luận văn thạc sĩ đặc điểm nhiễm và sự nhạy cảm của ký sinh trùng sốt rét plasmodium vivax với một số thuốc điều trị tại huyện krông pa tỉnh gia lai
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.01 MB, 101 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
----------------------------
Nguyễn Thị Thu Hiền
ĐẶC ĐIỂM NHIỄM VÀ SỰ NHẠY CẢM KÝ SINH TRÙNG
SỐT RÉT Plasmodium vivax VỚI MỘT SỐ THUỐC ĐIỀU TRỊ
TẠI HUYỆN KRÔNG PA, TỈNH GIA LAI
LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC
Hà Nội – 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
----------------------------
Nguyễn Thị Thu Hiền
ĐẶC ĐIỂM NHIỄM VÀ SỰ NHẠY CẢM KÝ SINH TRÙNG
SỐT RÉT Plasmodium vivax VỚI MỘT SỐ THUỐC ĐIỀU TRỊ
TẠI HUYỆN KRÔNG PA, TỈNH GIA LAI
Chuyên ngành: Động vật học
Mã số: 8420103
LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS.BS. Nguyễn Vân Hồng
Hà Nội – 2019
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận văn của tôi là cơng trình nghiên cứu của tác giả
GS.TS. Anna Rosanas - Urgell, PGS.TS. Bùi Quang Phúc, TS. Nguyễn Vân
Hồng và TS. Eduard Rovita - Vallbona, trong đó tơi là cộng sự của cơng trình
này. Các số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn là trung thực. Trong
thời gian nghiên cứu tôi luôn chấp hành đúng quy định về y đức. Nếu có gì
sai sót tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm.
Học viên
Nguyễn Thị Thu Hiền
LỜI CẢM ƠN
Trước hết tơi, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến TS.BS. Nguyễn
Vân Hồng, người thầy đã tận tâm động viên và trực tiếp giúp đỡ, hướng dẫn
tơi trong suốt q trình học tập nghiên cứu và hồn thành luận văn này.
Tơi xin trân trọng cảm ơn các thầy, cô giáo của Học viện Khoa học và
công nghệ đã giảng dạy hướng dẫn tôi trong quá trình học tập tại đây.
Tơi xin trân trọng cảm ơn Lãnh đạo Viện sốt rét - Ký sinh trùng - Côn
trùng Trung ương đã tạo điều kiện thuận lợi cho tơi được học tập và nghiên
cứu nâng cao trình độ. Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn sự ủng hộ, giúp đỡ quý
báu của tập thể Lãnh đạo và các đồng nghiệp khoa Nghiên cứu điều trị sốt
rét, Viện sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Trung ương, Viện Y học Nhiệt đới
Antwerp, Bỉ đã tạo điều kiện tốt nhất trong thời gian tôi học tập, triển khai
nghiên cứu và hồn thành luận văn của tơi.
Tơi cũng xin được cảm ơn đến các Quý cơ quan y tế địa phương nơi tôi
tham gia nghiên cứu, đã ủng hộ và tạo điều kiện để tơi có được số liệu nghiên
cứu.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã ủng
hộ, động viên tơi trong suốt quá trình học tập, làm việc và nghiên cứu.
Hà Nội, ngày
tháng
năm 2019
Học viên
Nguyễn Thị Thu Hiền
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
ACTs
Tiếng Anh
Tiếng Việt
Artemisinin based
Phối hợp thuốc điều trị sốt rét có
Combination Therapies
artenmisinin hoặc dẫn chất của
artemisinin
ACPR
BMM
Adequate Clinical and
Đáp ứng lâm sàng và ký sinh
Parasitological Response
trùng đủ
Blood Medium Mixed
Môi trường nuôi cấy
cộng sự
cs
CQ
Chloroquine
chloroquin
DHA
Dihydroartemisinin
Dihydroartemisinin
D
Day
Ngày
ETF
Early Treatment Failure
Thất bại điều trị sớm
FCT
Fever clearance time
Thời gian cắt sốt
HCT
Hematocrit
Dung tích hồng cầu
iRBC
Infected red blood cell
Cặn hồng cầu nhiễm
IC50
Inhibitory Concentration
Nồng độ ức chế 50% sự phát
triển của KST
KST
Ký sinh trùng
KSTSR
Ký sinh trùng sốt rét
LTF
Late Treatment Failure
Thất bại điều trị muộn
LCF
Late Clinical Failure
Thất bại lâm sàng muộn
LPF
Late Parasitological
Thất bại ký sinh trùng muộn
Failure
MĐKST
NIMPE
Mật độ ký sinh trùng
National Institute of
Viện sốt rét - Ký sinh trùng –
Chữ viết tắt
Tiếng Anh
Malariology, Parasitology
Tiếng Việt
Côn trùng Trung ương
and Entomology
P. falciparum Plasmodium falciparum
Plasmodium falciparum
P. vivax
Plasmodium vivax
Plasmodium vivax
P. malariae
Plasmodium malariae
Plasmodium malariae
P. ovale
Plasmodium ovale
Plasmodium ovale
P. knowlesi
Plasmodium knowlesi
Plasmodium knowlesi
PQ
Piperaquine
Piperaquin
Phòng chống sốt rét
PCSR
PBS
Phosphate Buffer Saline
Dung dịch đệm muối phốt phát
QN
Quinine
Quinin
RPMI
Roswell Park Memorial
Institute
SR
Sốt rét
SRAT
Sốt rét ác tính
WHO
World Health
Tổ chức Y tế thế giới
Organization
TES
Therapeutic efficacy study Nghiên cứu hiệu lực điều trị
WWARN
WorldWide Antimalarial
Mạng lưới kháng thuốc sốt rét
Resistance Network
toàn cầu
DANH MỤC BẢNG
Nội dung
Trang
Bảng 1. Đặc điểm nhiễm của từng loài Plasmodium pps trên người ............... 3
Bảng 2. Cỡ mẫu tối thiểu dựa trên tỷ lệ thất bại lâm sàng .............................. 23
Bảng 3.1. Tình hình bệnh nhân SR ................................................................. 34
Bảng 3.2. Phân bố theo xã của bệnh nhân SR có KST dương tính ................ 36
Bảng 3.3. Một số đặc điểm dân số học của nhóm bệnh nhân tham gia nghiên
cứu ................................................................................................................... 38
Bảng 3.4. Một số triệu chứng lâm sàng thường gặp của bệnh nhân SR do P.
