
9

Rã và hòa tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau. Thực ra, quá
trình hòa tan xảy ra ngay từ khi viên chƣa rã và ngay từ hạt, nhƣng phải đến
khi diện tích bề mặt tiếp xúc của dƣợc chất với môi trƣờng hòa tan tăng mạnh
thì tốc độ hòa tan mới tăng.
Có thể nói động học của quá trình giải phóng dƣợc chất từ viên nén là quá
trình rã và hòa tan dƣợc chất ở vùng hấp thu dƣợc chất tối ƣu trong đƣờng
tiêu hóa.
Ngoài ra, có nhiều yếu tố thuộc về dƣợc chất ảnh hƣởng tới sinh khả dụng

của viên nén nhƣ: độ tan và tốc độ hòa tan của dƣợc chất, trạng thái kết tinh
hay vô định hình, hiện tƣợng đa hình, hiện tƣợng hydrat hóa, kích thƣớc tiểu
phân, hệ số phân bố dầu/nƣớc của dƣợc chất sự ion hóa của dƣợc chất…
1.3.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên
Có một số dƣợc chất có cấu trúc tinh thể đều đặn có thể dập thành viên mà
không cần cho thêm tá dƣợc, tuy nhiên số dƣợc chất này không nhiều.Với đa
số dƣợc chất còn lại, muốn dập thành viên nén, ngƣời ta phải cho thêm tá
dƣợc. Việc lựa chọn tá dƣợc để xây dựng công thức dập viên là một khâu
quan trọng trong quá trình sản xuất viên nén, vì theo quan diểm sinh dƣợc
học, tá dƣợc ảnh hƣởng trực tiếp đến sinh khả dụng vủa viên nén. Khi lựa
chọn tá dƣợc cần xem xét cụ thể các yếu tố sau:
 Mục đích sử dụng của viên
 Tính chất của dƣợc chất
 Tính chất của tá dƣợc
 Phƣơng pháp dập viên
Có 4 nhóm tá dƣợc chính sau:
10

a) n
Nhóm tá dƣợc này thƣờng chiếm tỉ lệ lớn so với dƣợc chất nên có thể gây
ra nhiều tƣơng tác ảnh hƣởng đến khả năng giải phóng dƣợc chất.
 Nhóm bột mịn vô cơ: làm viên dễ rã, nhƣng nhiều chất trong nhóm
này có khả năng hấp phụ dƣợc chất.
 Nhóm bột đƣờng lactose: có xu hƣớng kéo dài thời gian rã của viên
làm chậm sự giải phóng dƣợc chất. Hiện nay thƣờng dùng lactose
phun sấy (LSD) có độ trơn chảy tốt.
 Nhóm tinh bột: biến dƣợc chất sơ nƣớc thành thân nƣớc làm viên dễ
rã.
 Nhóm tá dƣợc dập thẳng: LSD, Avicel, tinh bột biến tính…đảm bảo
độ chắc và dễ rã, độ trơn chảy tốt, đảm bảo sai số khối lƣợng viên [1,

5].
b) 
Bản chất là các tá dƣợc keo thân nƣớc, dễ hòa tan trong nƣớc tạo dung dịch
có độ nhớt cao, cho nên có xu hƣớng kéo dài thời gian rã và làm chậm sự hòa
tan dƣợc chất. Với dƣợc chất sơ nƣớc, việc dùng tá dƣợc dính lỏng để xát hạt
có thể làm tăng tốc độ hòa tan của dƣợc chất. Các tá dƣợc này tạo thành một
màng thân nƣớc, do đó dễ hòa tan hơn. Trong số các tá dƣợc dính thì
polyvinylpyrolidon (PVP) và hồ tinh bột ít ảnh hƣởng nhất đến độ hòa tan của
dƣợc chất. PVP thƣờng đƣợc sử dụng ở nồng độ 3-15%. Xát hạt bằng PVP
hạt nhanh khô và có khả năng nén tốt [19].
c) 
Mục đích của tá dƣợc rã là thúc đẩy quá trình làm vỡ viên sau khi uống.
Nguyên nhân làm rã trƣớc đây đƣợc cho là chủ yếu do sự trƣơng nở của tá
11

