ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA BÀI THUỐC “TIỂU SÀI HỒ THANG GIA VỊ” TRÊN BỆNH NHÂN TĂNG MEN GAN HUYẾT THANH DO RƯỢU

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM

TẠ THỊ KIM HOA

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA BÀI THUỐC
“TIỂU SÀI HỒ THANG GIA VỊ” TRÊN BỆNH
NHÂN TĂNG MEN GAN HUYẾT THANH
DO RƯỢU

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM

TẠ THỊ KIM HOA

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA BÀI THUỐC
“TIỂU SÀI HỒ THANG GIA VỊ” TRÊN BỆNH
NHÂN TĂNG MEN GAN HUYẾT THANH
DO RƯỢU
Chuyên ngành: Y học cổ truyền

Mã số: 60.72.02.01

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. Nguyễn Thế Thịnh

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:
Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo sau đại học và các thầy cô giáo của Học
viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam đã trang bị kiến thức, tạo điều kiện
thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn
Thế Thịnh – Trưởng phòng Quản lý khoa học – Học viện Y dược học cổ
truyền Việt Namđã hết lòng dạy dỗ, tận tình hướng dẫn và truyền đạt cho tôi
những kiến thức và kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình thực hiện
nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến Ban Giám đốc,
Phòng Kế hoạch tổng hợp, Lãnh đạo và toàn thể nhân viên khoa Nội I - Bệnh
viện Y học cổ truyền Bộ Công An đã hướng dẫn và truyền đạt cho tôi nhiều
kiến thức chuyên môn.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình,bạn bè và
đồng nghiệp đã giúp đỡ, động viên và ủng hộ tôi trong suốt quá trình học tập
và hoàn thành luận văn này.
Hà Nội, ngày 29 tháng 1 năm 2018

Tạ Thị Kim Hoa

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Tạ Thị Kim Hoa, học viên Cao học khóa 8, Học viện Y dược học
cổ truyền Việt Nam, chuyên ngành Y học cổ truyền, xin cam đoan:
1.

Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Nguyễn Thế Thịnh.

2.

Công trình này không trùng lặp với bất kì nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.

3.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam

kết này.
Hà Nội, ngày 29 tháng 1 năm 2018

Tạ Thị Kim Hoa


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ALT

Alanin Amino Transferase

AST

Aspartate Amino Transferase

GGT

Gamma Glutamyl Transferase

YHCT

Y học cổ truyền

YHHĐ

Y học hiện đại

WHO

Tổ chức Y tế thế giới


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 3
1.1 Tăng men gan huyết thanh do rượu theo Y học hiện đại ............. 3
1.1.1 Rượu và ảnh hưởng của rượu đến men gan .................................. 3

1.1.2 Chẩn đoán tăng men gan huyết thanh do rượu ........................... 14
1.1.3 Điều trị tăng men gan huyết thanh do rượu ................................ 16
1.2 Tăng men gan huyết thanh do rượu theo Y học cổ truyền ......... 18
1.2.1 Bệnh danh .................................................................................... 18
1.2.2 Bệnh nguyên bệnh cơ ................................................................. 18
1.2.3 Thể bệnh và điều trị ..................................................................... 20
1.3 Tổng quan về bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” sử dụng trong
nghiên cứu ..................................................................................... 22
1.3.1 Xuất xứ ........................................................................................ 22
1.3.2 Thành phần bài thuốc .................................................................. 22
1.3.3 Cách dùng .................................................................................... 22
1.3.4 Công năng.................................................................................... 22
1.3.5 Chủ trị .......................................................................................... 22
1.3.6 Phân tích bài thuốc ...................................................................... 23
1.4 Các nghiên cứu có liên quan ........................................................ 23
CHƯƠNG 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU....................................................................................... 25
2.1. Chất liệu nghiên cứu.................................................................... 25
2.1.1. Thành phần bài thuốc .................................................................. 25
2.1.2. Quy trình bào chế ........................................................................ 25
2.2. Đối tượng nghiên cứu .................................................................. 26
2.2.1. Xác định độc tính cấp ................................................................. 26


2.2.2. Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ............................................... 26
2.2.3. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ........................................................ 26
2.2.4. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân .................................................... 27
2.3. Phương pháp nghiên cứu ............................................................ 27
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu..................................................................... 27
2.3.2. Công thức cỡ mẫu ....................................................................... 27

2.3.3. Sơ đồ nghiên cứu ........................................................................ 28
2.3.4. Biến số và chỉ số trong nghiên cứu ............................................. 30
2.3.5. Công cụ và kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu .......................... 30
2.3.6. Các bước tiến hành nghiên cứu................................................... 31
2.3.7. Phương pháp đánh giá kết quả .................................................... 32
2.4. Phương pháp xử lý số liệu ........................................................... 32
2.5. Thời gian và địa điểm .................................................................. 32
2.5.1. Xác định độc tính cấp của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị”. 32
2.5.2. Đánh giá tác dụng của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên
lâm sàng ....................................................................................... 33
2.6. Đạo đức nghiên cứu ..................................................................... 33
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 34
3.1. Xác định độc tính cấp của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” .... 34
3.2. Tác dụng của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên bệnh
nhân tăng men gan huyết thanh do rượu .................................... 35
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu................................................. 35
3.2.2. Tác dụng của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên bệnh nhân
tăng men gan huyết thanh do rượu .............................................. 39
3.2.3. Tác dụng không mong muốn của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia
vị” trên bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu ............... 47


Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 49
4.1. Độc tính cấpLD50của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” ........ 49
4.2. Hiệu quả của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên bệnh
nhân tăng men gan huyết thanh do rượu .................................... 50
4.3. Hiệu quả điều trị của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị” trên
bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do rượu ........................... 52
4.3.1. Sự thay đổi chỉ số chức năng gan trước và sau điều trị .............. 52
4.3.2. Sự thay đổi điểm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân trước và

sau sử dụng bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị”........................ 59
4.3.3. Sự cải thiện triệu chứng lâm sàng trước và sau sử dụng bài thuốc
“Tiểu sài hồ thang gia vị”............................................................ 60
4.4. Tác dụng không mong muốn của bài thuốc ............................... 61
KẾT LUẬN .................................................................................................... 62
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 63
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1.

