NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG VÀ BƯỚC ĐẦU TÌM HIỂU CƠ CHẾ CỦA CÂY RAU ĐẮNG BIỂN BACOPA MONNIERI (LINN) WETTST TRÊN MÔ HÌNH RUỒI GIẤM MANG BỆNH ALZHEIMER

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHÍ THỊ TUYẾT NHUNG

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG VÀ BƯỚC ĐẦU
TÌM HIỂU CƠ CHẾ CỦA CÂY RAU ĐẮNG BIỂN
BACOPA MONNIERI (LINN) WETTST
TRÊN MÔ HÌNH RUỒI GIẤM
MANG BỆNH ALZHEIMER

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHÍ THỊ TUYẾT NHUNG

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG VÀ BƯỚC ĐẦU
TÌM HIỂU CƠ CHẾ CỦA CÂY RAU ĐẮNG BIỂN
BACOPA MONNIERI (LINN) WETTST
TRÊN MÔ HÌNH RUỒI GIẤM

MANG BỆNH ALZHEIMER

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH HÓA SINH DƯỢC
MÃ SỐ: 8720208

Người hướng dẫn khoa học: TS. Phạm Thị Nguyệt Hằng
PGS.TS. Nguyễn Thị Lập

HÀ NỘI 2019


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ chân
tình, sự động viên khích lệ từ nhiều tập thể, nhiều Quý thầy cô giáo, đồng nghiệp cùng
bạn bè và gia đình.
Trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến TS Phạm Thị
Nguyệt Hằng và PGS.TS Nguyễn Thị Lập, những người thầy tâm huyết đã định
hướng và tận tình hướng dẫn cho tôi trong quá trình thực hiện luận văn này.
Tiếp theo, tôi muốn gửi lời cảm ơn đến Bộ môn Hóa sinh, phòng Sau Đại học –
Trường Đại học Dược Hà Nội, khoa Dược lý Sinh hóa – Viện Dược liệu đã tạo điều
kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các anh chị khoa Dược lý Sinh hóa –
Viện Dược liệu đã tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Lê Văn Truyền, Ban chủ nhiệm
khoa, các thầy cô giáo, đồng nghiệp trong khoa Dược – Trường Đại học Kinh Doanh
và Công Nghệ Hà Nội đã tạo điều kiện, nhiệt tình giúp đỡ trong quá trình học tập, giúp
tôi hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng là lời tri ân sâu sắc nhất, tôi xin gửi đến người thân, gia đình đã luôn
bên cạnh, động viên, khích lệ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên

cứu.
Do thời gian làm thực nghiệm cũng như kiến thức của bản thân có hạn, luận văn
này còn có nhiều thiếu sót. Tôi rất mong nhận được sự góp ý của các thầy cô, bạn bè
để luận văn được hoàn thiện hơn.
Hà Nội, ngày

tháng năm 2019

Học viên

Phí Thị Tuyết Nhung


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT .................................................. 5
DANH MỤC CÁC BẢNG ....................................................................................... 7
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................... 1
Phần 1. TỔNG QUAN.............................................................................................. 3
1.1. Tổng quan bệnh Alzheimer .......................................................................... 3
1.1.1. Định nghĩa ................................................................................................ 3
1.1.2. Dịch tễ ...................................................................................................... 3
1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh và yếu tố di truyền học ....................................... 4
1.1.4. Yếu tố nguy cơ và yếu tố bảo vệ ............................................................... 5
1.1.5. Cơ chế bệnh sinh ...................................................................................... 6
1.1.6. Đặc điểm lâm sàng .................................................................................10
1.1.7. Thuốc điều trị .........................................................................................11
1.2. Tổng quan về cây rau đắng biển ................................................................20
1.2.1. Vị trí phân loại và đặc điểm thực vật của cây rau đắng biển ...............20
1.2.2. Bộ phận dùng..........................................................................................21
1.2.3. Thành phần hóa học ...............................................................................21

1.2.4. Tác dụng dược lý ....................................................................................23
Phần 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................ 26
2.1. Đối tượng và nguyên liệu nghiên cứu ........................................................26
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................26
2.1.2. Nguyên liệu nghiên cứu ..........................................................................27
2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................30
2.2.1. Nhân dòng ruồi giấm chuyển gen APP mang bệnh Alzheimer ..............30
2.2.2. Đánh giá tác dụng của cao tiêu chuẩn chứa 30% bacoside từ rau đắng
biển (Bacopa monnieri (Linn) Wettst) trên mô hình ruồi giấm mang bệnh
Alzheimer bằng thử nghiệm hành vi .................................................................32
2.2.2.1. Đánh giá khả năng vận động của ruồi giấm .......................................32
2.2.2.2. Đánh giá trí nhớ ngắn hạn của ấu trùng ruồi giấm ............................33
2.2.2.3. Đánh giá khả năng sống sót của ruồi trưởng thành ...........................34
2.2.3. Tìm hiểu cơ chế tác dụng của cây rau đắng biển Bacopa monnieri
(Linn) Wettst thông qua việc đánh giá mức độ biểu hiện của protein APP bằng
kỹ thuật Western Blot. ......................................................................................35
Phần 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................... 40


3.1. Đánh giá tác dụng của cao tiêu chuẩn chứa 30% bacoside từ rau đắng
biển (Bacopa monnieri (Linn) Wettst) trên mô hình ruồi giấm mang bệnh
Alzheimer bằng thử nghiệm hành vi ................................................................40
3.1.1. Đánh giá khả năng vận động ruồi giấm.................................................40
3.1.2. Đánh giá trí nhớ ngắn hạn của ấu trùng ruồi giấm ...............................42
3.1.3. Đánh giá khả năng sống sót của ruồi giấm trưởng thành .....................44
3.2. Tìm hiểu cơ chế tác dụng của cây rau đắng biển Bacopa monnieri
(Linn) Wettst thông qua việc đánh giá mức độ biểu hiện của protein tiền
chất amyloid (Amyloid precusor protein –APP) trong não ruồi giấm. .........45
Phần 4. BÀN LUẬN ............................................................................................... 47
4.1. Về mô hình nghiên cứu ...............................................................................47

