Bài giảng: Viêm phổi virus cúm a (h5n1)

Khoa HSCC Lây 8-9 Viện YHLSCBNĐ Viêm phổi virus CÚM A/H5N1
VIÊM PHỔI VIRUS CÚM A (H5N1)
Ths.BsCKII Nguyễn Hồng Hà, Ths Nguyễn Quốc Thái
Viện Y học Lâm sàng Các bệnh Nhiệt đới
I. Đại cương
- Virus Cúm A (H5N1) vốn chủ yếu chỉ gây dịch bệnh trên gia cầm.
- Lần đầu tiên virus này gây bệnh trên người ỏ vụ dịch Hồng Kông 1997 với
18 người mắc, trong đó có 6 tử vong. Từ cuối năm 2003, cùng với những vụ
bùng phát dịch trên gia cầm, ở khu vực Đông Nam Á (Thái Lan, Cam-pu-
chia, Việt Nam...) đã xuất hiện những trường hợp người nhiễm virus cúm A
(H5N1). Bệnh cảnh lâm sàng chủ yếu là viêm phổi nặng dẫn đến suy hô hấp
tiến triển và tử vong.
- Cho đến nay việc chẩn đoán bệnh dựa vào kỹ thuật RT-PCR với mẫu bệnh
phẩm đường hô hấp.
- Điều trị bệnh chủ yếu là điều trị hỗ trợ, trong đó hỗ trợ hô hấp đóng vai trò
quan trọng.
- Các biện pháp cơ bản để phòng bệnh là vệ sinh phòng hộ cá nhân khi tiếp
xúc nguồn bệnh.
II. Căn nguyên
2.1. Một số đặc điểm virus Cúm
- Các virus gây bệnh Cúm thuộc nhóm Orthomyxovirus, gồm 3 typ A, B và C,
trong đó typ A hay gây bệnh cho người.
- Virus Cúm A có kháng nguyên vỏ ngưng kết H (hemagglutinin) và kháng
nguyên trung hoà N (neuraminidase). Có 15 loại kháng nguyên H và 9 loại
kháng nguyên N. Người ta gọi tên thứ typ virus dựa trên các kháng nguyên H
và N này.
1
Sơ đồ cấu trúc virus cúm A
Khoa HSCC Lây 8-9 Viện YHLSCBNĐ Viêm phổi virus CÚM A/H5N1
- Các virus Cúm thường hay thay đổi tính kháng nguyên làm cho virus có tính
thích nghi cao với vật chủ và tăng khả năng né tránh đáp ứng miễn dịch đặc

hiệu.
2.2. Đặc điểm virus Cúm A/H5N1
- Những nghiên cứu di truyền học virus cúm A/H5N1 năm 1997 ở Hồng
Kong chỉ ra rằng có sự sắp xếp lại các gen phái sinh từ một vài chủng tồn tại
đồng thời trên các loài chim. Những nghiên cứu đó cũng chỉ ra rằng những
virus này tiếp tục tiến hóa với đặc tính kháng nguyên đặc trưng, các nhóm gen
nội tại khác biệt, mở rộng phổ vật chủ đối với các loài chim và các loài mèo,
tăng khả năng gây bệnh cho chuột và chồn nhiễm thực nghiệm, trong đó virus
gây nhiễm toàn thân. Ý nghĩa của những thay đổi này trên nhiễm ở người còn
chưa chắc chắn.
- Những nghiên cứu virus Hồng Kông 1997 thấy khả năng phân cắt cao của
hemagglutinin A/H5 cần thiết cho khả năng gây chết người và sự thay thế
acid amin đặc hiệu ở gen PB2 (Glu627Lys) tăng cường sự nhân lên trên chuột
2
Khoa HSCC Lây 8-9 Viện YHLSCBNĐ Viêm phổi virus CÚM A/H5N1
gây nhiễm thực nghiệm.
- Những chủng phân lập từ người gây phá hủy tế bào lympho và đáp ứng
cytokine-chemokine ở các mức độ khác nhau trên chuột.
- Một điểm đột biến khác ở gen NS1 (Asp92Glu) làm tăng khả năng đề kháng
với các hiệu ứng kháng virus của interferon và TNF-α in vitro và kéo dài sự
nhân lên của virus trên lợn.
- Gen NS của virus năm 1997 cũng liên quan đến sự sản sinh cytokine tiền
viêm tăng cao hơn, nhất là TNF-α từ những đại thực bào tiên phát phái sinh từ
dòng monocyte của người phơi nhiễm với virus in vitro.
- Một trong các virus năm 1997 gây viêm phổi hoại tử có nồng độ virus cao ở
phổi nhưng không lan tỏa toàn thân trên khỉ cynomolgus gây nhiễm thực
nghiệm.
- Phân tích phả hệ di truyền trên cơ sở trình tự H5 chỉ ra rằng virus này tiến
hóa từ hai nhánh riêng biệt. Một nhánh bao gồm các chủng phân lập từ
Campuchia, Lào, Malaysia, Thái Lan và Việt Nam. Nhánh kia gồm các chủng