Kết quả thử độc tính cấp ............................................................. 34

Bảng 3.2.

Đặc điểm tuổi bệnh nhân nghiên cứu.......................................... 35

Bảng 3.3.

Đặc điểm nghề nghiệp bệnh nhân nghiên cứu ............................ 36

Bảng 3.4.

Số năm sử dụng rượu của bệnh nhân nghiên cứu ....................... 37

Bảng 3.5

Đặc điểm lượng rượu bệnh nhân sử dụng trung bình/ngày ........ 38

Bảng 3.6.

Sự thay đổi chỉ số chức năng gan trước và sau điều trị .............. 39

Bảng 3.7.

Sự thay đổi chỉ số chức năng gan trước và sau điều trị ở bệnh
nhân thể Can uất tỳ hư ................................................................ 40

Bảng 3.8.

Sự thay đổi chỉ số chức năng gan trước và sau điều trị ở bệnh
nhân thể Can âm hư..................................................................... 41

Bảng 3.9.

Sự thay đổi chỉ số chức năng gan trước và sau điều trị ở bệnh
nhân thể thấp nhiệt ...................................................................... 41

Bảng 3.10. Sự thay đổi chỉ số AST trước và sau điều trị .............................. 42
Bảng 3.11. Sự thay đổi chỉ số ALT trước và sau điều trị .............................. 43
Bảng 3.12. Sự thay đổi chỉ số GGT trước và sau điều trị ............................. 44
Bảng 3.13. Sự thay đổi điểm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân trước và
sau điều trị ................................................................................... 45
Bảng 3.14. Sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị ........ 46
Bảng 3.15. Sự thay đổi chỉ số dấu hiệu sinh tồn ở bệnh nhân tăng men gan
huyết thanh do rượu trước và sau điều trị ................................... 47
Bảng 3.16. Sự thay đổi các chỉ số công thức máu trước và sau điều trị ....... 47
Bảng 3.17. Sự thay đổi các chỉ số sinh hóa máu trước và sau điều trị .......... 48

Bảng 3.18. Tác dụng không mong muốn xuất hiện trên lâm sàng trước

và

sau điều trị ................................................................................... 48


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tuổi bệnh nhân nghiên cứu ......................................... 36
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm số năm sử dụng rượu của bệnh nhân nghiên cứu....... 38
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm thể bệnh YHCT bệnh nhân nghiên cứu ..................... 39

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu thực nghiệm ...................................................... 28
Sơ đồ 2.2. Sơ đồ nghiên cứu lâm sàng ............................................................ 29


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng men gan huyết thanh do rượu là tình trạng các chỉ số chức năng
gan của bệnh nhân tăng quá ngưỡng bình thường mà nguyên nhân chủ yếu do
bệnh nhân sử dụng rượu nhiều và kéo dài. Mặc dù rượu không gây độc trực
tiếp đến gan nhưng những tổn thương gan do rượu gây ra chiếm khoảng 5 đến
35% ở người nghiện rượu mạn tính. Bệnh gan do rượu tiến triển qua các giai
đoạn: Từ bình thường đến gan nhiễm mỡ rồi đến viêm gan do rượu và cuối
cùng dẫn đến xơ gan.
Theo thống kê của ngành y tế cho thấy rượu là nguyên nhân gây xơ gan
đứng hàng thứ 2 sau viêm gan virus B[51]. Ở một số nước trên thế giới, tình
trạng lạm dụng rượu vô cùng nghiêm trọng. Trong đó, Pháp là nước đứng đầu

về sử dụng rượu, khoảng 20 lít cho một người dân trong 1 năm, với số người
nghiện rượu khoảng 5 triệu người. Ở Nga, nhu cầu sử dụng rượu ngày càng
tăng, trung bình lượng rượu tiêu thụ trên đầu người là khoảng 15 lít/ 1 năm, số
người nghiện rượu lên đến 20 triệu người. Tại Nhật Bản, số người nghiện
rượu vào khoảng 2.4 triệu người, có 20% bệnh nhân mắc xơ gan do rượu. Ở
Mỹ, lượng rượu tiêu thụ tính theo đầu người là khoảng 8.5 lít/ 1 năm. Theo số
liệu thống kê của Mỹ, năm 2003 có hơn 2 triệu người mắc bệnh gan do rượu
và gây tử vong 27.035 người, ở Anh là 7,6 trường hợp tử vong/ 100.000
dân[40].
Tại Việt Nam theo báo cáo của tổ chức Y tế thế giới năm 2011 Việt
Nam được xếp vào nhóm 25 quốc gia tiêu thụ rượu bia nhiều nhất, đứng thứ 4
trong khu vực Đông Nam Á. Theo thống kê tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch
Mai có đến hơn 40% số bệnh nhân bệnh gan là do rượu[10]. Viện Sức khỏe
Tâm thần Việt Nam và Tổ chức Y tế Thế giới khu vực Tây Thái Bình Dương
đã điều tra ở 15 xã, phường trong cả nước cho thấy: Tỷ lệ lạm dụng rượu cao
ở khu vực thành phố, đô thị, chiếm khoảng 5 – 10% dân số. Đa số người lạm