4.1.1. Về việc lựa chọn mô hình ruồi giấm mang bệnh Alzheimer ..................47
4.1.2. Về việc lựa chọn Amyloid precusor protein ...........................................48
4.1. Về kết quả nghiên cứu.................................................................................47
4.2.1. Đánh giá khả năng vận động của ruồi giấm ..........................................49
4.2.2. Đánh giá trí nhớ ngắn hạn của ấu trùng ruồi giấm ...............................49
4.2.3. Đánh giá khả năng sống sót ruồi giấm trưởng thành ............................51
4.2.4. Tìm hiểu cơ chế tác dụng của cây rau đắng biển Bacopa monnieri
(Linn) Wettst thông qua việc đánh giá mức độ biểu hiện của protein tiền chất
amyloid APP .....................................................................................................51
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ................................................................................ 52
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
STT

Viết tắt

Viết đầy đủ theo Tiếng
Anh

Viết đầy đủ theo Tiếng Việt

1

AA

Alzheimer's Association

2

AchE

Acetylcholin esterase

3

AD

Alzheimer disease

Bệnh Alzheimer

Agency for Healthcare

Cơ quan nghiên cứu chăm sóc
sức khỏe và chất lượng

4

AHRQ

Research and Quality

5

AM

n- Amyl acetat

6

ApoE

Apolipoprotein E

7

APP

Amyloid precursor protein

8

ATCI

Acetylthiocholin iodid

9

Aβ

β-amyloid

10

BACE1

β-site APP-cleaving 1

11

BPB

Bromophenol blue

12

BuchE

Butyrylcholinesterase

13

HRP

Horseradish peroxidase

14

LDL

Low-density lipoprotein

16

NMDA

N-methyl D- aspartat

OCT

tử thấp

Kỳ

Institute of Gerontology

18

Lipoprotein trọng lượng phân

Viện Lão khoa Quốc gia Hoa

NIA

OBX

Protein tiền chất amyloid

American National
15

17

Hiệp hội Alzheimer

Olfactory bulbectomized

Phẫu thuật loại bỏ vùng khứu

giác

1-octanol
Peroxisom prolifrator

19

PPARγ

activated receptor γ

20

PVDF

Polyvinyllidene difluoride

21

RĐB

Rau đắng biển


22

SDS

Sodium dodecyl sulphate
Sodium dodecyl sulphate

SDS-PAGE
23

polyacrylamide gel
electrophoresis

24

TBS

Tris buffer saline

25

βAP

β-amyloid peptid


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

Bảng 2.1

Hóa chất

28

Bảng 2.2

Dụng cụ, thiết bị

29

Bảng 2.3

Các dung dịch xử lý mẫu

36

Bảng 2.4

Dung dịch gel, running buffer và transfer buffer

37

Bảng 2.5

Thành phần của Lower gel, upper gel

38

Bảng 2.6

Dung dịch block màng

39

Bảng 2.7

Kháng thể

39

Bảng 3

Mức độ biểu hiện protein ở các nhóm ruồi

46


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang

Hình 1.1

Sự hình thành amyloid beta và mảng bám ngoài tế bào

7

Hình 1.2

Sự hình thành đám rối thần kinh

9

Hình 1.3

Công thức cấu tạo của các chất ức chế cholinesterase

11

Hình 1.4

Rau đắng biển Bacopa monnieri (Linn )

20

Hình 1.5

Aglycol của bacoside

22

Hình 2.1

Sơ đồ quy trình chiết xuất saponin từ rau đắng biển

27

Hình 2.2

Thiết kế nghiên cứu

30

Hình 2.3

Nhân dòng ruồi giấm chuyển gen APP mang bệnh

31

Alzheimer
Hình 2.4

Mô hình đánh giá trí nhớ ngắn hạn của ấu trùng ruồi giấm

34

Hình 2.5

Mô hình đánh giá khả năng sống sót của ruồi giấm

35

Hình 3.1

Tốc độ di chuyển của ấu trùng ruồi giấm ở các nhóm sử

40

dụng các cao chiết RĐB so với nhóm bệnh lý. Các nhóm
RĐB4, RĐB6 sử dụng cao chiết RĐB với nồng độ tương
ứng 4 mg/ml và 6 mg/ml,**p<0,01 so với nhóm bệnh lý
Hình 3.2

Biểu đồ thể hiện điểm leo trèo trung bình của các nhóm

41

ruồi sau khi nở được 3 ngày và 7 ngày, *p<0,05 khi so
sánh với nhóm bệnh lý
Hình 3.3-A

Giá trị PREF AM kết hợp với phần thưởng. Giá trị được

42

biểu diễn với giá trị trung vị là đường thẳng ở giữa các
hộp (n=25, lặp lại 6 lần, tổng cỡ mẫu N=150)
Hình 3.3-B

Giá trị PREF OCT kết hợp với phần thưởng. Giá trị được

43

biểu diễn với giá trị trung vị là đường thẳng ở giữa các
hộp (n=25, lặp lại 6 lần, tổng cỡ mẫu N=150)
Hình 3.3-C

Chỉ số học tập LI được tính theo giá trị PREF AM và

43

PREF OCT, *p<0,05 so với nhóm bệnh lý
Hình 3.4

Biểu đồ biểu diễn tỉ lệ sống sót của ruồi theo ngày

44


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang

Hình 3.5

Cường độ tín hiệu hóa phát quang thu được

45

Hình 3.6

So sánh mức độ biểu hiện APP ở các nhóm ruồi, *p<0,05
khi so sánh với nhóm bệnh lý