dƣợc và sự hòa tan các thành phần trong viên. Gần đây, cơ chế vi mao quản
mà đại diện là tinh bột đƣợc nhắc đến nhiều.
Hiện nay, xu hƣớng chung là dùng tá dƣợc rã trong và tá dƣợc rã ngoài. Tá
dƣợc rã ngoài giúp viên rã nhanh hơn nhƣng có thể gây hiện tƣợng phân lớp
khối hạt.
Các tá dƣợc rã thƣờng dùng là: tinh bột, dẫn chất cellulose,…Avicel làm
cho viên rã nhanh do khả năng hút nƣớc và trƣơng nở mạnh, là tá dƣợc rã rất
tốt ở tỷ lệ khoảng 5-10% so với khối lƣợng viên, kết hợp đƣợc vừa rã vừa
dính [1, 5].
d) 
Tá dƣợc trơn có tác dụng điều hòa sƣ chảy của hạt, giảm lực ma sát, lực bề
mặt, lực tĩnh điện của tiểu phân, đảm bảo sự đồng nhất về khối lƣợng trong
viên nén. Tá dƣợc trơn có bản chất sơ nƣớc, tạo thành một màng bao quanh
tiểu phân, làm giảm sự thấm nƣớc, do đó làm viên khó rã và ảnh hƣởng đến
sự hòa tan dƣợc chất trong viên. Ví dụ: magnesi stearat, calci stearat… Vì

vậy, cần chọn tá dƣợc trơn nhƣ thế nào đó để:
 Cho phép hạt chảy tốt và phân phối lực nén đồng nhất trong viên.
 Không tạo sự sơ nƣớc quá lớn làm hạn chế tốc độ hòa tan dƣợc chất
trong viên.
Aerosil là tá dƣợc trơn đƣợc dùng phổ biến hiện nay. Với tỷ lệ dùng thấp
(0,1% – 0,5%).
1.3.3 Các yếu tố thuộc phƣơng pháp – quy trình dập viên
 Phƣơng pháp tạo hạt ảnh hƣởng đến độ bền cơ học của hạt, khả năng
liên kết và độ rã của viên, độ ổn định hóa học của dƣợc chất.
12

 Kích thƣớc hạt, độ trơn chảy và độ ẩm của hạt ảnh hƣởng đến khả năng
liên kết của viên, đến sự đồng nhất về khối lƣợng viên và hàm lƣợng
dƣợc chất trong viên.
 Lực nén liên quan đến độ xốp của viên, do đó ảnh hƣởng đến độ rã và
khả năng giải phóng dƣợc chất của viên.
 Các loại thiết bị nghiền, trộn, máy dập viên đều có ảnh hƣởng ở mức
độ nhất định đến khả năng giải phóng dƣợc chất của viên.
1.4 i thi c ch
1.4.1 Phƣơng pháp chế tạo hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn (HPTR- Solid dispersion system) đƣợc định nghĩa: là một
hỗn hợp đồng nhất ở thể rắn trong dó dƣợc chất phân tán trong chất mang
hoặc cốt trơ về dƣợc lý, đƣợc điều chế bằng phƣơng pháp thích hợp [7, 8, 19,
20, 33].
Sử dụng hệ phân tán rắn là một biện pháp đã và đang đƣợc áp dụng để làm
tăng độ tan và tốc độ tan của nhiều loại dƣợc chất ít tan, trên cơ sở đó làm
tăng sinh khả dụng của thuốc.
1.4.2 Phƣơng pháp sử dụng các chất thân nƣớc có cấu tạo vòng
Phƣơng pháp này áp dụng cho các dƣợc chất mà trong phân tử có cấu tạo từ
vòng benzen. Các chất thân nƣớc làm tăng độ hòa tan của dƣợc chất cũng

phải có cấu tạo từ vòng benzen. Trong môi trƣờng nƣớc, mặt phẳng vòng của
dƣợc chất tƣơng tác với các chất thân nƣớc để làm tăng độ tan của dƣợc chất.
Số lƣợng vòng trong phân tử các chất thân nƣớc cũng ảnh hƣởng nhiều tới
khả năng hòa tan của dƣợc chất. M.P. Evstigneev đã nghiên cứu ảnh hƣởng
của hỗn hợp cafein và nicotinamid đến độ tan của vitamin B2 trong môi
trƣờng nƣớc. Kết quả cho thấy, khi đƣa cafein và nicotinamid vào trong dung
dịch có chứa vitamin B2, độ tan của vitamin B2 tăng lên đáng kể [21].
13