2

dụng rượu và nghiện rượu có độ tuổi từ 21 – 30 tuổi. Điều này khiến cho các
bệnh về gan ngày càng có tỷ lệ bùng phát cao.
Hiện nay Y học hiện đại có một số thuốc điều trị bệnh tăng men gan
máu, có tác dụng bảo vệ gan như: Silymarin (Legalon), biphenyl dimethyl
dicarboxylat (BDD, Fortex, Nissel). Nhưng chủ yếu là sản phẩm nhập ngoại,
giá thành cao so với thu nhập của đa số người dân.
Y học cổ truyền (YHCT) xếp bệnh lý tăng men gan huyết thanh do
rượu thuộc phạm vi chứng Hoàng đản, Hiếp thống. Từ lâu YHCT đã có rất
nhiều các vị thuốc, bài thuốc có tác dụng nhuận gan, lợi mật được sử dụng để
phục hồi chức năng gan mang lại hiệu quả tốt. Bài thuốc “Tiểu sài hồ thang”

là một trong số đó. Với tác dụng hòa giải thiếu dương, bài thuốc là chỉ định
đầu tay trong điều trị các bệnh lý về gan mật nói chung. Nguyễn Thế Thịnh
và cộng sự dựa trên cơ sở bài thuốc gốc từ cuốn “Thương hàn luận” gia
thêm một số vị thuốc có tác dụng nhuận gan lợi mật nhận thấy thuốc có tác
dụng tốt trên các bệnh nhân tăng men gan do rượu. Qua thực tế lâm sàng,
bài thuốc được sử dụng nhiều năm tại Bệnh viện Tuệ Tĩnh, tuy nhiên tính
đến thời điểm hiện tại chưa có nghiên cứu cụ thể và hệ thống để đánh giá
sự thay đổi chỉ số chức năng gan ở bệnh nhân tăng men gan huyết thanh do
rượu khi sử dụng bài thuốc này, chính vì vậy,chúng tôi tiến hành đề tài
“Đánh giá tác dụng của bài thuốc Tiểu sài hồ thang gia vị trong điều trị
tăng men gan huyết thanh do rượu” với 2 mục tiêu:
1. Xác định độc tính cấp bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị”.
2. Đánh giá tác dụng của bài thuốc “Tiểu sài hồ thang gia vị”
trong điều trị tăng men gan huyết thanh do rượu.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Tăng men gan huyết thanh do rượu theo Y học hiện đại
1.1.1 Rượu và ảnh hưởng của rượu đến men gan
Khái niệm rượu
Rượu là tên chung để chỉ một nhóm các chất hóa học có nhóm chức
hydroxyl (OH) trong công thức hóa học. Rượu có nhiều loại: Methylic, ethylic,
butylic. Rượu dùng để uống là rượu ethylic, tên khoa học là ethanol [56].
Chuyển hóa rượu trong cơ thể [45]
Từ 70% đến 85% lượng rượu đưa vào cơ thể sẽ được hấp thu ở tá tràng
và phần trên của ruột non. Chỉ có khoảng 20% được hấp thu bởi niêm mạc dạ
dày. Rượu được hấp thu từ ruột sẽ theo tĩnh mạch cửa đến gan. Gan là cơ

quan chuyển hóa rượu quan trọng nhất. Tại đây, trên 90% lượng rượu hấp thu
sẽ được chuyển hóa, phần còn lại sẽ được thải ra ngoài qua phổi và thận. Ở
người uống rượu vừa phải thì phần lớn rượu được chuyển hóa tại gan theo hai
giai đoạn:
Giai đoạn 1: Chuyển hóa rượu thành Acetalhehyde được thực hiện bởi
ba hệ thống men: (1) Alcoholdehydrogenase (coenzyme NAD) nằm trong bào
tương; (2) hệ thống ôxy hóa rượu ở microsome (Microsomal Ethanol
Oxidating System – MEOS) và (3) các men Catalase. Tuy nhiên ở người uống
rượu nhiều thì hệ thống men MEOS có tầm quan trọng hơn ADH.
Giai đoạn 2: Acetaldehyde đuợc hình thành, là một chất độc, sẽ nhanh
chóng được ôxy hóa để chuyển thành Acetate. Năng lực chuyển hóa của giai
đoạn này chỉ có giới hạn và có sự tham gia của ADH, một enzyme phụ thuộc
NAD. Ở những người lạm dụng rượu, lượng Acetaldehyde được sản sinh với
một mức quá lớn sẽ không được chuyển hóa hết và gắn vào màng tế bào gây
tổn thương tế bào thông qua các cơ chế gây độc, viêm và miễn dịch với hậu
quả là quá trình tạo xơ.


4

Như vậy ở những người uống một lượng rượu lớn thì đầu tiên khi nồng
độ cồn trong máu cao, hệ thống MEOS sẽ hoạt động.Hệ thống Enzyme này
được tìm thấy ở màng của mạng lưới nội bào tương nhẵn. Enzyme quan trọng
nhất của hệ thống này là Cytochrom P450 bởi men này không chỉ có vai trò
trung tâm trong chuyển hóa rượu mà còn tham gia vào việc giáng hóa rất
nhiều chất của chính cơ thể cũng như chất lạ từ bên ngoài vào, ví dụ rất nhiều
loại thuốc khác nhau thường được sử dụng trong lâm sàng.
Cytochrom P450 2E1 (CYP 2E1), một dạng type của Cytochrom P450,
có vai trò quan trọng nhất trong chuyển hóa Alcohol thành Acetaldehyde. Vào
năm 1968, lần đầu tiên Charles Lieber đã chứng minh rằng việc sử dụng

thường xuyên thức uống có cồn sẽ gây cảm ứng làm tăng hoạt độ hệ thống
men này lên 10 lần. Một đặc điểm cực kỳ quan trọng là phản ứng giáng hóa
này sẽ giải phóng ra các gốc ôxy tự do hoạt động (reactive oxygen speciesROS).Men Catalase trong Peroxisome chỉ tham gia ôxy hóa một lượng rất
nhỏ Ethanol. Việc thường xuyên sử dụng một lượng lớn Alcohol sẽ làm tăng
hoạt động của hai enzyme khác nữa tham gia vào quá trình chuyển
Acetaldehyde