46

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh Alzheimer là bệnh đặc trưng bởi triệu chứng suy giảm trí nhớ và chức năng
nhận thức và là thể bệnh nặng nhất trong nhóm các bệnh sa sút tâm thần (còn gọi là sa
sút trí tuệ, sa sút tâm trí) hiện nay, là mối quan tâm hàng đầu của những nhà lão khoa
trên toàn thế giới cũng như ở nước ta, khi tuổi thọ trung bình ngày càng cao, số người
mắc bệnh này ngày càng nhiều. Bệnh cho đến nay, có tiên lượng nói chung là xấu, gây
nhiều khó khăn, đau khổ cho người bệnh, cho gia đình họ và cả cộng đồng xã hội [6].
Theo số liệu thống kê của Hiệp hội Alzheimer thế giới 2015, tỷ lệ mắc Alzheimer
tăng dần theo tuổi, từ khoảng 5% của người dưới 75 tuổi lên đến 40-50% của người
sau 85 tuổi. Bệnh Alzheimer luôn đi kèm với một khoản ngân sách điều trị khổng lồ và
một gánh nặng về thể chất cũng như tinh thần lên bệnh nhân và người thân của họ [2],
[5], [48].
Các thuốc điều trị Alzheimer gồm các thuốc chính là: thuốc ức chế
cholinesterase, thuốc đối kháng trên recepter N-methyl D- aspartat (NMDA), thuốc tác
dụng trên amyloid bệnh lý. Các thuốc này đều có giá thành cao và nhiều tác dụng
không mong muốn. Vì vậy, nhu cầu nghiên cứu phát triển thuốc mới có nguồn gốc từ
dược liệu để hỗ trợ và điều trị bệnh Alzheimer là rất cần thiết.
Rau đắng biển, có tên khoa học là Bacopa monnieri (Linn) Wettst là cây thuốc
được sử dụng trong Y học cổ truyền Ấn Độ làm thuốc bổ thần kinh, tăng cường trí
nhớ, trị bệnh động kinh [1], [7]. Ở Việt Nam, cây rau đắng biển mọc hoang dại ở nhiều
nơi, được người dân sử dụng làm rau ăn hàng ngày và điều trị một số bệnh như suy
nhược thần kinh, động kinh, mất trương lực cơ... theo kinh nghiệm dân gian. Việc
nghiên cứu tác dụng trên trí nhớ, khả năng học tập của cây rau đắng biển đã được
nghiên cứu trên thế giới và ở Việt Nam [4], [8]. Có rất nhiều công trình nghiên cứu
trên thế giới đã chứng minh rau đắng biển có tác dụng cải thiện suy giảm trí nhớ, nhận
thức bằng các mô hình gây suy giảm trí nhớ trên chuột bởi ion Ethylcholin
aziridinium, colchicine, ALCL3 và trên chuột chuyển gen mang bệnh Alzheimer
(chuột PSAPP). Ở Việt Nam, cây rau đắng biển cũng đã được nghiên cứu rất kỹ về tác

dụng ngăn chặn/cải thiên suy giảm trí nhớ và cơ chế tác dụng của nó trên mô hình
chuột bị gây suy giảm trí nhớ bằng scopolamine, mô hình chuột bị Alzheimer. Hướng

1


nghiên cứu trên ruồi giấm đang được quan tâm, tuy nhiên ở Việt Nam mô hình ruồi
giấm vẫn chưa được triển khai. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tác
dụng và bước đầu tìm hiểu cơ chế của cây rau đắng biển Bacopa monnieri (Linn)
Wettst trên mô hình ruồi giấm mang bệnh Alzheimer” nhằm cung cấp thêm bằng
chứng về tác dụng của cây rau đắng biển trên mô hình ruồi giấm.
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Đánh giá được tác dụng của cao tiêu chuẩn chứa 30% bacoside từ rau đắng
biển Bacopa monnieri (Linn) Wettst trên mô hình ruồi giấm mang bệnh Alzheimer.
2. Tìm hiểu được cơ chế của cao tiêu chuẩn chứa 30% bacoside từ rau đắng biển
Bacopa monnieri (Linn) Wettst thông qua mức độ biểu hiện của protein tiền chất
amyloid (Amyloid precusor protein - APP).

2


Phần 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan bệnh Alzheimer
1.1.1. Định nghĩa
Năm 1907, Alois Alzheimer, một nhà tâm thần kinh học lần đầu tiên mô tả một
hội chứng lâm sàng đặc trưng bởi sự suy giảm của bộ nhớ và các chức năng nhận thức
khác so với mức độ trước đây của bệnh nhân. Các bệnh mất trí nhớ mà ông mô tả được
gọi là bệnh Alzheimer (AD). Sau này, chứng mất trí nhớ là một thuật ngữ chung được
sử dụng để đặc trưng cho một sự suy giảm quá trình về nhận thức (ngôn ngữ, trí nhớ,
cảm xúc, nhân cách, nhận thức) dẫn đến suy giảm các hoạt động nghề nghiệp, xã hội

mà trước đó vẫn diễn ra bình thường.
1.1.2. Dịch tễ
Sau hơn 1 thập kỷ phát hiện, Alzheimer đã trở thành một bệnh lý rất phổ biến
trong nhóm bệnh sa sút trí tuệ. Con số bệnh nhân được báo cáo có xu hướng tăng lên
nhanh chóng trong hơn 1 thập kỷ qua.
Theo số liệu thống kê của Hiệp hội Alzheimer thế giới 2015, tỷ lệ mắc
Alzheimer tăng dần theo tuổi, từ khoảng 5% của người dưới 75 tuổi lên đến 40-50%
của người sau 85 tuổi. Bệnh Alzheimer luôn đi kèm với một khoản ngân sách điều trị
khổng lồ và một gánh nặng về thể chất cũng như tinh thần lên bệnh nhân và người thân
của họ [5], [48], [57].
Dân tộc: Các dân tộc khác nhau có tỷ lệ mắc bệnh cũng khác nhau. Người da
trắng ít mắc bệnh hơn người Mỹ gốc Phi hoặc Tây Ban Nha. Người châu Á cũng ít
mắc bệnh hơn những người ở nơi khác. Một số quan điểm còn cho rằng bệnh chịu ảnh
hưởng của yếu tố môi trường. Ví dụ: người Nhật sống tại Mỹ có tỷ lệ mắc bệnh cao
hơn người Nhật sống tại Nhật [5], [57].
Tăng huyết áp tâm thu và tăng cholesterol máu sẽ có nguy cơ cao bị Alzheimer
hơn những người bình thường [5].
Hội chứng Down: Người bị hội chứng này sẽ bị Alzheimer khi sống đến 40 tuổi
và những bà mẹ sinh con bị Down sẽ có nguy cơ cao bị Alzheimer [5].
Việt Nam có hơn 9 triệu người bị sa sút trí tuệ mà dạng bệnh điển hình là
Alzheimer [6].

