Nghiên cứu chuyển hóa một số isatin ( tetra o acetyl β d galactopyranosyl) thiosemicarbazon thế

ĐẠI H

GI H

TRƢ N

O

I
T

N

N

----------------------

Nguyễn Thùy Linh

N

N ỨU

UYỂN Ó MỘT SỐ S T N (TETR -O-

ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)T

LU N V N T

H

S

OSEM

O

i – ăm 2014

RB ZON T Ế


ĐẠI H

GI H

TRƢ N

I

O

T

N

N

-----------------------

Nguyễn Thùy Linh

N

N ỨU

UYỂN Ó MỘT SỐ S T N (TETR -O-

ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)T

OSEM

RB ZON T Ế

huy n ng nh: Ho H u c
s : 60 44 01 14

HẠ

G

H

IH
G .

H

i – ăm 2014

H

G

H

H

. guyễn Đình h nh

:


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

Lời cảm ơn
ới lòng kính trọng v biết n sâu sắc, em xin chân th nh cảm n G .
guyễn Đình h nh , Th.s NCS

guyễn hị

im Giang đ giao đề t i v tận tình

hướng dẫn em trong su t thời gian thực hiện đề t i. Em xin chân th nh cảm n c c
thầy, cô trong b môn H u

, trong khoa Hóa Học đ tạo điều kiện v giúp đỡ em

thực hiện đề t i n y. ôi cũng xin cảm n c c anh chị, c c bạn sinh vi n phòng ổng

Hợp H u

I, đ đ ng vi n trao đổi v giúp đỡ tôi trong su t thời gian thực hiện

đề t i.

H

i, ng y 20 tháng 01 năm 2014
Học vi n ao học

guyễn hùy inh


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh
MỤ LỤ

CHƢƠNG 1 ........................................................................................................... 2
TỔNG QUAN ........................................................................................................ 2
1. 1. TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT ........................................................ 2
1.2. VỀ TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID..................................................... 3
1.2.1. Tổng hợp thiosemicacbazid ..................................................................... 3
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid ............................................................... 5
1.3. TỔNG QUAN VỀ ISATIN ........................................................................ 6
1.3.1. Phư ng pháp tổng hợp isatin ................................................................... 7
1.3.2. Tính chất hoá học của isatin .................................................................... 9
CHƢƠNG 2 ......................................................................................................... 14
TH C NGHIỆM ................................................................................................. 14

2.1. TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID ....................................................................... 15
2.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ ISATIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -DGALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ....................................... 16
2.2.1 Tổng hợp isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4a) .................................................................................................. 16
2.2.2. Tổng hợp 5-bromoisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4b) ..................................................................................... 17
2.2.3. Tổng hợp 5-cloroisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4c) ..................................................................................... 17
2.2.4. Tổng hợp 7-methylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4d) .................................................................................... 18


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

2.2.5. Tổng hợp N-ethylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4e) ..................................................................................... 19
2.2.6. Tổng hợp N-isobutyllisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4f) ..................................................................... 19
2.2.7. Tổng hợp N-isopropylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4g) ................................................................... 20
2.2.8. Tổng hợp N-allylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4h) ..................................................................................... 21
2.2.9. Tổng hợp N-benzylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4i) ...................................................................................... 22
2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ S T N 5’-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYL)AMINO-3’H-SPIRO[INDOL-3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2(1H)-ON ............................................................................................ 22
2.3.1 Tổng hợp isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5a) ..................................... 23
2.3.2 Tổng hợp 5-bromoisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5b) ......... 24
2.3.3 Tổng hợp 5-cloroisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5c) .......................... 24
2.3.4 Tổng hợp 7-methylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5d) ......... 25
2.3.5 Tổng hợp N-ethylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5e) .......................... 26
2.3.6 Tổng hợp N-isobutylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5f) .......... 27


Luận văn thạc sĩ khoa học
2.4. KHẢO SÁT ẢNH HƢỞNG CỦ DUN
ỨN

ÓN

VÕN

Nguyễn Thùy Linh
MÔ VÀ XÖ TÁ

ẾN PHẢN

ỦA CÁC ISATIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -D-

GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ .............................. 28
CHƢƠNG 3 ......................................................................................................... 30
KẾT QUẢ VÀ THẢO LU N ............................................................................. 30
3.1. TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID.......................................................................... 30
3.2. TỔNG HỢP ISATIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ ................................................. 32
3.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ S T N 5’-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYL)AMINO-3’H-SPIRO[INDOL-3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2(1H)-ON ............................................................................................ 34
3.4. KHẢO SÁT ẢNH HƢỞNG CỦ DUN
ỨN