thành

Acetate.Đó

là

các

men

Xanthinoxidase

và

Aldehydoxidase. Thông qua hoạt động của hai men này, thêm một lượng lớn
các gốc tự do gây độc được giải phóng, góp phần tạo nên những tổn thương
gan do rượu.
Các yếu tố nguy cơ
Mặc dù mối liên quan giữa rượu và bệnh gan đã được biết đến từ rất lâu,
các yếu tố nguy cơ của bệnh gan do rượu vẫn đang được bàn cãi. Rượu gây
độc cho gan phụ thuộc nhiều yếu tố:
- Lượng rượu uống
Lượng rượu uống là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho sự phát triển của

bệnh gan do rượu. Ngưỡng cho phát triển bệnh gan rượu ở nam giới là lượng rượu
uống vào 60-80g/ngày liên tục trong 10 năm, và 20- 40g/ngày ở phụ nữ. Nếu uống
>160g/ngày liên tục 7 ngày thì nguy cơ viêm gan rượu sẽ xảy ra và nếu tiếp tục
uống trên 8 năm thì nguy cơ xơ gan là 40[47], [58].


5

Các loại rượu tiêu thụ khác nhau có thể ảnh hưởng đến nguy cơ phát
triển bệnh gan. Trong một cuộc khảo sát hơn 30.000 người ở Đan Mạch, uống
bia hoặc rượu mạnh có nhiều khả năng dẫn đến bệnh gan hơn uống rượu
vang. Nồng độ cồn càng nhiều thì độc tính càng cao[47], [58].
- Cách uống
Cách uống rất quan trọng, việc uống rượu liên tục độc cho gan hơn so
với uống ngắt quãng (vì gan không có thời gian hồi phục).
Uống ngoài bữa ăn làm tăng nguy cơ của bệnh gan do rượu 2,7 lần so
sánh với những người tiêu thụ rượu chỉ trong bữa ăn [47], [58].
- Về giới tính: Nữ dễ bị tổn thương gan do rượu hơn nam giới.
Phụ nữ nhạy cảm gấp 2 lần với tác động gây độc cho gan của rượu. Với
lượng rượu uống ít hơn và thời gian ngắn hơn đã có thể gây viêm gan do rượu
ở nữ giới và viêm gan do rượu có thể tiến triển nhanh hơn nhiều so với nam
giới. Phụ nữ cũng dễ tiến triển từ viêm gan thành xơ gan hơn, kể cả trường
hợp đã bỏ rượu. Nguy cơ phát triển xơ gan tăng khi uống 60-80g rượu/ngày
trong 10 năm hoặc lâu hơn ở nam giới, và 20g/ngày ở phụ nữ. Sau khi được
phát hiện bệnh gan do rượu, nếu tiếp tục uống, tỷ lệ sống sau 5 năm là khoảng
30% ở nữ và 70% ở nam giới [47], [58].
Một số nghiên cứu chỉ ra sự khác nhau của mức rượu trong máu ở phụ
nữ so với đàn ông sau khi tiêu thụ một lượng rượu bằng nhau. Điều này có thể
được giải thích bởi sự khác nhau liên quan đến lượng alcohol dehydrogenase
(ADH) của dạ dày, ở nữ lượng ADH trong chất nhày của dạ dày thấp hơn

dẫn đến quá trình oxy hóa của rượu giảm; sự ảnh hưởng của hormone lên
chuyển hóa của rượu đã gây ra sự khác biệt về tổn thương gan do rượu ở
nữ giới [47], [58].


6

- Tình trạng dinh dưỡng
Vai trò của dinh dưỡng trong cơ chế bệnh sinh của tổn thương gan do
rượu vẫn đang được tranh cãi. Sự giảm protein ở người xơ gan do rượu liên
quan đến mức độ nặng của bệnh gan [54], [44].
Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy chế độ ăn giàu dinh dưỡng cho bệnh
nhân viêm gan rượu có thể kéo dài được cuộc sống; ở bệnh nhân bệnh gan mất bù,
chức năng gan không được cải thiện nếu chỉ bỏ rượu mà chế độ ăn ít protein.
Suy dinh dưỡng có thể tạo điều kiện cho tổn thương gan do rượu tiến
triển thông qua một số cơ chế. Sự giảm các loại vitamin có tác dụng chống
oxy hóa như vitamin A và E có thể dẫn đến sự gia tăng các stress về oxy
hóa trong gan ở người uống rượu, có thể cũng làm nặng thêm bệnh gan.
Việc uống rượu kéo dài cũng làm tăng hấp thu sắt từ ruột và làm tăng dự
trữ sắt ở gan [54], [44].
Rượu có thể làm tăng nhu cầu về choline, acid folic và những chất dinh
dưỡng khác. Việc thiếu dinh dưỡng, đặc biệt là protein, có thể làm tăng độc
tính của rượu bằng cách làm giảm acid amin và các enzyme ở gan [54].
- Cơ địa
Ở những người bẩm sinh thiếu các yếu tố bảo vệ gan cũng góp phần làm
cho gan bị tổn thương khi uống rượu quá liều, kéo dài [54].
- Chủng tộc
Mặc dù không có kiểu gen đặc biệt nào liên quan đến chủng tộc nhưng
có một nguy cơ cao hơn của tổn thương gan có thể được liên quan với chủng
tộc. Tỷ lệ xơ gan rượu cao hơn ở nam giới Mỹ và Tây Ban Nha gốc Phi so sánh

với đàn ông da trắng và tỷ lệ tử vong cao nhất ở nam giới Tây Ban Nha. Tỷ lệ
viêm gan do rượu ở đàn ông da màu gấp 1,7 lần so với đàn ông da trắng [47],
[58]. Những khác biệt này xuất hiện không liên quan đến sự khác biệt trong
lượng rượu tiêu thụ.