khác phân lập từ Trung Quốc, Indonesia, Nhật Bản và Hàn Quốc. Gần đây
một nhóm các chủng phân lập tách biệt đã xuất hiện ở Bắc Việt Nam và Thái
Lan, bao gồm những thay đổi đa dạng gần vị trí gắn receptor và thiếu một
arginine ở vị trí phân cắt đa base của hemagglutinin. Tuy nhiên, còn chưa rõ
là sự biến đổi đa dạng như vậy có quan trọng đối với dịch tễ học hay độc lực
ở người hay không. Tất cả các chủng phân lập ở người từ năm 2003 đều có sự
thay thế acid amin Ser31Asn ở protein M2, gây kháng ở mức độ cao với các
chất ức chế M2. Tính ổn định với môi trường của các virus A/H5N1 cũng
tăng lên, ví như khả năng gây nhiễm kéo dài tới nhiều ngày trong một số điều
kiện nhất định.
2.3. Sự nhân lên của virus
- Quá trình nhiễm virus cúm A/H5N1 chưa hoàn toàn được làm rõ về mặt
3
Khoa HSCC Lây 8-9 Viện YHLSCBNĐ Viêm phổi virus CÚM A/H5N1
virus học trên các phương diện vị trí nhiễm ban đầu, động lực nhân lên ở các
vị trí cơ thể khác nhau (đường hô hấp trên và dưới, phân, máu và nước tiểu).
Phần lớn các bệnh nhân được lấy mẫu bệnh phẩm sau khi có bệnh lý hô hấp
nặng nề rồi nên rõ ràng là sự nhân lên của virus tiếp diễn cho tới ít nhất 1 tuần
ở phần lớn các bệnh nhân.
- Năm 1997, trung bình thời gian phát hiện virus ở họng mũi là 6,5 ngày (dao
động 1-16 ngày).
- Ở Việt Nam tải lượng virus ở mẫu ngoáy họng thu thập trung bình vào ngày
thứ 6 của bệnh (dao động từ 4-8 ngày) ở bệnh nhân nhiễm virus cúm A/H5N1
dường như ít nhất là cao gấp 10 lần so với bệnh nhân nhiễm virus cúm
A/H3N2 hoặc H1N1.
- Các mẫu bệnh phẩm phân dương tính với RNA virus ở 5/7 bệnh nhân Việt
Nam và 2/2/ bệnh nhân Campuchia. Cùng với tỷ lệ cao các bệnh nhân ỉa chảy,
có thể nghĩ đến virus cúm A/H5N1 nhân lên trong đường tiêu hóa người.
- Có 5 bệnh nhân xét nghiệm mẫu nước tiểu và kết quả đều âm tính.
- Virus cúm A/H5N1 có trình tự acid amin đa base ở vị trí phân cắt