ÓN

VÕN

MÔ VÀ XÖ TÁ

ẾN PHẢN

ỦA CÁC ISATIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-

GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ .............................. 44
3.5. T

M DÕ

O T TÍNH SINH H C CỦA MỘT SỐ S T N 5’-(2,3,4,6-

TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)AMINO-3’H-SPIRO[INDOL-3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2(1H)-ON ................................................. 45
KẾT LU N .......................................................................................................... 49


Luận văn thạc sĩ khoa học
D N

MỤ

Nguyễn Thùy Linh
Á

ÌN

VẼ VÀ BẢN

B ỂU

Hình 3.1 Phổ IR của hợp chất (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazide. ................................................................................................. 33
Hình 3.2 Phổ IR N-ethylisatin (2,3,4,6-tetra-O -acetyl- -D – galactopyranosyl)thiosemicarbazon. ................................................................................................. 35
Hình 3.3 Phổ IR N-ethylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on. ..................................... 37
Hình 3.4Phổ 1H-NMR N-ethylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on. ..................... 40
Hình 3.5 Phổ 13C-NMR N-ethylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on. ...................... 41

Hình 3. 6 Phổ ESI-MS của N-ethylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on.......................................... 46
Bảng 3.1 Hiệu suất, điểm nóng chảy và phổ hồng ngoại isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)on .......................................................................................................................... 38
Bảng 3.2 Số liệu phổ 1H NMR của các isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on .......... 42
Bảng 3.3 Số liệu phổ 13C NMR của các isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on .......... 44
Bảng 3.4

Kết quả phổ ESI-MS của các isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on .......... 47
Bảng 3.5 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi và xúc tác tới phản
ứng đóng vòng của isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalacopyranosyl)thiosemicarbazon thế ............................................... 48
Bảng 3.6 Hoạt tính kháng khuẩn của isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazon]-2(1H)-on ........ 50


Luận văn thạc sĩ khoa học

Á

13

Ý

Nguyễn Thùy Linh

ỆU V ẾT TẮT

C NMR : Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân

carbon-13)
DMF

: Dimethylformamid

DMSO

: Dimethylsulfoxide

DMSO-d6 : imethylsulfoxide được deuteri hóa
Đnc
1

: Điểm nóng chảy

H NMR : Proton Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân

proton)
IR

: InfraRed spectrometry (phổ hồng ngoại)

MS

: Mass Spectrometry (phổ khối lượng)

TMTD

: Tetramethylthiuram disulfide

δ

: đ chuyển dịch hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh
Ở ĐẦ

Thiosemicarbazon l m t lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh
học đa dạng, như khả năng kh ng khuẩn, kh ng nấm, kh ng virut, ch ng ung thư,
ch ng s t rét, ức chế ăn mòn v ch ng gỉ sét. B n cạnh đó, c c hợp chất
thiosemicacbazon còn được ứng dụng r ng r i trong nhiều lĩnh vực khoa học kh c
như tinh thể học, hóa học đại phân tử, v ng nh quang điện tử.

go i ra, c c hợp

chất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại.

h ng

phức chất n y cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kh ng khuẩn, kh ng nấm,
kh ng virut v ch ng ung thư v.v....

ì vậy, ng y nay c ng nhiều c c hợp chất

thiosemicarbazon đ được tổng hợp v nghi n cứu tính chất.
c dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đ ng chú
ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ th ng li n hợp.

c thiosemicarbazon

của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao l nhờ sự có mặt hợp phần phân cực
của monosaccaride l m c c hợp chất n y dễ ho tan trong c c dung môi phân cực
như nước, ethanol…
hằm góp phần v o việc nghi n cứu trong lĩnh vực hóa học c c hợp chất
thiosemicarbazon trong luận văn n y em đ thực hiện được m t s nhiệm vụ sau:

-

ổng hợp (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid

-

ổng hợp m t s

dẫn xuất isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopy-

ranosyl)thiosemicarbazon thế
-

ổng hợp m t s

hợp chất isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-

pyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on
-

X c định cấu trúc isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-

amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on đ

phư ng ph p phổ hiện đại như IR,
-

tổng hợp được bằng

R (1H NMR, 13C NMR) và ESI-MS.

hử hoạt tính sinh học của m t s hợp chất isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-

β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on
tổng hợp với m t s vi khuẩn v nấm