1.4.3 Phƣơng pháp phun đông tụ
Nguyên lý chung của phƣơng pháp này là dƣợc chất có độ hòa tan rất kém,
đƣợc hòa tan vào một dung môi thích hợp. Sau đó đƣợc phun qua một đầu
phun có kích thƣớc khoảng 100 – 200 µm vào một dung môi khác đã đƣợc
làm lạnh. Bốc hơi ngay dung dịch này bằng máy đông khô thích hợp thu đƣợc
bột khô. Loại bột này có cấu trúc siêu mịn và ở dạng vô định hình, do vậy đã
cải thiện đáng kể tính thấm và diện tích bề mặt của dƣợc chất.
Hu J. đã sử dụng phƣơng pháp này để cải thiện độ tan của danazol. Kết quả
cho thấy: sau 2 phút thử hòa tan, nguyên liệu đã đƣợc cải thiện bằng phƣơng
pháp đông tụ giải phóng 95% dƣợc chất trong khi bột nguyên liệu chỉ hòa tan
đƣợc 30% dƣợc chất. Một nghiên cứu khác của Hu J. (2004) trên hỗn hợp bột
gồm carbamazepin/ PVP K-15 / Poloxame 407 đƣợc xử lý bằng phƣơng pháp
trên cũng cho kết quả tƣơng tự. Carbamazepin sau khi phun đông tụ, độ hòa
tan là 92% chỉ trong 10 phút, trong khi nguyên liệu ban đầu chỉ hòa tan 5%
sau 20 phút [25].
1.4.4 Phƣơng pháp sử dụng chất diện hoạt
Một yếu tố ảnh hƣởng đến độ tan của các chất tan là khả năng thấm ƣớt bề
mặt. Điều này liên quan đến sức căng bề mặt giữa chất tan và dung môi. Sức
căng bề mặt càng cao thì các chất càng khó tan. Vì vậy để làm tăng độ tan của
các chất khó tan, nhiều tác giả sử dụng các chất diện hoạt, dùng hỗn hợp dung
môi đồng tan với nƣớc hoặc phối hợp cả 2 phƣơng pháp trên.

Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học mà trong phân tử chứa
các phần thân dầu và thân nƣớc có khả năng hấp phụ lên bề mặt dƣợc chất
hay bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này. Cơ chế làm
tăng độ hòa tan dƣợc chất của các chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm,
đồng thời giảm sự kết tập của các tiểu phân dƣợc chất, do đó làm tăng diện
tích bề mặt tiếp xúc của các tiểu phân dƣợc chất với môi trƣờng hòa tan. Ở
14

nồng độ cao, các chất diện hoạt có khả năng hình thành các phức dạng keo
trong dung dịch (đƣợc gọi là các micell). Nồng độ các chất diện hoạt mà ở đó
xuất hiện các micelle đƣợc gọi là nồng độ micelle tới hạn. Các micelle có khả
năng hòa tan cả chất thân nƣớc, thân dầu và lƣỡng tính. Do vậy, độ hòa tan
của dƣợc chất ít tan tăng mạnh trong các dung dịch micelle chất diện hoạt.
Nhƣợc điểm của các chất diện hoạt là có thể gây độc cho cơ thể. Bên cạnh
đó, các chất diện hoạt thƣờng ở trạng thái lỏng hoặc bán rắn nên khó tạo ra
thể chất phù hợp cho dạng thuốc rắn.
Phân loại: theo cấu trúc phân tử chất diện hoạt dùng trong dƣợc phẩm đƣợc
chia thành 4 nhóm:
 Chất diện hoạt anion: natri laurylsulfat…
 Chất diện hoạt cation: benzalkonium clorid…
 Chất diện hoạt lƣỡng tính: N-dodecyl betain, N-dimethyl betain…
 Chất diện hoạt không ion hóa: polysorbat 80, Labrasol…
Năm 2011, nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của ibuprofen trong viên nén,
tác giả Seng Dueane Leuang Kham Ma [12] đã so sánh khả năng làm tăng độ
hòa tan của các chất diện hoạt khác nhau kết quả cho thấy rằng việc sử dụng
Labrasol làm tăng đáng kể độ tan của dƣợc chất.
1.4.5 Kỹ thuật tác động vào môi trƣờng hòa tan
Các nhà nghiên cứu có thể làm tăng khả năng hòa tan của dƣợc chất ít tan
bằng cách thay đổi pH môi trƣờng hòa tan hoặc tạo vi môi trƣờng xung quanh
tiểu phân dƣợc chất. Độ tan của các dƣợc chất có bản chất acid yếu hoặt base

yếu thay đổi mạnh khi pH môi trƣờng thay đổi. Các chất có khả năng tạo vi
môi trƣờng đƣợc gọi là tá dƣợc đệm [35].
Tá dƣợc đệm là những chất có tính kiềm hoặc acid, dễ tan trong môi trƣờng
hòa tan. Khi đƣa thuốc vào môi trƣờng hòa tan, các tá dƣợc này sẽ tan trƣớc
tạo ra xung quanh các vi tiểu phân thuốc một vi môi trƣờng pH riêng, tạo
15