7

- Yếu tố gen
Yếu tố di truyền dẫn đến cả nghiện rượu và bệnh gan do rượu. Một số
nghiên cứu chỉ ra rằng, khả năng uống của các cặp sinh đôi cùng trứng xấp xỉ
gấp hai lần khả năng uống của các cặp sinh đôi khác trứng; trong số những
người uống, sinh đôi cùng trứng có nhiều khả năng có một tần số và số lượng
rượu tiêu thụ tương tự nhau. Điều này gợi ý về ảnh hưởng của kiểu gen.
Khả năng thải trừ rượu có thể liên quan đến sự đa dạng về gen của hệ
thống enzym. Những cá thể với các isoenzym alcohol dehydrogenase (ADH)
khác nhau có khả năng thải trừ rượu khác nhau. Dạng ADH2 và ADH3 là
những dạng hoạt động mạnh hơn, có thể bảo vệ cơ thể tốt hơn vì sự gia tăng
acetaldehyde nhanh hơn dẫn đến làm giảm lượng rượu được hấp thu. Tuy
nhiên, nếu những người này uống quá nhiều rượu, acetaldehyde được sản xuất
nhiều hơn nên sẽ làm tăng nguy cơ mắc bệnh gan do rượu [30], [54].
- Yếu tố môi trường
Trẻ em lớn lên trong gia đình nghiện rượu có tỉ lệ cao phụ thuộc rượu hơn
những trẻ em trong gia đình không uống (18% so với 5%).
- Đồng nhiễm với viêm gan virus
Có một mối quan hệ hiệp đồng rõ ràng giữa viêm gan virus mạn tính và
rượu. Sự kết hợp của virus viêm gan C và rượu dẫn đến gan tổn thương hơn
so với chỉ có rượu, với bệnh ở độ tuổi trẻ hơn, đặc điểm tổn thương mô học
nghiêm trọng hơn, và giảm sự sống sót. Trong một nghiên cứu về tác động
của nghiện rượu nặng ở bệnh nhân nhiễm viêm gan C trước đó, nguy cơ xơ

gan đã tăng lên 30 lần. Mặc dù ngưỡng độc hại chính xác cho rượu chưa được
biết đến, có thể thấp hơn và không giống nhau giữa các bệnh nhân có nguy
cơ, nhưng dữ liệu này khuyên những bệnh nhân viêm gan C kiêng rượu mức
trung bình [30].


8

Cơ chế bệnh sinh tăng men gan huyết thanh do rượu [30] ,[40], [44],[54]
Tổn thương gan do rượu là một quá trình bệnh lý rất phức tạp và do
nhiều yếu tố khác nhau tham gia. Trong những năm vừa qua nhờ vào các
nghiên cứu trên thực nghiệm mà quá trình này ngày càng được mô tả một
cách chi tiết. Có nhiều cơ chế khác nhau thông qua (1)thay đổi của hệ thống
ôxy hóa khử tại gan do quá trình chuyển hóa rượu gây nên; (2)tổn thương gan
do Acetaldehyde hoặc các tự kháng thể; (3)quá trình giải phóng các chất trung
gian phản ứng viêm (Cytokine); (4)kích tác Oxy hóa, (5)thiếu ôxy nhu mô
gan cũng như (6) quá trình hoạt hóa các tế bào Kuffer tại gan.
Ở người thường xuyên sử dụng nhiều rượu, quá trình chuyển hóa rượu
sẽ gây nên những biến đổi sâu sắc của rất nhiều phản ứng hóa sinh trong cơ
thể. Quá trình giáng hóa rượu thành Acetaldehyde thông qua xúc tác của
ADH tạo nên những biến đổi trầm trọng trong hệ thống ôxy hóa khử của tế
bào gan. Cơ chế là do sự gia tăng của NADH và thiếu hụt NAD+.
Hậu quả quan trọng nhất là ức chế quá trình chuyển hóa acid béo qua
con đường β-Oxidation. Đồng thời với nó là quá trình tân tổng hợp các acid
béo do các enzyme synthetase acid béo. Các enzyme này được hoạt hóa thông
qua sự hiện diện của rượu. Các acid béo mới này sẽ tạo liên kết ester với
Glycerine để tạo thành Triglyceride và tích lũy lại trong tế bào gan. Hậu quả
của quá trình này là chứng gan nhiễm mỡ. Ức chế quá trình ôxy hóa Pyruvate
sẽ làm giảm quá trình tân tạo đường, cơ sở sinh lý bệnh của tình trạng hạ
đường máu. Ngoài ra, cả chu trình Citrate cũng bị ảnh hưởng do thay đổi hệ

thống ôxy hóa khử này.
Acetaldehyde là sản phẩm chuyển hóa của Ethanol có tính độc đối với
tế bào vì nó có khả năng gắn chặt với các protein cũng như với ADN. Chính
vì khả năng này mà nó làm tổn thương chức năng của tế bào gan. Thông qua
quá trình gắn với các cấu trúc của hệ thống nâng đỡ tế bào (Cytoskeleton),