vivax (thời điểm D0) ....................................................................................... 39
Bảng 3.5. Phân loại đáp ứng điều trị CQ đối với P. vivax .............................. 46
Bảng 3.6. So sánh giá trị IC50 giữa 2 nhóm bệnh nhân được điều trị khỏi và
nhóm bệnh nhân có tái phát KST .................................................................... 54
DANH MỤC HÌNH
Nội dung
Trang
Hình 1.1. Chu kỳ sinh học của KSTSR [6] ....................................................... 6
Hình 1.2. Diễn biến số mắc SR tại Việt Nam năm 2009 - 2018 ....................... 8
Hình 1.3. Bản đồ P. vivax kháng thuốc CQ .................................................... 13
Hình 3.1. Tỷ lệ bệnh nhân còn sốt sau điều trị ............................................... 42
Hình 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân cịn KST sau điều trị............................................. 44
Hình 3.3. Tỷ lệ ức chế sự tạo thành thể phân liệt của QN .............................. 50
Hình 3.4. Tỷ lệ ức chế sự tạo thành thể phân liệt của DHA ........................... 51
Hình 3.5. Tỷ lệ ức chế sự tạo thành thể phân liệt của CQ .............................. 52
Hình 3.6. Tỷ lệ ức chế sự tạo thành thể phân liệt của PQ .............................. 53
Hình 3.7. IC50 trung bình của thuốc SR đối với P. vivax tại Gia Lai ............ 56
MỤC LỤC
MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 3
1.1. VÀI NÉT VỀ BỆNH SỐT RÉT ............................................................. 3
1.1.1. Định nghĩa bệnh sốt rét ..................................................................... 3
1.1.2. Ký sinh trùng sốt rét gây bệnh trên người ........................................ 3
1.1.3. Chu kì phát triển của ký sinh trùng sốt rét ........................................ 4
1.2. TÌNH HÌNH MẮC SỐT RÉT TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM........ 6
1.2.1. Tình hình mắc sốt rét trên thế giới.................................................... 6
1.2.2. Tình hình mắc sốt rét ở Việt Nam .................................................... 8
1.3. ĐỊNH NGHĨA KSTSR KHÁNG THUỐC VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN
QUAN ............................................................................................................ 9
1.4. NGUYÊN NHÂN SỰ PHÁT SINH VÀ PHÁT TRIỂN KSTSR
KHÁNG THUỐC ........................................................................................ 10
1.5. TÌNH HÌNH KSTSR P. VIVAX GIẢM NHẠY CẢM VỚI THUỐC
ĐIỀU TRỊ ..................................................................................................... 11
1.5.1. Tình hình KSTSR P. vivax kháng thuốc trên thế giới .................... 11
1.5.2. Tình hình KSTSR P. vivax giảm nhạy cảm với thuốc điều trị tại
Việt Nam ................................................................................................... 15
1.6. CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH SỐT RÉT ................................. 16
1.6.1. Lâm sàng ......................................................................................... 16
1.6.2. Các phương pháp chẩn đoán ........................................................... 17
1.6.3. Điều trị ............................................................................................ 18
1.7. CÁC KỸ THUẬT ĐÁNH GIÁ SỰ NHẠY CẢM CỦA KSTSR VỚI
THUỐC ĐIỀU TRỊ ...................................................................................... 18
1.7.1. Kỹ thuật in vivo ............................................................................... 19
1.7.2. Kỹ thuật in vitro .............................................................................. 20
CHƯƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU ................................................................................................................ 22
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU .......................................................................... 22
2.1.1. Thử nghiệm in vivo ......................................................................... 22
2.1.2. Thử nghiệm invitro ........................................................................ 22
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................ 22
2.2.1 Đối tượng nghiên cứu ...................................................................... 22
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu ....................................................................... 22
2.2.3. Thời gian nghiên cứu ...................................................................... 22
2.2.4. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 23
2.2.5. Cỡ mẫu nghiên cứu ......................................................................... 23
2.2.6. Các kỹ thuật ứng dụng trong nghiên cứu........................................ 24
2.2.7. Những chỉ số đánh giá .................................................................... 31
2.2.8. Phân tích kết quả ngiên cứu……………………………… ………32
2.2.9. Đạo đức trong nghiên cứu............................................................... 33
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................... 34
3.1. TÌNH HÌNH KSTSR TẠI MỘT SỐ XÃ THUỘC HUYỆN KRƠNG
PA, GIA LAI NĂM 2015 - 2016 ................................................................. 34
3.1.1. Đặc điểm về bệnh nhân đến khám trong thời gian nghiên cứu ...... 34
3.1.2. Đặc điểm phân bố KSTSR tại một số xã thuộc huyện Krông Pa, Gia
Lai ............................................................................................................. 36