thuận lợi cho sự hòa tan các dƣợc chất có bản chất là acid hoặc base yếu. Tá
dƣợc đệm có thể chia làm 2 loại tá dƣợc kiềm và tá dƣợc acid [5].
Các tá dƣợc tạo vi môi trƣờng có pH acid: bao gồm các acid hữu cơ nhƣ
acid malic, acid citric, acid tartaric v.v… thƣờng đƣợc dùng trong các công
thức thuốc chứa dƣợc chất là các base yếu. Chúng thƣờng đƣợc sử dụng với
tỷ lệ bằng hoặc lớn hơn tỷ lệ dƣợc chất trong công thức.
Các tá dƣợc tạo vi môi trƣờng có pH base: đƣợc chia làm 2 loại:
 Tá dƣợc đệm base hữu cơ: Thƣờng là các base amin hữu cơ nhƣ 2-
amino-2-methyl-1,3-propanediol. Ƣu điểm của loại tá dƣợc này là an
toàn, ít ảnh hƣởng đến độ ổn định của dƣợc chất. Nhƣợc điểm của
chúng là khả năng điều chỉnh pH yếu, phải dùng với tỷ lệ lớn mới có
tác dụng.
 Tá dƣợc đệm base vô cơ: là các muối kiềm vô cơ nhƣ natri borat,
natri citrat, dinatri phosphat, trinatri phosphat. Ƣu điểm của loại tá
dƣợc này là khả năng điều chỉnh pH mạnh, chỉ dùng với nồng độ
thấp đã có ảnh hƣởng lớn đến khả năng hòa tan của dƣợc chất.
Nhƣợc điểm của chúng là ảnh hƣởng đến độ ổn định của thuốc.
Tác giả Nguyễn Hữu Mỹ (2007) [13], đã sử dụng tá dƣợc đệm để làm tăng
tốc độ và mức độ hòa tan ibuprofen từ viên nén. Kết quả cho thấy với tỷ lệ sử
dụng là 3%, tá dƣợc đệm natri citrat đã làm giảm đáng kể thời gian rã và làm
tăng tốc độ, mức độ mức độ hòa tan ibuprofen từ viên nén. Sau 6 phút trong
môi trƣờng đệm phosphat pH 6,8 và 30 phút trong môi trƣờng HCl 0,1N tỷ lệ
IBU hòa tan từ viên nén chứa natri citrat cao hơn khoảng 1,5 lần so với viên

không chứa tá dƣợc đệm.
16

1.4.6 Phƣơng pháp sử dụng tá dƣợc siêu rã
Tá dƣợc siêu rã đƣợc sử dụng trong viên nén giải phóng nhanh dựa vào khả
năng trƣơng nở rất mạnh của chúng khi tiếp xúc với môi trƣờng hòa tan,
nhanh chóng phá vỡ cấu trúc của viên.
Tá dƣợc siêu rã là các tá dƣợc rã sử dụng với tỷ lệ thấp (1-8%) trong thành
phần của viên nén, viên nang, cốm thuốc…, nhƣng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh,
tá dƣợc siêu rã ít ảnh hƣởng đến khả năng trơn chảy, khả năng chịu nén của
khối bột dập viên. Bên cạnh đó việc sử dụng tá dƣợc siêu rã cũng đem lại lợi
ích kinh tế do chi phí sản xuất thấp, đơn giản và dễ áp dụng [1]. Các tá dƣợc
siêu rã có thể sử dụng rã trong, rã ngoài hoặc kết hợp cả rã trong và rã ngoài.
Phân loại: tá dƣợc siêu rã phân loại thành ba nhóm dựa vào cấu trúc hóa
học:
 Natri starch glycolat (SSG): đƣợc sản xuất từ tinh bột khoai tây bằng
biến đổi hóa học, tạo các liên kết chéo và carboxymethyl hóa, tiểu
phân có dạng hình cầu, khả năng trơn chảy, chịu nén tốt. Trên thị
trƣờng có một số sản phẩm thƣơng mại nhƣ Primojel, Explotab…
 Natri croscarmellose: là polyme có liên kết chéo của natri
carboxymethyl cellulose (NaCMC). Tiểu phân dạng thô có cấu trúc
sợi xoắn với độ dài khác nhau, độ trơn chảy rất kém. Vì vậy, trƣớc
khi sử dụng cần xay nghiền ở nhiệt độ thấp làm gãy các sợi polyme
để cải thiện độ trơn chảy. Một số sản phẩm thƣơng mại sẵn có nhƣ
Ac-Di-Sol, Disolcel.
 Crospovidon: đƣợc tạo ra bởi liên kết chéo của các monome N-
vinyl-2-pyrrolidon, tiểu phân có dạng hình cầu, độ xốp cao, chịu nén
tốt và khả năng trƣơng nở mạnh. Một vài sản phẩm thƣơng mại là
Kollidon, Polyplasdon.