9

Acetyldehyde sẽ hạn chế sự bài xuất của các protein tiết. Tương tự, màng của
ty thể cũng bị biến đổi dẫn đến hậu quả là chết tế bào gan. Ngoài ra các thành
phần của tế bào gan cũng biến đổi nhiều đến mức chúng được hệ thống miễn
dịch nhận dạng như là những kháng nguyên lạ và do đó tạo nên phản ứng tự
miễn dịch. Phản ứng này gây tổn thương cho tế bào gan thông qua kháng thể.
Chính vì vậy, ở những người nghiện rượu, thường có thể thấy tự kháng thể.
Sự giải phóng các chất trung gian của phản ứng viêm như TNFα,
Interleukin-1, Interleukin-6 và Interleukin-8 cũng góp phần vào tổn thương
gan. Sử dụng nhiều rượu làm giảm chức năng rào cản của ruột do làm tổn
thương niêm mạc ruột và tạo điều kiện cho sự phát triển quá mức của vi
khuẩn (bacterial overgrowth) trong lòng ruột. Do đó thành phần nội độc tố
của vi khuẩn gram âm trong lòng ruột có thể theo hệ tĩnh mạch cửa đến gan.
Nội độc tố này sẽ hoạt hóa các tế bào Kuffer, là tế bào đại thực bào cư trú tại
gan.Các tế bào này lại giải phóng ra một loạt các cytokine gây viêm như
TNFα, IL-1, IL-6và IL-8. Các Cytokine này gây nên một phản ứng viêm tại
gan và phát tín hiệu hóa ứng động huy động thêm nhiều các tế bào đa nhân
trung tính cũng như tế bào lympho T từ dòng máu đi vào gan.Các Cytokine
giải phóng từ tế bào Kuffer gây cảm ứng tế bào gan. Tế bào gan sẽ sản xuất
các Cytokine viêm nữa. Các tế bào viêm này sẽ giải phóng các gốc ôxy tự do
hoạt động mạnh có khả năng tấn công và gây tổn thương tất cả các thành phần
của tế bào gan như màng tế bào, ADN, hệ thống enzyme và các protein cấu

trúc. Đặc biệt, màng tế bào sẽ tổn thương do quá trình peroxide hóa lipid.
Các gốc oxy tự do không chỉ được phát sinh từ quá trình giáng hóa
Ethanol thông qua Cytochrom P450 và giáng hóa Acetaldehyde thông qua
Xanthinoxidase và Aldehydoxidase. Các tế bào hạt trung tính xâm nhập vào
gan cũng như tế bào cũng giải phóng các gốc này. Các kích tác ôxy hóa này
lại càng trở nên mạnh mẽ hơn trong bối cảnh các cơ chế phòng vệ sinh lý đã


10

bị phá vỡ. Alcohol gây nên giảm thiểu Glutathion, một chất thu nhận gốc tự
do quan trọng nhất trong cơ thể. Quá trình giáng hóa rượu thường đi kèm với
thiếu ôxy gan và gây nên các tổn thương thiếu ôxy tế bào. Các tế bào Kuffer ở
gan, chiếm 5 đến 15% tổng số tế bào gan, đóng một vai trò trung tâm trong
quá trình tạo mô liên kết mới trong tiến triển của xơ gan. Acetaldehyde, chất
chuyển hóa chính của rượu, cùng với các Cytokine và các gốc tự do kích thích
quá trình hoạt hóa các tế bào ở trạng thái không hoạt động làm chúng có
những thay đổi sâu sắc về chức năng. Những tế bào này sẽ biệt hóa thành các
nguyên bào sợi cơ (Myofibroblaste), có khả năng sản xuất một lượng lớn
Collagen, Proteoglycane và các Glycoproteine như Fibronectin và Laminin.
Các protein này lắng đọng bên ngoài tế bào. Hậu quả của quá trình này là tăng
quá trình tạo xơ trong tổ chức gan, dần dần sẽ đưa đến xơ gan thực sự.
Các giai đoạn tổn thương gan [38]
Tổn thương gan do rượu được chia thành ba giai đoạn kế tiếp nhau là
gan nhiễm mỡ (steatosis hepatis), viêm gan do rượu (alcoholic steatohepatitis
- ASH) và xơ gan do rượu (acoholic cirrhosis). Điều cần chú ý là các giai
đoạn tổn thương này thường chồng chéo lên nhau: Trong viêm gan do rượu
thường thấy có biểu hiện của gan nhiễm mỡ và trong xơ gan có thể thấy biểu
hiện của viêm gan do rượu.
Gan nhiễm mỡ: Có đến khoảng 40% người thường xuyên uống rượu

với mức trên bình thường như đã nói ở trên có biểu hiện gan nhiễm mỡ và
biểu hiện đầu tiên của gan nhiễm mỡ do rượu có thể xuất hiện từ ba đến 4
tuần khi thường xuyên dùng rượu hằng ngày với lượng lớn. Gan nhiễm
mỡđược định nghĩa là trên 50% tổng số tế bào gan bị nhiễm mỡ. Như vậy nếu
đúng theo tiêu chuẩn thì chẩn đoán gan nhiễm mỡ phải dựa vào sinh thiết tế
bào gan. Tuy nhiên điều này lại không có tính thực tiễn trên lâm sàng.Phương
pháp chẩn đoán đơn giản nhất là siêu âm gan mật, độ nhạy của phương pháp


11

này đạt trên 90%. Hình ảnh điển hình là nhu mô gan “sáng” và dày hơn, gan
thường to hơn và bờ gan tròn, nhẵn. Thăm khám lâm sàng cũng có thể phát
hiện được gan lớn, tuy nhiên chỉ một dấu hiệu gan lớn có thể là do nhiều
nguyên nhân khác nhau gây nên. Bên cạnh lạm dụng rượu thì chứng béo phì,
đái tháo đường hoặc dùng các thuốc ví dụ như corticoide và tetracyckline
cũng có thể gây nên chứng gan nhiễm mỡ.
Bệnh nhân mắc chứng gan nhiễm mỡ thường không đau, đôi khi cũng
có cảm giác nặng tức bụng trên. Xét nghiệm có thể tăng nhẹ gamma-GT hoặc
các Transaminase AST và ALT trong một số ít trường hợp. Tuy nhiên đa số
trường hợp không thấy biểu hiện gì bất thường.
Phương pháp chẩn đoán nhiễm mỡ gan do rượu quan trọng nhất là giảm
lượng rượu tiêu thụ hoặc ngừng hẳn uống rượu và theo dõi diễn biến của các
dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm mỡ gan. Hiện nay chúng ta biết chắc rằng
gan nhiễm mỡ rất dễ bị tổn thương bởi rất nhiều kích tác khác nhau ví dụ như
các độc tố, các thuốc thường sử dụng so với một gan bình thường. Ngừng
uống rượu có thể phục hồi cấu trúc và chức năng gan [30],[44].
Viêm gan do rượu: Là những tổn thương mô bệnh học của tổ chức gan
có liên quan đến việc lạm dụng rượu. Bệnh cảnh này được F.B. Mallory mô tả
chính xác và chi tiết từ năm 1911 và cho đến nay vẫn không có gì thay đổi.