3.1.3. Đặc điểm nhiễm P. vivax ở bệnh nhân tham gia nghiên cứu ......... 37
3.1.4. Đặc điểm KSTSR trên bệnh nhân nhiễm P. vivax.......................... 41
3.2. HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA CQ TRÊN BỆNH NHÂN SR DO P.
VIVAX (IN VIVO) ......................................................................................... 42
3.2.1. Thời gian cắt sốt và sạch KST P. vivax .......................................... 42
3.2.2. Hiệu lực phác đồ chloroquin 3 ngày đối với SR P. vivax tại một số
xã thuộc huyện Krông Pa, Gia Lai............................................................ 46
3.3. ĐÁNH GIÁ SỰ NHẠY CẢM CỦA P. VIVAX VỚI MỘT SỐ THUỐC
ĐIỀU TRỊ TRONG PHỊNG THÍ NGHIỆM (IN VITRO) .......................... 49
3.3.1. Đánh giá tính nhạy cảm của P. vivax với QN................................. 50
3.3.2. Đánh giá tính nhạy cảm của P. vivax với DHA .............................. 51
3.3.3. Đánh giá tính nhạy cảm của P. vivax với CQ ................................. 52
3.3.4. Đánh giá tính nhạy cảm của P. vivax với PQ ................................. 53
3.3.5. So sánh IC50 của nhóm bệnh nhân được điều trị khỏi và tái phát
KST ........................................................................................................... 54
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................... 57
4.1. KẾT LUẬN ........................................................................................... 57
4.1.1. Tỷ lệ nhiễm KSTSR P. vivax tại điểm nghiên cứu ......................... 57
4.1.2. Hiệu lực của CQ đối với KSTSR do P. vivax tại điểm nghiên cứu
................................................................................................................... 57
4.1.3. Tính nhạy cảm của KSTSR P. vivax đối với một số thuốc điều trị
trong phịng thí nghiệm ............................................................................. 57
4.2. KIẾN NGHỊ .......................................................................................... 57
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 58
PHỤ LỤC
1
MỞ ĐẦU
Bệnh sốt rét (SR) là bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng sốt rét
(KSTSR) thuộc giống Plasmodium gây nên. Bệnh truyền theo đường máu,
qua vector truyền bệnh là muỗi Anopheles. Có 5 lồi KSTSR gây bệnh cho
người: Plasmodium falciparum (P. falciparum), Plasmodium vivax (P. vivax),
Plasmodium malariea (P. malariae), Plasmodium ovale (P. ovale) và
Plasmodium knowlesi (P. knowlesi). Triệu chứng điển hình của cơn sốt do SR
là: rét run, sốt và vã mồ hơi. Bệnh tiến triển có chu kỳ và có hạn định nếu
khơng bị tái nhiễm. KSTSR gây miễn dịch đặc hiệu nhưng không bền vững.
Bệnh lưu hành tại địa phương, trong điều kiện thuận lợi có thể gây thành dịch.
Hiện chưa có vắcxin phịng bệnh nhưng có thuốc điều trị đặc hiệu và có thể
phịng chống được. Ở nước ta bệnh lưu hành chủ yếu vùng rừng, đồi, núi, ven
biển nước lợ... bệnh xảy ra quanh năm nhưng chủ yếu vào mùa mưa [1].
Việt Nam đặt mục tiêu loại trừ SR vào năm 2030 [2]. Tuy nhiên SR do
P. vivax có xu hướng tăng lên trong những năm gần đây, các biện pháp can
thiệp loại trừ SR do P. vivax gặp nhiều khó khăn do có thể bị bỏ sót ký sinh
trùng (KST) khi phát hiện bằng kính hiển vi, vì P. vivax thường có mật độ
thấp, P. vivax phát triển và tồn tại được trong điều kiện khí hậu lạnh, hình
thành giao bào sớm hơn P. falciparum do vậy khả năng lây truyền trong cộng
đồng cũng sớm hơn P. falciparum [3], điều trị thể ngủ trong gan đòi hỏi thời
gian điều trị dài (14 ngày) [1], thiếu phương tiện chẩn đoán thiếu enzyme
G6PD nên tuân thủ điều trị khơng cao, muỗi truyền bệnh thay đổi tập tính (hút
máu trong và ngoài nhà, hút máu vào lúc chập tối) cũng như xuất hiện tình
trạng KST kháng thuốc điều trị và muỗi SR kháng hóa chất diệt cơn trùng [3].
Gia Lai là một trong những tỉnh có số KSTSR cao nhất trong cả nước.
Theo báo cáo chương trình phịng chống SR (PCSR), tại Gia Lai số KSTSR
năm 2014 là 4.367 ca, chiếm 27,7% tổng số KST trên toàn quốc và năm 2018
số KST giảm xuống là 1.101 ca, nhưng vẫn chiếm 22.9% tổng số KST trên cả
2
nước [4] [5]. Trong đó, SR do P. vivax năm 2014 là 1.833 ca và năm 2018 là
336 ca. Số ca mắc SR tập trung chủ yếu tại các huyện như Phú Thiện, Ya Pa,
Krơng Pa... Đây là tỉnh có vùng SR lưu hành rộng nên hàng năm có nhiều
PCSR được triển khai, tuy nhiên tỷ lệ mắc SR vẫn chưa có xu hướng giảm
xuống [5].