hemagglutinin liên quan với sự phát tán virus trong nội tạng của các loài
chim. Tần suất nhiễm virus huyết và phát tán virus ngoài phổi ở người còn
chưa xác định nhưng nhiễm virus xâm nhập đã được chứng minh trên các
động vật có vú khác. Sự phát tán virus từ các vị trí niêm mạc đã được chứng
minh bằng nuôi cấy virus và phát hiện RNA trong máu, dịch não tủy và phân
trong một trường hợp bệnh đã công bố. Một báo cáo khác gần đây thấy rằng
6/6 mẫu huyết thanh dương tính sau 4-9 ngày khởi phát bệnh. Sự phát hiện
virus ở các vị trí ngoài phổi bao gồm phân và máu ở một số bệnh nhân gợi ý
rằng chúng có thể đóng vai trò làm lây truyền sự nhiễm trong những tình
huống nhất định.
4
Khoa HSCC Lây 8-9 Viện YHLSCBNĐ Viêm phổi virus CÚM A/H5N1
III. Dịch tễ học
3.1. Tình hình dịch
- Trong lịch sử đã có những vụ đại dịch cúm:
+ 1918-1956 do virus Spanish-H1N1 gây chết hơn 40 triệu người
+ 1957-1967 do virus Asian-H2N2
+ 1968 đến nay do virus Hongkong-H3N2
+ 1977 đến nay do virus Rusian-H1N1
- Virus Cúm A/H5N1 lần đầu tiên được phát hiện tại Hồng Kông năm 1997
và gây nhiễm cho 18 người, trong đó 6 người đã tử vong. Bệnh có liên quan
mật thiết đến dịch cúm trên gia cầm.
- Ở Việt Nam từ 12/2003 đến nay đã xảy ra 3 làn sóng dịch cúm gia cầm
A/H5N1, trong đó 61 tỉnh thông báo có dịch trên đàn gia cầm và đã tiêu huỷ
tới 50 triệu gia cầm trên tổng số 300 triệu gia cầm. Dịch trên người xảy ra ở
28 tỉnh với 92 trường hợp mắc và 42 trường hợp tử vong.
+ Giai đoạn 1: từ tháng 12/2003 đến tháng 3/2004 với dịch gia cầm trên
57 tỉnh, tiêu hủy gần 44 triệu gia cầm. Dịch trên người xảy ra ở 13 tỉnh
với 23 trường hợp mắc, trong đó 16 trường hợp tử vong.
+ Giai đoạn 2: từ tháng 7/2004 đến tháng 8/2004, 17 tỉnh có dịch gia

cầm, 3 tỉnh có dịch trên người với 4 trường hợp mắc và đều tử vong.
+ Giai đoạn 3: từ tháng 12/2004 đến nay. Dịch trên người ở 18 tỉnh với
65 người mắc, đã tử vong 22 trường hợp.
- Trên thế giới, cho đến nay đã có tổng số 125 trường hợp nhiễm virus Cúm A
(H5N1), trong đó tử vong 64 trường hợp ở các nước Việt Nam, Thái Lan,
Cam-pu-chia và Indonesia (Bảng).
5
Khoa HSCC Lây 8-9 Viện YHLSCBNĐ Viêm phổi virus CÚM A/H5N1
Bảng: Số tích lũy ca nhiễm và tử vong tính đến 14/11/2005 (WHO)
Thời gian Indonesia Việt Nam Thái Lan Cam-pu-chia Tổng số
Số ca Chết Số ca Chết Số ca Chết Số ca Chết Số ca Chết
26.12.03-10.
03.04
0 0 23 16 12 8 0 0 35 24
19.07.04-08.
10.04
0 0 4 4 5 4 0 0 9 8
16.12.04-
tới nay
9 5 65 22 4 1 4 4 82 32
Tổng số 9 5 92 42 21 13 4 4 126 64
3.2. Nguồn bệnh
- Virus cúm A (H5N1) gặp chủ yếu trên các loại gia cầm và chim. Các loài
chim di cư là vật trung chuyển virus giữa các khu vực địa lý khác nhau.
Không chỉ gia cầm bệnh mà các gia cầm lành cũng có thể gặp virus.
- Chất thải gia cầm nuôi tập trung hoặc nuôi thả cũng có thể có virus.
- Một số loài động vật khác cũng đã nhiễm virus này như hổ, báo, voọc...
- Người bệnh nhiễm virus cúm A (H5N1) cũng thấy được virus ở trong bệnh
phẩm đường hô hấp và trong phân.
- Miền Bắc Việt Nam có 3 trường hợp nhiễm không triệu chứng có RT-PCR