3


1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh và yếu tố di truyền học
Nguyên nhân chính xác của bệnh Alzheimer còn chưa nghiên cứu được, nhưng
một số yếu tố di truyền và môi trường được xác định gây ra bệnh Alzheimer chiếm
khoảng dưới 1% số trường hợp. Các trường hợp Alzheimer khởi phát sớm có liên quan
đến thay đổi nhiễm sắc thể số 1, 14 hoặc 21, trong đó đa số các trường hợp do đột biến

một gen sản xuất perseniline 1 trên nhiễm sắc thể 14. Ngoài ra còn có perseniline 2 có
cấu trúc tương tự perseniline 1 được sản xuất bởi gen trên nhiễm sắc thể số 1. Cả 2
protein này đều mã hóa cho protein màng tế bào tham gia quá trình hình thành protein
tiền chất amyloid (APP). Các nhà khoa học đã xác định được hơn 160 đột biến trong
các gen perseniline làm giảm hoạt động của γ-secretase, hình thành Aβ. APP được mã
hóa bởi gen trên nhiễm sắc thể số 21 và chỉ số ít trường hợp khởi phát sớm liên quan đến
đột biến gen mã hóa cho APP [70].
Các trường hợp Alzheimer khởi phát muộn chủ yếu liên quan đến
Apolipoprotein E (ApoE). Có 3 loại ApoE là ApoE2, ApoE3, ApoE4 trong đó ApoE4
đóng vai trò nhiều trong Alzheimer khởi phát muộn thông qua kết hợp với các yếu tố
nguy cơ khác như bất thường ty lạp thể, rối loạn chức năng thành tế bào và tiêu thụ
glucose kém. Nguy cơ mắc bệnh Alzheimer cao gấp 3 lần ở người có 1 ApoE4 và
cao gấp 12 lần ở người có 2 ApoE4 so với người không có ApoE [9][70].
Ngoài các nguyên nhân trên, còn một số yếu tố khác dẫn đến hình thành
Alzheimer:
Yếu tố nhiễm độc nhôm: tình trạng nhiễm độc nhôm dường như có liên quan
đến sự tăng lắng đọng protein Aβ và số lượng các đám rối sợi thần kinh trung ương
não bệnh nhân Alzheimer [5].
Yếu tố nhiễm trùng (virus chậm) giống như bệnh creutzfeld-Jakob [5].
Các rối loạn chuyển hóa: phản ứng oxy hóa quá mức dẫn đến tăng các gốc tự
do. Các gốc tự do này được cho là có liên quan đến sự kết hợp và tăng lắng đọng
protein Aβ gây chết tế bào thần kinh. Sự giảm lưu lượng máu não, rối loạn sinh tổng
hợp các yếu tố dinh dưỡng thần kinh...cũng được giả định là có vai trò trong cơ chế
gây bệnh Alzheimer[5].

4


1.1.4. Yếu tố nguy cơ và yếu tố bảo vệ
1.1.4.1. Yếu tố nguy cơ

Bệnh mạch máu não gồm nhồi máu xuất huyết (hemorrhagic infarcts), nhồi
máu thiếu máu (ischemic infarcts), viêm mạch máu (vasculopathies) và thay đổi chất
trắng (white matter changes) làm tăng nguy cơ sa sút trí tuệ.
Tăng huyết áp (40-60 tuổi) làm tăng nguy cơ suy giảm nhận thức giai đoạn
cuối. Tuy nhiên, tuổi càng cao nguy cơ này càng giảm.
Đái tháo đường typ II tăng gần gấp đôi nguy cơ Alzheimer.
Cân nặng cơ thể quá cao hoặc quá thấp đều làm tăng nguy cơ suy giảm nhận
thức và Alzheimer.
Nồng độ lipid máu, hội chứng chuyển hóa, hút thuốc lá và chấn thương sọ não
có thể làm tăng hoặc giảm nguy cơ sa sút trí tuệ với các bằng chứng ở nhiều nghiên
cứu khác nhau [57].
Tiền sử gia đình có người bị bệnh Alzheimer: Các thành viên trong gia đình này
có thể mang những biến đổi di truyền đã được xác định rõ (ở nhiễm sắc thể 21,
14,1...) hoặc mang các kiểu gen làm tăng cơ địa dễ bị bệnh như ApoE4...Tần số xuất
hiện bệnh là 50% trong số con các bệnh nhân Alzheimer – cao gấp 4 lần so với những
người không có tiền sử gia đình bị bệnh này [5].
Tuổi là yếu tố nguy cơ rất lớn với bệnh Alzheimer. Ở người trên 60 tuổi, cả tỷ
lệ mắc chung và tỷ lệ mới mắc bệnh Alzheimer cứ sau 5 năm lại tăng lên gấp đôi: Ở
nhóm tuổi 65-69 số người bị bệnh là 2%, ở nhóm tuổi 80-85 số người bị bệnh là 3040% [13].
Giới: Nhiều tác giả cho là phụ nữ thường sống lâu hơn so với nam giới, do vậy
phụ nữ có thể được thấy nhiều hơn trong quần thể các bệnh nhân Alzheimer [5].
1.1.4.2. Yếu tố bảo vệ
Chế độ ăn nhiều rau, cá, ít thịt với dầu oliu là nguồn cung cấp chất béo chính
cùng lượng vừa phải rượu vang làm giảm nguy cơ mắc Alzheimer và sa sút trí tuệ.
Ngoài ra, việc cung cấp caroten, vitamin C, vitamin E làm giảm nguy cơ suy giảm
nhận thức vẫn còn nhiều tranh cãi.