Một hội nghị chuyên gia năm 1981 đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán gồm:
(1)quá trình thái hóa phì đại của tế bào gan, (2)hiện diện thể Mallory, (3)thâm
nhiễm viêm, chủ yếu là do các tế bào hạt trung tính, (4)tạo tổ chức xơ và
(5)gan nhiễm mỡ (không bắt buộc).
Thái hóa phì đại của tế bào gan được định nghĩa là sự tăng kích thước
tế bào gan do tích tụ các protein trong tế bào gan. Do tổn thương của hệ thống
nâng đỡ tế bào do Acetaldehyde, quá trình bài xuất protein khỏi tế bào gan bị
cản trở. Bên trong những tế bào gan này thường thấy các thể Mallory do sự
ngưng tập các protein nội bào.


12

Các nghiên cứu mới cho thấy Alcohol gây nên những tổn thương của
các sợi trung gian của hệ thống cytoskeleton. Các sợi trung gian này là một
trong ba cấu phần cơ bản của cytoskeleton, có chức năng duy trì sự toàn vẹn
cấu trúc, hình dáng tế bào cũng như tính di động của tế bào và các bào quan.
Về mặt mô học, các biến đổi do các kháng thể kháng Cytokeratin hoặc
Ubiquitin là những biểu hiện rõ ràng nhất. Thể Mallory không đặc hiệu cho
tổn thương của gan do rượu vì nó còn có thể tìm thấy ở viêm gan nhiễm mỡ
không do rượu (Non-Alcoholic SteatoHepatitis-NASH), trong bệnh lý tích lũy
đồng Morbus Wilson, trong xơ gan ứ mật tiên phát (Primary Biliary
Cirrhosis-PBC), tăng sản dạng nút cục bộ (Focal Nodular Hyperplasia-FNH)
hoặc trong carcinoma gan.
Các tế bào viêm, nhất là tế bào đa nhân trung tính, hiện diện thường
xuyên quanh tế bào gan thoái hóa phì đại và tạo thể Mallory. Một dấu hiệu bắt
buộc của viêm gan do rượu là sự hiện diện của quá trình xơ hóa tức là tăng
ngưng tập collagen ngoại bào. Ngưng tập collagen này xuất hiện ở trung tâm
tiểu thùy gan xung quanh tĩnh mạch gan và có thể từ đây lan rộng ra khắp
toàn bộ gan.

Hình ảnh lâm sàng ở những bệnh nhân viêm gan do rượu rất thay đổi từ
không có triệu chứng nào đến tổn thương gan nặng nề gây nguy hiểm đến tính
mạng với tỉ lệ tử vong cao. Rất khó để có thể đưa ra con số chính xác về viêm
gan do rượu do bệnh cảnh này đôi khi không gây triệu chứng gì trên lâm sàng.
Tỷ lệ tử vong trung bình trong 30 ngày nhập viện là 15% ở các bệnh nhân
này.Trong những trường hợp nặng thể tử vong đến 50% trường hợp nhập
viện. Bên cạnh lượng rượu sử dụng thì giới tính (nam giới nguy cơ cao hơn ở
nữ giới), bệnh lý có sẵn như đái tháo đường hay béo phì cũng như các yếu tố
di truyền cũng gióp phần vào mức độ nặng của viêm gan do rượu.


13

Về mặt xét nghiệm có thể phát hiện được tình trạng viêm nhiễm của
gan (tăng Transaminase). Gợi ý nguyên nhân tổn thương do rượu là tăng AST
cao hơn so với ALT (Chỉ số De Ritis: AST/ALT>2). Men GGT và Bilirubin
huyết thanh thường tăng và có thể tăng trên ngưỡng bệnh lý. Trong thể nặng,
nguy cơ có thể chuyển thành suy gan, thì bạch cầu thường tăng và các chỉ số
về chức năng tổng hợp của gan (thời gian Quick, các yếu tố đông máu) sẽ
giảm nhiều đến nỗi có thể gây nên xuất huyết.
Tăng bilirubin huyết thanh, suy giảm chức năng thận và giảm chức
năng đông máu là những chỉ điểm của nguy cơ tử vong cao trong bệnh viện.
Tuy nhiên, nếu Bilirubin thấp hơn 5 mg/dl thì tỷ lệ tử vong trong vòng 4 tuần
tại bệnh viện bằng không và tỉ lệ tử vong trung bình trong 30 tháng là 22%.
Một số lượng đáng kể bệnh nhân viêm gan do rượu với bệnh cảnh lâm sàng
nặng nề thường đã có biểu hiện của xơ gan. Như vậy có khoảng 2/3 bệnh
nhân viêm gan do rượu nặng sẽ tiến triển thành xơ gan. Tuy nhiên cũng có
đến 1/4 tổng số bệnh nhân viêm gan do rượu ở mức độ nhẹ có thể tiến triển
thành xơ gan trong những năm sau đó. Phương pháp điều trị quan trọng nhất
đối với viêm gan do rượu là ngừng hoàn toàn rượu.Đối với nam giới đây là