dương tính nhưng chưa có điều kiện khẳng định bằng huyết thanh học, đồng
thời những nghiên cứu huyết thanh học năm 1997 đã phát hiện được những
trường hợp nhiễm không có biểu hiện lâm sàng.
3.3. Lây truyền
- Nhiễm cúm ở người do:
+ Hít phải các giọt nhỏ và các hạt nhân giọt nhỏ gây nhiễm (qua không
khí)
+ Tiếp xúc trực tiếp và có thể có tiếp xúc gián tiếp trong đó người
nhiễm tự tiếp nhận virus vào đường hô hấp trên hoặc kết mạc mắt
- Chưa xác định được hiệu quả tương đối giữa các đường lây truyền khác
6
Khoa HSCC Lây 8-9 Viện YHLSCBNĐ Viêm phổi virus CÚM A/H5N1
nhau của virus Cúm A/H5N1.
- Đã có bằng chứng lây truyền chim-người, có thể từ môi trường sang người
nhưng cho đến nay, lây truyền người- người thì bằng chứng còn hạn chế và
không chắc chắn.
- Đường phơi nhiễm và liều nhiễm ảnh hưởng ra sao đến giai đoạn ủ bệnh và
các biểu hiện lâm sàng vẫn còn chưa được xác định.
- Cho đến nay, dây chuyền lây truyền vẫn còn chưa chắc chắn.
- Viện YHLSCBNĐ đã tiếp nhận điều trị 41 trường hợp, trong đó tử vong 8
trường hợp. Qua những trường hợp này, một số nhận định về tính chất lây
truyền đã được khái quát như sau:
+ Bệnh xuất hiện khắp các khu vực nhưng có tính chất lẻ tẻ.
+ Mặc dù bệnh xảy ra song hành với dịch cúm gia cầm nhưng có những
trường hợp vẫn không phát hiện được yếu tố phơi nhiễm đáng kể.
+ Có những nhóm bệnh nhân cùng trong hộ gia đình cùng mắc bệnh.
Điều đáng quan tâm là những người này luôn có quan hệ huyết thống
(mẹ con, anh chị em ruột...) chứ không chỉ riêng quan hệ tiếp xúc gần
gũi trong hộ gia đình.
+ Chưa có điều kiện khẳng định song cũng chưa thể bác bỏ được khả

năng lây truyền trực tiếp người-người. Có một nhóm các trường hợp
nhiễm virus cúm A/H5N1 xảy ra trong môi trường bệnh viện, trong đó
có những bệnh nhân đã nằm viện điều trị nội trú trên 1 tháng. Ngoài
yếu tố nguy cơ duy nhất là sự tiếp xúc với người bệnh bị nhiễm virus
nhưng chưa được phát hiện ra cũng đang điều trị nội trú trong bệnh
phòng thì những bệnh nhân này không phát hiện thấy bất cứ phơi
nhiễm nào.
7
Khoa HSCC Lây 8-9 Viện YHLSCBNĐ Viêm phổi virus CÚM A/H5N1
3.4. Tính cảm nhiễm
- Cho đến nay trên thế giới mới chỉ phát hiện được hơn 100 trường hợp nhiễm
ở người trong khi số lượng người phơi nhiễm nguồn bệnh là rất lớn. Điều đó
cho thấy người bị nhiễm và phát bệnh phải có những yếu tố cơ địa đặc biệt
thuận lợi cho việc cảm nhiễm virus.
- Những người có sẵn bệnh lý nền trầm trọng hoặc có cơ địa suy giảm miễn
dịch cũng dễ dàng mắc bệnh. Những tình trạng bệnh lý có sẵn này còn làm
cho bộ mặt lâm sàng của bệnh có những thay đổi nhất định, nhiều trường hợp
khiến cho việc chẩn đoán khó khăn, dễ sai lạc.
IV. Sinh bệnh học
4.1. Đáp ứng miễn dịch của vật chủ
- Tần suất bệnh tương đối thấp ở người cho dù có phơi nhiễm rộng rãi với gia
cầm bị nhiễm chỉ ra rằng hàng rào loài ngăn cản việc mắc phải virus chim này
là rất lớn.
- Những nhóm trường hợp bệnh trong các thành viên gia đình có thể do cùng
nguồn phơi nhiễm cho dù có thể có khả năng yếu tố di truyền tác động đến
khả năng cảm nhiễm và/hoặc phát bệnh.
- Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh với virus cúm A/H5N1 chỉ mới biết được một
phần nhưng những phát hiện hiện có gợi ý rằng các chất trung gian tiền viêm
góp phần vào sinh bệnh học của bệnh. Năm 1997, ở các bệnh nhân đã quan
sát thấy tăng nồng độ trong máu của IL-6, TNF-α, IFN-γ và sIL-2R ở những

bệnh nhân riêng rẽ; và năm 2003 thấy tăng nồng độ các chemokine IP-10,
MCP-1 và MIG vào ngày 3-8 sau khởi phát bệnh. Tăng biểu lộ TNF-α được
ghi nhận ở phế bào typ 2 trên một bệnh nhân. Những nghiên cứu gần đây cho
thấy tăng nồng độ trong huyết tương của các cytokine và chemokine ở bệnh
nhân nhiễm virus cúm A/H5N1; một số trong số đó (IL-6, IL-8, IL-1β,
MCP-1) ở những trường hợp tử vong có xu hướng cao hơn những trường hợp
8