5

Tập thể dục có thể làm giảm nguy cơ suy giảm nhận thức hoặc không ảnh
hưởng ở các bằng chứng khác nhau.
Các hoạt động kích thích trí não như học tập, đọc sách, chơi trò chơi làm giảm
nguy cơ sa sút trí tuệ ở mọi lứa tuổi [57].
1.1.5. Cơ chế bệnh sinh
Cho đến nay, người ta đã thừa nhận Alzheimer là một bệnh thoái hóa não do
nhiều nguyên nhân gây ra, không đồng nhất về mặt di truyền, phát sinh và tiến triển
theo những cơ chế không hoàn toàn giống nhau giữa các bệnh nhân. Tuy nhiên, người
ta đã đưa ra 1 giả thuyết để liên kết vai trò của tất cả các thành tố cơ bản trong bệnh
nguyên, đó là giả thuyết Beta amyloid [3].
Giả thuyết Beta amyloid:
β - amyloid peptide (βAP) là những sản phẩm tự nhiên của quá trình chuyển hóa
bao gồm 36-43 acid amin, βAP42 ít phổ biến hơn so với các βAP nhưng lại dễ bị kết
tụ và hình thành mảng bám. Sự mất cân bằng giữa sản xuất, thanh thải của các peptide
làm cho các βAP dư thừa tích lũy và kết tụ lại gây độc cho tế bào. Giả thuyết chỉ ra sự
tích tụ β-amyloid peptid (βAP) được coi là độc tố làm ngăn cản quá trình cân bằng ion
calci, ức chế chức năng của một số enzyme và khả năng sử dụng glucose của tế bào
thần kinh đồng thời kích hoạt sự chết theo chương trình (apoptosis) [10], [21]. Người
ta vẫn chưa biết chính xác sự biến đổi trong việc sản xuất βAP đến mức độ nào thì gây
ra suy giảm trí nhớ.

6


Chết tế bào
thần kinh

Aβ oligome hóa

Mảng bám amyloid

Aβ kích thích

APP

sAPPβ

sAPPα

Aβ
Bên ngoài

Màng tế bào

Bên trong
C83

C99

AICD

Hình 1.1: Sự hình thành Amyloid beta và mảng bám ngoài tế bào [10]
Sự hình thành mảng bám amyloid
Các APP gen mã hóa cho một protein gọi là protein tiền thân amyloid. Protein
này được tìm thấy trong nhiều mô và cơ quan, bao gồm não và tủy sống (hệ thần kinh
trung ương)[31].
Hơn 50 đột biến khác nhau trong gen APP có thể gây ra bệnh Alzheimer khởi
phát sớm, bắt đầu trước tuổi 65. Những đột biến này chịu trách nhiệm cho ít hơn 10
phần trăm của tất cả các trường hợp khởi phát sớm [31].
Biến đổi APP phổ biến nhất thay đổi một trong các acid amin của protein tiền

chất amyloid. Đột biến này thay thế valine bằng isoleucine ở vị trí protein 717
(Val717Ile hoặc V717I). Các đột biến trong gen APP có thể dẫn đến tăng lượng
amyloid β peptide hoặc tạo ra một dạng peptide dài hơn và dính hơn. Khi những mảnh
protein này được giải phóng khỏi tế bào, chúng có thể tích tụ trong não và tạo thành
các khối gọi là mảng amyloid. Những mảng này là đặc trưng của bệnh Alzheimer. Sự
tích tụ các mảng amyloid β peptide và amyloid độc hại có thể dẫn đến cái chết của tế
bào thần kinh và các dấu hiệu và triệu chứng tiến triển của chứng rối loạn này [31].

7


Mảng bám amyloid là sự phân giải của protein tiền thân amyloid (amyloid
precursor protein – APP) một glycoprotein xuyên màng, chức năng chưa rõ. APP gồm
770 acid amin, protein này biểu hiện trong nhiều mô nhưng đặc biệt trong các khớp
thần kinh của các neuron. APP bị phân cắt bởi 3 enzym: α, βvà γ secretase. Trước hết,
APP bị cắt cạnh tranh bởi α và β-secretase. Nhiều nghiên cứu cho thấy stress oxy hóa
làm giảm hoạt tính của α-secretase, làm tăng cường biểu hiện và kích hoạt β-secretase.
Con đường α-secretase tạo ra sAPPα, các sAPPα hòa tan này liên quan đến sự dẫn
truyền thần kinh bình thường ở synap và C83. Con đường β-secretase sinh ra sAPPβ
và C99. Các sản phẩm C83 và C99 này bị cắt một lần nữa nhờ γ-secretase (γ-secretase
là một phức hợp đa enzyme có chứa preseniline 1,2. Đột biến preseniline được tìm
thấy ở bệnh nhân Alzheimer sớm có tính chất gia đình). Riêng với C99 dưới tác dụng
của γ-secretase sẽ tạo thành hai phân đoạn không hòa tan Amyloid β 40 (βAP40) và
Amyloid β 42 (βAP42). βAP42 có tính chất độc hơn và nhiều hơn βAP40. Các
monomer này trải qua một sự thay đổi đáng kể về cấu hình ở nồng độ cao để hình
thành cấu trúc bậc ba của dạng monomer. Những monomer này sau đó kết hợp lại
thành các oligomer (là dimer hoặc trimer), chúng dường như là các chất độc thần kinh,
không hòa tan xung quanh các tế bào thần kinh và dần dần thành các mảng beta
amyloid (hình 1.1) [10], [16], [21].
Ngoài beta amyloid, mảnh protein tiền chất vùng nội bào (fragment: amyloid

precursor protein intracellular domain – AICD) cũng có tác dụng phá vỡ sự truyền tin
giữa các neuron trong quá trình tiến triển của bệnh Alzheimer [10], [16], [21].
*Các giả thuyết khác
Giả thuyết đám rối thần kinh (Neurofibrilary Tangles - NFTs)
Đám rối thần kinh - NFTs thường được tìm thấy trong các tế bào vùng hải mã và
vỏ não ở người bệnh Alzheimer. NFTs được hình thành từ protein tau phosphoryl hóa
bất thường. Protein tau có vai trò ổn định cấu trúc vi ống, giúp hệ thống vi ống thực
hiện chức năng nâng đỡ tế bào, chức năng vận chuyển và vận động tế bào chất. Khi sợi
tau bị phosphoryl hóa bất thường tại một vị trí cụ thể, chúng không thể liên kết một
cách hiệu quả với các vi ống làm chức năng của chúng bị gián đoạn dẫn tới gây chết tế
bào. Mật độ của các NFTs tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh mất trí nhớ

8


bởi chúng là một dấu hiệu về sự chết đi của các tế bào thần kinh. NFTs cũng được tìm
thấy trong bệnh sa sút trí tuệ khác ngoài bệnh Alzheimer [10], [21].