Xác định tỷ lệ mắc SR và đánh giá độ nhạy cảm của P. vivax với thuốc
điều trị có vai trị quan trọng trong phịng chống bệnh SR, ngăn chặn sự lây
lan của chủng KST kháng thuốc, đề xuất phác đồ điều trị để làm giảm nguy
cơ mắc, tái phát, sốt rét ác tính (SRAT) và tử vong do SR. Do đó chúng tơi
tiến hành nghiên cứu: “Đặc điểm nhiễm và sự nhạy cảm ký sinh trùng sốt rét
Plasmodium vivax với một số thuốc điều trị tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia
Lai”.
Mục tiêu:
1. Đặc điểm nhiễm ký sinh trùng sốt rét P. vivax tại một số xã thuộc
huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai;
2. Đánh giá hiệu lực điều trị của P. vivax với chloroquin trên bệnh
nhân sốt rét tại một số xã thuộc huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai;
3. Đánh giá sự nhạy cảm của ký sinh trùng P. vivax với một số thuốc
sốt rét trong phịng thí nghiệm.
3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. VÀI NÉT VỀ BỆNH SỐT RÉT
1.1.1. Định nghĩa bệnh sốt rét
Sốt rét là một bệnh lây truyền theo đường máu gây nên bởi KST
Plasmodium thông qua muỗi Anopheles truyền bệnh cho người [6].
1.1.2. Ký sinh trùng sốt rét gây bệnh trên người
Có 5 lồi KSTSR gây bệnh cho người: P. falciparum, P. vivax, P.
malariae, P. ovale và P. knowlesi. Ở Việt Nam, P. falciparum chiếm tỷ lệ cao
70 - 80%, thường gây SR nặng, biến chứng và tử vong. P. vivax chiếm tỷ lệ
khoảng 20 - 30%, gây SR cách nhật, SR tái phát, P. malariae chiếm 1 - 3%
[6]; P. ovale và P. knowlesi có tỷ lệ rất thấp (< 0.05%) [7].
Bảng 1. Đặc điểm nhiễm của từng loài Plasmodium pps trên người
Đặc điểm
Giai đoạn ở gan
(ngày)
Thời gian ủ bệnh
(ngày)
Loài ký sinh trùng
P. falciparum P. vivax
P. ovale P. malariae P. knowlesi
5,5 - 7,0
6-8
9
14 - 16
8-9
9 - 14
11 - 13
16 -18
14 - 16
9 - 12
30.000
10.000
15.000
15.000
30.000
48
48
50
72
24
8 - 10
2
Số lượng KST
sinh sản trong 1
thể phân liệt ở
gan
Giai đoạn hồng
cầu (giờ)
Thời gian giao
bào trưởng thành
(ngày)
4
Đặc điểm
Loài ký sinh trùng
P. falciparum P. vivax
P. ovale P. malariae P. knowlesi
Mật độ KST/l
20 - 500.000 20.000 - 9.000 -
6.000 -
20.000 -
máu
- 2.000.000
50.000
30.000
20.000
236.000
Nặng,
Nhẹ,
Nhẹ
Nhẹ
Nhẹ, nặng,
ác tính
nặng
-
+
+
1,5 - 5
1-5
năm
năm
Sốt sơ phát
Tái phát (thể ngủ
trong gan)
KST tồn tại ở
người (nếu không
1 - 2 năm
điều trị)
ác tính
-
-
3 - 50 năm
1 - 2 năm
Ở muỗi thoa trùng P. falciparum P. vivax P.ovale P. malariae P. knowlesi
KST phát triển
(ngày)
9 - 10
8 - 10
14 - 16
12 - 14
10 - 13
1.1.3. Chu kì phát triển của ký sinh trùng sốt rét
Chu kì phát triển của KSTSR phải qua 2 vật chủ là muỗi Anopheles và
người. KST sinh sản hữu tính trong cơ thể muỗi (muỗi là vật chủ chính) và
sinh sản vơ tính trong tế bào gan và hồng cầu ở người (người là vật chủ phụ).
1.1.3.1. Ký sinh trùng sốt rét phát triển ở muỗi
Giao bào đực và giao bào cái ở người bị SR được muỗi Anopheles hút
vào dạ dày sẽ phát triển thành giao tử đực và giao tử cái: một giao bào cái
phát triển thành một giao tử cái, một giao bào đực phát triển thành 4 - 8 giao
tử đực bằng hiện tượng thoát roi. Giao tử đực kết hợp với giao tử cái tạo
thành hợp tử (trứng thụ tinh). Trong vòng 18 - 24 giờ trứng này sẽ trở thành
một trứng di động, đi xuyên qua vách dạ dày muỗi và phát triển thành một
trứng nang nằm ở mặt ngoài và dưới lớp màng bao dạ dày, có kích thước từ
40 - 55µm. Trứng nang phát triển thành nang thoa trùng, chứa hàng ngàn thoa
5
trùng trong đó. Nang thoa trùng vỡ ra, các thoa trùng tự do sẽ hướng về và tập
trung trong tuyến nước bọt của muỗi. Khi muỗi đốt người thoa trùng sẽ xâm
nhập vào cơ thể người. Thời gian phát triển trong cơ thể muỗi khoảng 10 - 30
ngày tùy theo loại KST và nhiệt độ môi trường: P. falciparum trong khoảng
10 ngày, P. vivax 10 ngày, P. malariae và P. ovale 14 ngày, P. knowlesi là 10
ngày ở nhiệt độ 20 - 28oC. Nhiệt độ cao làm thời gian hoàn thành chu kỳ ngắn
hơn.