biện pháp rất hiệu quả. Tuy nhiên khác với nam giới, việc bỏ hẳn rượu ở phụ
nữ chỉ có tác dụng rất ít trong việc ngăn chặn quá trình trình tiến triển từ viêm
gan do rượu sang xơ gan.
Những bệnh nhân nghiện rượu thường có biểu hiện thiếu dinh dưỡng đi
kèm. Đây cũng là một yếu tố bất lợi làm giảm khả năng sống sót ở bệnh nhân
viêm gan do rượu với mức độ nặng. Tình trạng thiếu vitamine cần được điều
trị bằng cung cấp Thiamin (Vitamine B1), Vitamine B6, Acid folic và thậm
chí là Vitamine K. Đặc biệt những bệnh nhân đã có tiến triển sang xơ gan
thường có biểu hiện thiếu protein. Do đó một chế độ giàu protein là cần thiết
cho các bệnh nhân này. Bệnh nhân xơ gan có nhu cầu protein rất cao, vào
khoảng 1 đến 1,5 g/kg thể trọng[30],[31], [44].


14

Xơ gan: Uống rượu kéo dài trong nhiều năm có thể đưa đến những tổn
thương vĩnh viễn của cấu trúc gan. Chết tế bào gan thường đi kèm với sự hình
thành một lượng lớn mô liên kết không thể kiểm soát được. Chỉ cần mỗi ngày
uống 30gr Ethanol thì nguy cơ xơ gan đã tăng cao. Những giai đoạn sớm của
quá trình tạo xơ trong gan có thể hồi phục đuợc nhưng khi bệnh đã bước sang
giai đoạn xơ gan thực thụ thì các tổn thương không thể nào hồi phục được
nữa. Các giai đoạn cuối của xơ gan, chức năng gan bị ảnh hưởng nghiêm
trọng. Tăng áp tĩnh mạch của, tức là tình trạng tăng áp lực trong hệ thống tĩnh
mạch của cửa của gan, tạo điều kiện cho sự hình thành báng trong ổ bụng
cũng như sự hình thành trướng tĩnh mạch thực quản, một cấu trúc nếu bị vỡ sẽ
gây xuất huyết ồ ạt đe dọa tính mạng bệnh nhân. Ngoài ra, suy giảm chức
năng gan nặng nề trong giai đoạn cuối cũng có thể đưa đến bệnh lý não gan,
thường được đặc trưng bằng hôn mê.
Carcinoma gan là biến chứng muộn của xơ gan do rượu. Nếu lượng
rượu tiêu thụ hằng ngày trên 80 gr trong 10 năm thì nguy cơ ung thư gan tăng

lên 10 lần.
1.1.2 Chẩn đoán tăng men gan huyết thanh do rượu
Lâm sàng [6],[36],[37],[39],[53]
Khai thác tiền sử nghiện rượu từ bệnh nhân, gia đình, bạn bè bao gồm:
Loại rượu tiêu thụ, số lượng rượu uống và thời gian uống rượu.
Bệnh cảnh lâm sàng của viêm gan do rượu khác nhau, từ không có triệu
chứng đến suy gan kịch phát và tử vong.
Bệnh cảnh viêm gan do rượu điển hình: 1) Hầu hết bệnh nhân có biểu
hiện của suy dinh dưỡng, chán ăn, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, sụt cân, đại tiện
lỏng. Mức độ nghiêm trọng của suy dinh dưỡng tương quan mới mức độ
nghiêm trọng của bệnh; 2) Đau hạ sườn phải; 3) Vàng da, vàng mắt; 4) Sốt


15

(thường sốt nhẹ); 5) Khám: gan to đau hoặc đau khi chạm vào, 1/3 trường hợp
có thể gặp lách to.; 6) Nặng hơn có thể có cổ trướng, phù, chảy máu, do rối
loạn đông máu, hạ đường huyết, bệnh não gan [51].
Cận lâm sàng
Xét nghiệm sinh hóa máu
Enzym GGT tăng thường tỷ lệ thuận với mức độ tiêu thụ rượu. Ở người
nghiện rượu nặng và kéo dài, GGT tăng ở khoảng 70-80% bệnh nhân. Vì thế
GGT được sử dụng rộng rãi để sàng lọc người lạm dụng rượu.
AST có cả trong tế bào cơ tim, cơ vân, gan, não, thận trong khi ALT
chỉ có trong tế bào gan nên ALT tăng là dấu hiệu chỉ điểm đặc hiệu hơn của
tổn thương gan.
Tỷ lệ AST/ALT thường lớn hơn 2. Trong các bệnh lý gan do rượu gây
tổn thương hệ thống ty lạp thể gây AST tăng cao hơn ALT. Khi tỷ lệ này thấp
hơn 2 cần xem xét có nguyên nhân khác ngoài rượu [30], [44],[54].
Bilirubin huyết thanh thường tăng nhẹ, tăng cao khi có ứ mật.

Photphatase kiềm có thể tăng đáng kể (gấp 4 lần) đặc biệt trong trường
hợp có ứ mật.
Protein toàn phần, albumin huyết thanh: giảm tổng hợp. Ngoài ra tình
trạng suy kiệt chung cũng ảnh hưởng đến tổng hợp và phân bố albumin do đó
albumin huyết thanh không đặc trưng cho bệnh lý gan do rượu nhưng cho
phép đánh giá mức độ bệnh [30], [54].
Thời gian prothrombin huyết thanh thường kéo dài.
Một số thay đổi huyết thanh không đặc hiệu: tăng axit uric, lactate và
tryglycerid, giảm nhẹ magie, rối loạn dung nạp glucose, nồng độ T3 huyết
thanh thấp do giảm chuyển đổi Hydroxine thành T3 ở gan[54].