Vi ống mất ổn định
Vi ống

Protein TAU
phosphoryl hóa
Đám rối thần kinh
Hình 1.1: Sự hình thành đám rối thần kinh [10]
Giả thuyết cholinergic và những bất thường về các chất dẫn truyền thần kinh khác
Rối loạn chức năng và thoái hóa tế bào lan tỏa dẫn đến một loạt các khiếm
khuyết dẫn truyền thần kinh, trong đó, các bất thường trên hệ cholinergic là nổi bật
nhất. Sự mất hoạt động của hệ cholinergic tương quan thuận với mức độ nghiêm trọng
của bệnh Alzheimer. Vào giai đoạn muộn của bệnh Alzheimer, số lượng các tế bào

thần kinh cholinergic và số lượng các thụ thể nicotinic trong vùng hải mã và vỏ não
giảm xuống. Thụ thể nicotinic trước synap có vai trò kiểm soát việc giải phóng của
acetylcholin, cũng như các chất dẫn truyền thần kinh quan trọng khác cho bộ nhớ và
tâm trạng, bao gồm: glutamat, serotonin và norepinephrin. Giả thuyết cholinergic lý
giải việc mất tế bào cholinergic là nguyên nhân suy giảm nhận thức trong bệnh
Alzheimer, do đó, việc tăng chức năng hệ cholinergic có thể cải thiện triệu chứng mất
trí nhớ [10], [21].
Giả thuyết apolipoprotein E
Những nghiên cứu đã tìm thấy nhiều mối liên hệ giữa cholesterol và sự xuất
hiện của bệnh Alzheimer. Apolipoprotein E là một lipoprotein có nhiệm vụ vận
chuyển cholesterol trong não. ApoE4 có liên quan đến tăng tính lắng đọng của βAP và

9


được cho là đóng vai trò như một chất điều hòa thúc đẩy trong quá trình bệnh sa sút trí
tuệ. Cholesterol được vận chuyển bằng LDL vào tế bào thần kinh và liên kết với
NFTs. Mức cholesterol cao trong tế bào thần kinh não có thể làm thay đổi chức năng
màng tế bào, dẫn đến hình thành các βAP và các mảng bám [10], [21].
Các chất trung gian gây viêm
Giả thuyết cho rằng, khi βAP tích tụ, các thực bào tiểu thần kinh đệm
(microglia) được kích hoạt và tăng cường phản ứng của các tế bào hình sao với các
mảng bám. Các thực bào tiểu thần kinh đệm làm giảm βAP bằng cơ chế thực bào. Các
tế bào hình sao đưa βAP vào tế bào chất gián tiếp qua receptor và vận chuyển βAP vào
tuần hoàn chung, do đó cũng làm giảm βAP. Tuy nhiên, việc kích hoạt mạn tính các
tiểu thần kinh đệm dẫn tới giải phóng các cytokin như interleukin-1 (IL-1),
interleukin-6 (IL-6) và yếu tố hoại tử u (TNF-α), nitric oxyd, ... làm tổn thương các tế
bào thần kinh và thúc đẩy quá trình viêm liên tục. Trên thực tế, nhiều cytokin và
chemokin tăng lên trong não bệnh nhân Alzheimer, và một số kiểu đa hình gen tiền
viêm được báo cáo là có liên quan với bệnh Alzheimer [10], [21].

1.1.6. Đặc điểm lâm sàng
Sự bắt đầu của bệnh thường rất từ từ nên thường khó có thể ghi nhận được
chính xác thời gian khởi bệnh. Tiến triển chậm do vậy bệnh nhân vẫn duy trì được
năng lực xã hội cho đến giai đoạn toàn phát.
Bệnh cảnh lâm sàng là một hội chứng sa sút trí tuệ điển hình và tiến triển của
bệnh có thể được chia thành 3 giai đoạn chính sau:
*Giai đoạn 1
Thường kéo dài 2-3 năm, được đặc trưng bởi các triệu chứng:
- Suy giảm trí nhớ.
- Giảm hiệu suất trong việc giải quyết các công việc thường ngày.
- Rối loạn định hướng không gian.
- Có thể có các rối loạn khí sắc rõ rệt dẫn đến trạng thái bất an, bồn chồn, đứng
ngồi không yên, dễ bị kích thích, hoặc ngược lại dẫn đến bàng quan, sững sờ, trầm
cảm từ giai đoạn sớm của bệnh [5].
*Giai đoạn 2

10


Suy giảm trí tuệ diễn ra nhanh chóng, rõ rệt. Nhân cách của người bệnh cũng bắt
đầu có những biến đổi.
- Thường gặp các triệu chứng biểu hiện tổn thương thùy đỉnh: rối loạn ngôn ngữ,
rối loạn tri giác, rối loạn hành vi, thay đổi tính cách.
- Các rối loạn ngoại tháp đặc trưng là rối loạn tư thế, dáng điệu, tăng trương lực cơ và
đặc biệt là các triệu chứng giống parkinson thấy có ở gần 2/3 các bệnh nhân Alzheimer [5].
*Giai đoạn 3
- Giai đoạn cuối cùng: Bệnh nhân có thể nằm liệt giường, rối loạn đại tiểu tiện,
các triệu chứng loạn thần (hoang tưởng, ảo giác...) thường xuất hiện rõ rệt trong bệnh
cảnh lâm sàng.
- Có thể xuất hiện các rối loạn thần kinh như liệt nhẹ nửa người co cứng, bệnh

nhân nằm co quắp, run tay chân, có các phản xạ như nắm, mút.
- Các cơn động kinh toàn thể (cơn lớn) gặp trong nhiều trường hợp.
- Sút cân nhanh chóng, mặc dù vẫn duy trì ăn ngon miệng [5].
1.1.7. Thuốc điều trị
1.1.8.1. Chất ức chế cholinesterase
Acetylcholin là một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng cho quá trình ghi nhớ
và học hỏi. Chất ức chế cholinesterase giúp ngăn ngừa sự giảm nồng độ acetylcholin.
Bằng cách giữ cho nồng độ acetylcholin ở mức cao, những loại thuốc này sẽ hỗ trợ
cho quá trình truyền tín hiệu giữa các tế bào thần kinh.