1.1.3.2. Ký sinh trùng sốt rét phát triển ở người
Gồm 2 giai đoạn: Giai đoạn trong gan (tiền hồng cầu) và giai đoạn
trong máu (trong hồng cầu).
- Giai đoạn trong gan: Khi muỗi Anopheles đốt người, thoa trùng sẽ
theo nước bọt của muỗi xâm nhập vào hệ tuần hoàn. Sau 30 phút, toàn bộ
thoa trùng vào gan và phát triển tại gan. Đối với P. falciparum và P. malariae,
toàn bộ thoa trùng phát triển thành thể phân liệt và giải phóng KST non vào
máu. Đối với P. vivax và P. ovale, một số thoa trùng khi xâm nhập tế bào gan
không phát triển ngay thành thể phân liệt mà tồn tại ở dạng thể ngủ trong gan,
khi gặp điều kiện thuận lợi, thể ngủ sẽ được hoạt hóa, phát triển và phóng
thích vào máu gây nên những cơn SR tái phát xa.
- Giai đoạn trong máu: KST từ gan xâm nhập vào hồng cầu, phát triển
từ thể tư dưỡng thành thể phân liệt, phá vỡ hồng cầu giải phóng KST non gây
nên cơn SR trên lâm sàng. Hầu hết KST non quay lại ký sinh trong hồng cầu
mới, một số biệt hóa thành thể hữu tính là giao bào đực và giao bào cái,
những giao bào này nếu được muỗi hút vào dạ dày sẽ tiếp tục phát triển trong
cơ thể muỗi tạo thành thoa trùng, nếu không được muỗi hút, giao bào ở lại
trong máu rồi bị tiêu đi.
6
Hình 1.1. Chu kỳ sinh học của KSTSR [8]
1.2. TÌNH HÌNH MẮC SỐT RÉT TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM
1.2.1. Tình hình mắc sốt rét trên thế giới
Đến nay mặc dù bệnh SR đã giảm ở nhiều quốc gia và khu vực trên thế
giới, nhưng SR vẫn còn là vấn đề ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe cộng
đồng, đặc biệt ở các nước nhiệt đới do công tác PCSR cịn nhiều khó khăn.
Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), tỷ lệ mắc bệnh SR đã giảm
trên toàn cầu từ năm 2010 đến 2017 từ 72 trường hợp/1.000 dân số nguy cơ
xuống còn 59 trường hợp/1.000 dân số nguy cơ và không thay đổi đáng kể
trong vịng 3 năm gần đây. Năm 2017 có 219 triệu trường hợp mắc SR, giảm
20 triệu trường hợp so với năm 2010 [9]. Trong đó 92% trường hợp mắc bệnh
là ở khu vực Châu Phi, 5% ở khu vực Đông Nam Á và 2% ở khu vực Địa
Trung Hải. 14 quốc gia Châu Phi và Ấn Độ chiếm 80% tổng số các trường
hợp mắc SR trên toàn thế giới, đặc biệt là ở Nigeria (25%), Cộng hòa Dân chủ
Congo (11%), Mozambique (5%), Ấn Độ (4%) và Uganda (4%).
Năm 2017, khu vực Đơng Nam Á có khoảng 119.000 trường hợp mắc
SR, tỷ lệ mắc bệnh đã giảm 59% so với năm 2010 và tỷ lệ mắc SR giảm từ 17
7
trường hợp/1.000 dân số nguy cơ năm 2010 xuống 7 trường hợp/ 1.000 dân số
nguy cơ vào năm 2017 [9].
Tử vong do SR đã giảm nhiều so với trước đây, tuy nhiên vẫn cịn ở
mức cao. Năm 2017 có 435.000 trường hợp tử vong do SR trên toàn cầu trong
khi số lượng này là 451.000 trường hợp năm 2016 và 607.000 trường hợp
năm 2010. Tử vong do SR tập trung chủ yếu ở 17 quốc gia thuộc khu vực
Châu Phi và Ấn Độ. 7 quốc gia có tỷ lệ tử vong cao nhất trên tồn cầu là:
Nigeria (19%), Cộng hịa Dân chủ Congo (11%), Burkina Faso (6%), Cộng
hòa Tanzania (5%), Sierra Leone (4 %), Nigeria (4%) và Ấn Độ (4%) [9]. Trẻ
em dưới 5 tuổi có nguy cơ tử vong cao chiếm > 50% trường hợp tử vong do
SR trên toàn thế giới.
Trong 5 loài KSTSR gây bệnh cho người, P. falciparum và P. vivax là
2 lồi có tỷ lệ mắc cao nhất và có vùng lưu hành rộng. Tuy nhiên SR do P.
vivax thường không được chú trọng nhiều như P. falciparum do P. falciparum
thường có tỷ lệ mắc và tử vong cao hơn đặc biệt ở châu Phi, châu Á. Mặc dù
vậy, SR do P. vivax gây tác hại không nhỏ đến sức khỏe cộng đồng, đe dọa
sức khỏe của ít nhất 40% dân số thế giới chủ yếu ở các quốc gia Đông Nam
Á, châu Phi và Tây Thái Bình Dương, Nam Mỹ [10], [11]. Mỗi năm có
khoảng 80 - 390 triệu ca mắc SR do P. vivax (trong đó 80% số ca xảy ra ở
Nam Á và Đơng Nam Á), có những năm tỷ lệ P. vivax chiếm đến 25 - 40%
trong số 515 triệu ca SR chung trên toàn cầu [12]. SRAT và tử vong do P.
vivax cũng đã được báo cáo [13].
Năm 2017 số bệnh nhân mắc SR P. vivax trên toàn thế giới là
7.510.000 trường hợp giảm 45,7% so với năm 2010 (16.440.000 trường hợp).
Trong đó Châu Phi chiếm số lượng cao nhất với 701.000 trường hợp, theo sau
là Châu Mỹ 723.000 trường hợp và Đơng Nam Á là 4.200.000, Trung Đơng
có số lượng thấp nhất là 1.366.000 trường hợp [9].
8
1.2.2. Tình hình mắc sốt rét ở Việt Nam
Số lượng
bệnh nhân
70,000
60,000
50,000
40,000
BNSR
30,000
P.falciparum
P.vivax
20,000
10,000
Năm
0
2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
Hình 1.2. Diễn biến số mắc SR tại Việt Nam năm 2009 - 2018
Tại Việt Nam, bệnh SR lây truyền quanh năm, có 1 đến 2 đỉnh cao tùy
vùng, tùy theo vector truyền bệnh SR chính, có liên quan chặt chẽ với mùa
mưa. Bệnh nhân SR thường gặp vào các tháng đầu năm (tháng 1 đến tháng 3)
và các tháng cuối năm (tháng 9 đến tháng 12) [5]. Trong vòng 10 năm trở lại
đây, từ năm 2009 đến 2018 số bệnh nhân mắc SR ở Việt Nam giảm đáng kể:
số bệnh nhân mắc SR năm 2009 là 60.867 bệnh nhân, sau đó giảm xuống
54.297 bệnh nhân vào năm 2010, 35.406 bệnh nhân vào năm 2013 và chỉ còn
6.870 bệnh nhân năm 2018, giảm 88,71% so với năm 2009.
Năm 2018 toàn quốc có 4.813 KSTSR, 10 tỉnh có KST lưu hành nặng ở
Việt Nam là: Bình Phước, Gia Lai, Đắk Lắk, Phú n, Đắk Nơng, Lâm Đồng,
Kon Tum, Khánh Hịa, Bình Thuận và Quảng Bình. Trong đó, KSTSR tập trung
chủ yếu ở 3 tỉnh là: Bình Phước, Gia Lai và Đắk Lắk chiếm 64,66% tổng số
KST. Số KSTSR duy trì mức cao từ năm 2009 đến năm 2014 (16.130 - 15.752
KST) sau đó giảm xuống trong năm 2015 - 2016 (9.331 - 4.161 KST). Trong 3
năm trở lại đây số KST trên tồn quốc có xu hướng tăng dần: Từ 4.161 KST
9
năm 2016, tăng lên 4.813 KST vào năm 2018.
Như vậy so sánh cùng kỳ với năm 2017, số bệnh nhân SR toàn quốc
năm 2018 giảm 18,3% (6.870/8.411) nhưng KSTSR tăng 5,8% (4.813/4.548).
Cũng trong năm 2018, số bệnh nhân SRAT giảm 67,6% (12/37) so với
năm 2017. Số tử vong do SR giảm 5 trường hợp (1/6). Khơng có dịch SR xảy
ra [5].
Cơ cấu KSTSR cũng có nhiều thay đổi, trước năm 2010 P. falciparum
chiếm tỷ lệ cao > 70% tổng số KST trên toàn quốc, tuy nhiên tỷ lệ này giảm
dần do kết quả của các biện pháp can thiệp phòng chống và loại trừ SR, sau
năm 2015 tỷ lệ nhiễm P. falciparum chỉ còn dao động từ 46,6% đến 62,8%.
Ngược lại tỷ lệ mắc SR do P. vivax từ năm 2009 đến 2018 có xu hướng
tăng dần, dao động trong khoảng 19.9% đến 50%. Tỷ lệ mắc SR do P. vivax
năm 2018 là 36.4% (1.751/4.813), tăng 143 trường hợp so với năm 2017.
Cơ cấu KSTSR cũng có sự khác biệt giữa các khu vực: P. falciparum
được tìm thấy chủ yếu tại khu vực miền Trung và Tây Nguyên chiếm 63,44%
(2.103/3.315) tổng số P. falciparum trên toàn quốc năm 2018, trong khi
38,16% số mắc P. vivax là ở khu vực miền Nam. Năm 2018 phát hiện 2
trường hợp nhiễm P. ovale và 11 trường hợp nhiễm P. malariae, khơng có
trường hợp nào nhiễm P. knowlesi được phát hiện [5].
1.3. ĐỊNH NGHĨA KSTSR KHÁNG THUỐC VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN
QUAN
Một chủng KSTSR được xem là kháng thuốc khi tồn tại và phát triển
trong mơi trường có nồng độ thuốc tối thiểu đủ diệt hoặc ức chế sự nhân lên
của KST. Nói cách khác, khi uống và hấp thu đầy đủ một lượng thuốc bằng
hoặc cao hơn lượng thông thường được khuyến cáo nhưng dưới liều độc mà
chủng KST vẫn còn khả năng phát triển trong máu thì đó là chủng KST đã
kháng thuốc.