Hình 1.2: Công thức cấu tạo của các chất ức chế cholinesterase
Trong số các chất ức chế cholinesterase, Tacrin là thuốc đầu tiên được sử dụng
để điều trị Alzheimer, tuy nhiên do có nhiều tác dụng phụ trên gan nên hiện nay không
còn được sử dụng [5].

11


Vào đầu những năm 1980, các nhà nghiên cứu đã bắt đầu đánh giá phương
pháp ức chế quá trình thủy phân acetylcholin thông qua sự ức chế có hồi phục
cholinesterase để tăng cường hoạt động của hệ cholinergic ở bệnh nhân Alzheimer
[28].
Cho tới nay, thuốc kháng enzym cholinesterase được xem là nhóm thuốc chính
trong điều trị Alzheimer và các bệnh sa sút trí tuệ khác, nhóm thuốc này đã được
chứng minh là có hiệu quả hơn placebo trong việc điều trị các triệu chứng của bệnh
Alzheimer và các bệnh sa sút trí tuệ khác khi được sử dụng ở giai đoạn bệnh nhẹ hay
trung bình (10-24 điểm MMSE), tuy nhiên các thuốc này không ngăn chặn được diễn
tiến tự nhiên của bệnh [3], [49].
1.1.7.2. Chất đối kháng trên receptor NMDA
Nhóm này có memantin là thuốc đối kháng không cạnh tranh trên thụ thể Nmethyl D- aspartat (NMDA) của hệ thống glutamat với ái lực vừa phải, do có hiện

tượng tăng hoạt hóa thụ thể NMDA làm tổn thương các neuron thần kinh trong các
bệnh lý thoái hóa thần kinh. Việc sản xuất glutamat quá mức khiến các receptor
NMDA hoạt động quá mức, gây tăng nhập calci vào tế bào, dẫn đến trạng thái kích
thích do nhiễm độc (excitotoxicity) có liên quan đến suy giảm trí nhớ trong AD. Do
phụ thuộc vào điện thế và có động lực học nhanh nên memantin giảm ức chế receptor
NMDA ở lượng glutamat sinh lý và tăng ức chế receptor này ở lượng glutamat bệnh
lý, do đó cải thiện trí nhớ và chức năng nhận thức [28].
Năm 2002, memantin lần đầu tiên được chấp thuận ở châu Âu để điều trị bệnh
Alzheimer mức độ nặng và đến năm 2005, được dùng để điều trị cả Alzheimer mức
độ vừa và nặng. Năm 2003, memantin được phòng thí nghiệm lâm sàng (Forest
Laboratories) cấp phép lưu hành ở Hoa Kỳ. Các bằng chứng cho thấy mematin cải
thiện đáng kể chức năng nhận thức, hành vi và các hoạt động hằng ngày ở bệnh nhân
Alzheimer mức độ vừa và nặng. [28].
1.1.7.3. Các chất tác dụng dinh dưỡng thần kinh
Cerebrolysin được cấp phép cho điều trị Alzheimer và các thể sa sút trí tuệ khác
ở nhiều quốc gia châu Âu và châu Á. Cerebrolysin là hợp chất chứa các peptide nhỏ và
acid amin đơn có thể vượt qua hàng rào máu não, được sản xuất từ protein não tinh

12


khiết (purified brain proteins) dựa trên phương pháp dùng enzyme cắt đoạn chuẩn hóa
có kiểm soát [9], [28].
Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng khuyến khích sử dụng cerebrolysin cho các
trường hợp Alzheimer nhẹ và vừa. Tuy nhiên cần tiến hành các nghiên cứu đối chứng
với các giả dược có quy mô lớn hơn và các nghiên cứu so sánh để đánh giá tốt hơn
hiệu quả và độ an toàn của cerebrolysin, cũng như so sánh mức độ dung nạp thuốc qua
đường tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch với các thuốc đường uống hiện có [9], [28].
1.1.7.4. Các chất tác dụng trên Amyloid bệnh lý
Tuy dòng thác amyloid (amyloid cascade) là một trọng tâm nghiên cứu trong

điều trị suy giảm trí nhớ nhưng đến nay vẫn chưa có thuốc đối kháng amyloid nào
được phê duyệt, mặc dù nhiều chất đang ở pha cuối thử nghiệm lâm sàng [28].
- Giảm sản xuất Aβ:
+ Ức chế β-secretase: Amyloid được hoạt hóa bởi β-secretase hoặc enzym βsite APP-cleaving 1 (BACE1). Nhóm thiazolidindion trong điều trị đái tháo đường typ
2 gồm rosiglitazon và pioglitazon được sử dụng chủ yếu đề điều chỉnh chuyển hóa
glucose và lipid, cũng có thể ức chế β-secretase và tiền chất amyloid (APP) thông qua
kích thích peroxisom prolifrator activated receptor γ (PPARγ) hạt nhân [28].
Những ảnh hưởng của rosiglitazon trên nhận thức đã bước đầu được nghiên cứu
và thử nghiệm ở pha II. Mặc dù khuyến cáo thực hiện những thử nghiệm lớn hơn để
tiếp tục kiểm tra hiệu quả của pioglitazon trong giai đoạn đầu Alzheimer, nhưng vẫn
chưa có thử nghiệm pha III nào cho các chất ức chế β-secretase [28].
+ Ức chế γ-secretase: Tác động của γ-secretase lên β-secretase trong quá trình
phân cắt protein APP là bước cuối cùng trong sản xuất Aβ. Semagacestat là chất ức
chế γ-secretase duy nhất được nghiên cứu trong điều trị Alzheimer, có tác dụng giảm
sản xuất Aβ ở hệ thần kinh trung ương phụ thuộc liều [23].
+ Hoạt hóa α-secretase: α-secretase là enzym cạnh tranh với β-secretase trong
phân cắt APP, hoạt hóa con đường không amyloid tạo ra các sản phẩm hòa tan có tác
dụng bảo vệ thần kinh, cải thiện trí nhớ và giảm sự chết tế bào (anti-apotosis). Một số
chất ảnh hưởng lên hoạt động của α-secretase thông qua các chất dẫn truyền thần kinh
khác (glutamat, serotonin), hormon (estrogen, testosteron) và các statin đã được