Kháng với một thuốc SR có thể là một hậu quả của mối liên quan đáp
10
ứng giữa nồng độ và hiệu quả thuốc đó. Vì đặc tính dược động học của thuốc
SR thay đổi rất rộng giữa các bệnh nhân với nhau, khi xét về định nghĩa của
kháng thuốc SR cũng có khi gặp phải trường hợp nồng độ thuốc trong huyết
tương bình thường (phụ thuộc vào chuyển hóa, phân bố, thải trừ thuốc trong
cơ thể) [14].
Kháng thuốc SR không nhất thiết là một ca thất bại điều trị, nghĩa là
thất bại với việc làm sạch KST trong máu và/hoặc giải quyết các triệu chứng
lâm sàng khi đã chỉ định đúng thuốc SR. Do vậy, trong khi kháng thuốc ắt sẽ
dẫn đến thất bại điều trị, nhưng không phải tất cả trường hợp thất bại điều trị
đều là do kháng thuốc. Thất bại điều trị có thể do sử dụng liều khơng đúng,
vấn đề chấp nhận điều trị của bệnh nhân, chất lượng thuốc kém, tương tác
giữa các thuốc, hấp thu thuốc kém hoặc chẩn đoán nhầm bệnh.
1.4. NGUYÊN NHÂN SỰ PHÁT SINH VÀ PHÁT TRIỂN KSTSR KHÁNG
THUỐC
Gồm 3 nguyên nhân chủ yếu:
• Áp lực thuốc:
Dùng nhiều lần một loại thuốc trong một thời gian dài cho một đối
tượng lớn trong quần thể sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho chủng biến dị kháng
tự nhiên dần dần nhân lên, thay thế những chủng nhạy bị tiêu diệt dần cịn gọi
là q trình sàng lọc của áp lực thuốc. Trong SR khi đối tượng bệnh nhân là
SR sơ nhiễm và có MĐKST cao, khi dùng một loại thuốc trong một thời gian
dài, đặc biệt không đủ liều thì chủng KST dễ thích nghi dần với thuốc.
Với một số thuốc, hiện tượng kháng có thể mất đi sau một thời gian
ngừng sử dụng thuốc đó.
• Sinh thái người - di biến động:
KST thường phát sinh, phát triển kháng ở những nơi có nhiều nguồn
bệnh, MĐKST cao, nhất là ở quần thể chưa có miễn dịch, mới vào vùng SR
nặng.
11
KST kháng thuốc lan rộng đi xa chủ yếu do nguồn bệnh di chuyển.
• Sự tiếp nhận của muỗi địa phương:
KST kháng thuốc lan gần hay xa đều do di biến động bệnh nhân và
khả năng tiếp nhận của muỗi địa phương.
KST kháng thuốc có thể chỉ xuất hiện tại một địa phương khi chủng
KST kháng hoàn thành được chu kỳ phát triển hữu tính trong cơ thể muỗi
địa phương.
1.5. TÌNH HÌNH KSTSR P. VIVAX GIẢM NHẠY CẢM VỚI THUỐC
ĐIỀU TRỊ
1.5.1. Tình hình KSTSR P. vivax kháng thuốc trên thế giới
1.5.1.1. Tình hình P. vivax kháng chloroquine
CQ là thuốc được dùng để điều trị thể vơ tính của P. vivax từ những
năm 1950, cho đến nay P. vivax vẫn được coi là nhạy cảm với CQ nên phần
lớn các quốc gia có SR lưu hành vẫn sử dụng CQ như là thuốc điều trị ưu
tiên cho SR do P. vivax [9]. Tình trạng P. vivax giảm nhạy đối với CQ lần
đầu tiên được báo cáo từ hai bệnh nhân trở về từ Papua New Guinea vào
năm 1989 (thất bại điều trị với phác đồ điều trị hiện hành) [15], sau đó
cũng được tìm thấy ở Indonesia và Myanmar [16]. Những nghiên cứu ở
Papua New Guinea và Indonesia cho thấy 20 - 30% bệnh nhân tái phát KST
sau 1 - 3 tuần điều trị với liều 25mg CQ bazơ/kg cân nặng [16], [17].
Khu vực biên giới Thái Lan đã xuất hiện tình trạng P. vivax kháng
CQ được khẳng định bằng kỹ thuật sinh học phân tử. Năm 2009 được coi là
năm phát hiện có ý nghĩa về sự kháng CQ của KST tại Thái Lan khi nồng
độ CQ trong huyết tương > 100 ng/mL mà vẫn thất bại điều trị [18].
Nghiên cứu đa trung tâm tiến hành tại Alor thuộc quần đảo Lesser
Sundas, phía đơng Indonesia về hiệu lực điều trị của CQ trên P. vivax cho
thấy 8,33% thất bại điều trị sớm ở D 2-3, có 5,56% xuất hiện lại KST thể vơ
tính P. vivax vào ngày D7, có 27,78% trường hợp xuất hiện P. vivax vào
12
ngày D14, có 5,56% vào ngày D21 và 2,78% vào ngày D 28, tỷ lệ kháng trên
50% [19].
Nghiên cứu đánh giá hiệu lực phác đồ CQ tại bệnh viện Mirpurkhas,
Sindh, Pakistan cho thấy 19% số ca P. vivax kháng thuốc CQ phải thay thế
phác đồ khác [12]. Tại Colombia, tỷ lệ kháng là 11% và P. vivax xuất hiện
lại vào ngày D11, D26 [20].
Ấn Độ là quốc gia có tình hình SR phức tạp, ca P. vivax kháng CQ
đầu tiên được báo cáo vào năm 1995 [21]. Nghiên cứu tiến hành tại khu
vực Nadiad taluka, tỉnh Gujarat đánh giá hiệu lực CQ cho thấy: tỷ lệ tái
phát là 28,31%, tỷ lệ tái phát cao nhất ở nhóm tuổi từ 5 - 10, khơng có sự
khác biệt giữa nam và nữ, thời gian tái phát ngắn thường sau 2 - 3 tháng,
thời gian tái phát dài nhất được theo dõi là 17 tháng [22]. Nghiên cứu tiến
hành tại Mumbai, Ấn Độ đánh giá hiệu lực phác đồ trên 283 trường hợp
nhiễm P. vivax với CQ, thời gian theo dõi sau điều trị là 12 tháng thì có
đến 19 ca tái phát, 17/19 ca đó tái phát trong vịng 6 tháng đầu và xác định là
chủng Chesson (á chủng của P. vivax), các tác giả cũng đưa ra khuyến cáo để
theo dõi hiệu lực của thuốc đối với P. vivax nên theo dõi liệu trình ít nhất 6
tháng [23].
13
Hình 1.3. Bản đồ P. vivax kháng thuốc CQ (httpp://www.pnas.org 2013)
Nghiên cứu tiến hành đánh giá hiệu lực CQ đối với P. vivax tại Calcutta
và Orissa, Ấn Độ năm 1998 - 2001, thu nhận 800 trường hợp nhiễm P. vivax,
trong đó 480 bệnh nhân được theo dõi đủ liệu trình có 1,25% (6/480) trường
hợp phát hiện kháng thuốc CQ và thời điểm tối đa vẫn tồn tại KST P. vivax
trong máu sau điều trị đủ liều là D5 [21].
Thuốc CQ là thuốc lựa chọn ưu tiên trong điều trị SR do P. vivax chưa
biến chứng ở nhiều quốc gia trên thế giới ngoại trừ Indonesia, Papua New
Guinea, Sudan, Namibia, Nam Phi quần đảo Solomon và Vanuatu và
Campuchia - nơi mà tình hình P. vivax kháng thuốc lan rộng đã chuyển sang
dùng thuốc phối hợp ACTs [24]. Các nghiên cứu trước đây cho thấy thất bại
điều trị đối với P. vivax thường xuất hiện trước ngày 28 (D28). Thất bại điều trị
với CQ cũng đã được quan sát thấy tại châu Á, châu Phi và Mỹ Latinh [17].
Theo tổng kết của hệ thống theo dõi SR kháng thuốc toàn cầu
(WorldWide Antimalarial Resistance Network (WWARN)) các nghiên cứu về
kháng thuốc do P. vivax còn rất hạn chế. Trong vòng 60 năm qua, chỉ có
14
khoảng 15% (n =198) số thử nghiệm đã ấn bản liên quan đánh giá hiệu lực
của thuốc đối với P. vivax, nên các nghiên cứu hiện nay đang tập trung để có
số liệu bổ sung cho những khoảng trống này [12].
Khác với P. falciparum, P. vivax có thể ngủ trong gan nên có khả năng
khởi động các giai đoạn nhiễm trùng trong máu sau nhiều tuần hoặc nhiều
năm kể từ lần nhiễm đầu tiên. Phân biệt tái phát với tái nhiễm do P. vivax cịn
nhiều khó khăn do kỹ thuật sinh học phân tử chưa được áp dụng [12].
Do vậy, các quốc gia trong mạng lưới loại trừ SR châu Á Thái Bình
Dương (Asia Pacific Malaria Elimination Network - APMEN) đã xác định P.
vivax là một trong những thách thức lớn nhất trong loại trừ SR.
1.5.1.2. Tình hình P. vivax kháng piperaquin (PQ)
Hiện tại CQ và PQ là thuốc dùng để điều trị thể vơ tính và diệt thể ngủ
của P. vivax [25], nên có khả năng ngăn ngừa P. vivax tái phát. Liệu pháp PQ
có thể làm tăng hoạt tính của CQ chống lại sự kháng thuốc của KSTSR P.
vivax ở giai đoạn trong hồng cầu [26]. Dù nhiều báo cáo các vùng địa lý khác
nhau cho thấy P. vivax kháng PQ [27] nhất là tại Indonesia, song bằng chứng
tin cậy chưa thực sự thuyết phục do nhiều yếu tố gây nhiễu như điều trị khơng
có giám sát, chưa đánh giá được khả năng dung nạp của KST, mức độ tái
nhiễm [17], [28], tái phát có thể xảy ra sớm hoặc muộn (16 ngày đến 3 năm)
kể từ khi lần nhiễm SR đầu tiên, ngay cả khi đã điều trị đủ liều [29].
Các nghiên cứu trong thời gian gần đây cũng cho thấy bằng chứng
KSTSR đa kháng thuốc ở các mức độ khác nhau [30], [31]. Do đó, các thử
nghiệm lâm sàng để tìm ra 1 thuốc mới, có hiệu quả diệt thể ngủ trong gan
của KST đồng thời rút ngắn thời gian điều trị có vai trị quan trọng trong
phòng chống và loại trừ SR do P. vivax. Sự nghiên cứu phát triển thành công
của Tafenoquine [32] - một thuốc SR mới có thể mở ra một bước ngoặt lớn
trong việc loại trừ SR trên phạm vi toàn cầu trong tương lai gần.