13


nghiên cứu. Tuy nhiên, hiện tại chưa có chất tác động lên α-secretase nào được thử
nghiệm pha III [28].
- Giảm kết tập Aβ:
Gần đây, các oligome tan được (soluble oligomer) của Aβ được biết tới có mối
liên hệ chặt chẽ với độc tính trên thần kinh và synap hơn so với các sợi fibrin Aβ. Các
chất ức chế kết tập hoặc làm mất ổn định của oligome Aβ có thể làm thay đổi triệu

chứng bệnh. Liệu pháp này có thể kiểm soát các monomer để làm giảm sự hình thành
các oligome và các mảng bám lão hóa(senile plaque) [28].
Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, tramiprosat (acid 3-amino-1propanesulfonic (3APS) làm giảm mảng bám trong não chuột và huyết tương qua
tương tác với βA40 và βA42 để hạn chế những thay đổi cấu trúc cần thiết cho oligome
và sản phẩm fibrin. Mặc dù không có sự khác biệt đáng kể theo thang điểm đánh giá
suy giảm nhận thức, nhưng một phân tích thăm dò của mỗi mục trong thang này cho
thấy bộ nhớ, ngôn ngữ và kỹ năng thực hành được cải thiện. Tuy đã được đưa ra thị
trường dưới dạng thực phẩm chức năng, nhưng các thử nghiệm lâm sàng đối với
tramiprosat sau đó đã dừng lại [28].
Flavonoid epigallocatechin gallat (EGCG) là polyphenol chính của trà xanh, có
ái lực mạnh với βA42 và có tác dụng bảo vệ thần kinh khỏi độc tính của Aβ và giảm
lắng đọng tau trên mô hình chuột lành chuyển gen (transgenic mice model) của AD
[28].
Một chất ức chế kết tập khác là PBT-2, làm ức chế quá trình oligome hóa qua
trung gian kim loại (metal-mediated oligomerization), trong thử nghiệm pha II cho kết
quả cải thiện đáng kể chức năng điều hành của não (executive function) nhưng không
làm cải thiện nhận thức theo thang điểm đánh giá. Một số chất chống kết tập khác như
ELND-005 (scyllo inositol) và clioquinol bước đầu được thử nghiệm nhưng vẫn chưa
được tiến hành thử nghiệm pha III [28].
- Tăng thải trừ Aβ:
Loại bỏ độc tính của Aβ thông qua đáp ứng miễn dịch làm giảm bớt những tác
động có hại của Alzheimer với 4 cơ chế chính: (i) liên kết kháng thể và thực bào nhờ
tế bào tiểu thần kinh đệm microglia; (ii) trực tiếp hòa tan thông qua sự gián đoạn của

14


Aβ; (iii) chiết tách hòa tan từ hệ thần kinh trung ương bởi kháng thể trong huyết
tương; (iv) liên kết kháng thể để ức chế oligome gây độc tính mà không ảnh hưởng tới
amyloid. Bapineuzumab và Solanezumab đang được nghiên cứu với cơ chế tạo ra

kháng thể trung gian giải phóng Aβ [28].
1.1.7.5. Chất tác dụng trên protein tau bệnh lý
Tau là một protein liên kết với tubulin để ổn định cấu trúc vi ống sợi trục, đóng
vai trò quan trọng trong bệnh Alzheimer. Các protein tau tách ra khỏi vi ống khiến quá
trình phosphoryl hóa bất thường, các vi ống xoắn lại hình thành các đám rối thần kinh.
Vì suy giảm nhận thức liên quan đến đám rối thần kinh nên thoái hóa thần kinh có thể
do thiếu sự bảo vệ cấu trúc khung tế bào và sự tích lũy gây độc sợi thần kinh. Ức chế
quá trình phosphoryl hóa tau và tháo rối sợi thần kinh là 2 chiến lược trong phương
pháp điều trị bệnh [28].
Nhóm này có Lithiumand valproat và methylthioninium chlorid (xanh
methylen).
1.1.7.6. Thuốc chống viêm
Các chất gây viêm như cytokin và COX-2 có liên quan đến mảng bám và đám
rối tìm thấy trong Alzheimer. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy NSAIDS có tác
dụng bảo vệ và làm giảm tỷ lệ hiện mắc Alzheimer. Tuy nhiên, thử nghiệm lâm sàng
đánh giá hiệu quả điều trị Alzheimer của các thuốc chống viêm không thành công [24].
1.1.7.7. Cải thiện chức năng ty thể
Rối loạn chức năng ty thể có thể xảy ra ở bệnh nhân Alzheimer giai đoạn sớm,
dẫn đến sự chết tế bào (apoptosis) và tổn thương synap. Ngoài ra sản phẩm hòa tan của
APP và protein A𝛽 có thể làm gián đoạn qua trình sinh hóa của ty thể, làm oxy hóa và
thúc đẩy quá trình thoái hóa thần kinh. Do đó cải thiện chức năng chuyển hóa là cách
tiếp cận để phát triển các phương pháp điều trị bệnh [28].
Ở Nga, Latrepirdin là một thuốc kháng histamin ức chế yếu AchE, BuchE và tín
hiệu NMDA. Tuy nhiên, Latrepirdin chủ yếu dùng để tăng cường chức năng ty thể
thông qua ức chế mở các lỗ bán thấm (permeaability transition pores) dễ bị chết bởi
A𝛽 của màng trong ty thể. Ngoài ra, Latrepirdin có thể bảo vệ tế bào thần kinh thông
qua kiểm soát độc tính của A𝛽 và tăng cường sản xuất adenosine triphosphat [28].

15