1

đ


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

ƢƠN
TỔN
1. 1. TỔN

QU N VỀ SOT

Isothiocyanat l

1

QU N

O Y N T

nhóm chức có dạng R- = = . Phản ứng của nhóm

isothiocyanat với c c t c nhân nucleophil tỏ ra kh mạnh do đặc tính electrophin
của nhóm –NCS. Đặc tính n y được l do trong nhóm –

, nguy n tử nit đ âm

điện cao v sẽ mang điện tích âm cũng như nguy n tử cacbon sẽ mang điện tích
dư ng [9,17,25,35].
N

R

+
C

S

Khi tác nhân nucleophil có nguy n tử hydro linh đ ng tấn công v o phân tử
isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguy n tử nit trong khi đó phần điện âm cũng lại
sẽ li n kết với nguy n tử cacbon trong nhóm –NCS.
R

..
N

C

..
S
..

R

NH

C

X

:S :

gược lại, sự c ng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với m t t c
nhân thích hợp sẽ tạo th nh c c vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-.

o cấu trúc c ng hưởng của

n n sự ghép vòng bị ảnh hưởng lớn v chúng có thể phản ứng ở li n

nhóm -

kết = hoặc = .
R

N

C

S

R

N

C

S

R

N

C

S

hính nhờ khả năng phản ứng n y của nhóm isothiocyanat đ mở ra m t
hướng nghi n cứu về loại hợp chất chứa nhóm thioure có nhân th m. Để tổng hợp
được nh ng hợp chất đó, c c glycosyl isothiocyanat được sử dụng như l chất đầu
v bằng h ng loạt c c phản ứng kh c nhau, người ta đ tổng hợp được m t s dẫn
xuất thiocarbazon có chứa hợp phần monosaccaride.

chế phản ứng của anion

thiocyanat với m t N-nucleophil đ chỉ ra rằng sự tấn công của nucleophil là vào

2


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

nguy n tử carbon của nhóm isothiocyanat do sự phân cực về phía nguy n tử nit
âm điện h n.
B n cạnh đó, người ta cũng nghi n cứu được sự chuyển hóa qua lại gi a
isothiocyanat và thiocyanat [35].
S

C

N

S

C

N

hông chỉ vậy, người ta cũng rút ra nhận xét l dạng isothiocyanat được ổn
định về mặt nhiệt đ ng h n l dạng thiocyanat, tất nhi n điều n y còn tùy thu c
vào các điều kiện môi trường b n ngo i m cân bằng dịch chuyển theo hướng n o.
1.2. VỀ TỔN

ỢP T

OSEM

RB Z D

1.2.1. Tổng hợp thiosemicacbazid
hiosemicarbazid l hydrat của acid carbamic.

ó tồn tại ở dạng tinh thể m u

trắng, điểm nóng chảy khoảng 183 v đ tan trong nước khoảng 10%.
hiosemicarbazid có thể điều chế được từ hydrazin v kali thiocyanat:

+

HN=C=S

H2N-NH 2

H2N-CS-NH-NH

2

hiosemicarbazid có thể dễ d ng ngưng tụ với hợp chất carbonyl, sản phẩm
ngưng tụ sinh ra được gọi l thiosemicarbazon.
R1
H2N-CS-NH-NH

2

+

R1

O=C

H2N-CS-NH-N=C

R2

R2

c thiosemicarbazid l m t lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp c c hợp
chất dị vòng 5 cạnh.
học quan trọng.

go i ra c c dẫn xuất của chúng còn có nhiều hoạt tính sinh

t s phư ng ph p thông dụng để tổng hợp n n c c hợp chất n y

như sau:
1.2.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin

3


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh
R3

R4
R1

N

C

+

S

N

R5

N

R4

R2

R5

S
R1

N
N

N

R2

R3

Đây l phư ng ph p thông dụng nhất để tổng hợp c c thiosemicarbazid,
nhưng hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản.
1.2.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4
S

H

NaBH 4

N
R4

N

NH

R3

R1

S
R1

N

N

N

R4

H

R3

Phản ứng n y chỉ dùng để tổng hợp c c dẫn xuất mono, di hoặc tri của
thiosemicarbazid.
1.2.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
c hydrazin thế phản ứng với c c dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các
thiosemicarbazid tư ng ứng. Hiệu suất của phản ứng n y dao đ ng từ 66-73% phụ
thu c v o ảnh hưởng của c c phản ứng phụ:
S

R3

R5
N

NH

+

X

R4

N

R1

R5

S
R1

N
R4

R2

N

N

R2

R3

X= Cl; OAnk; SAnk; NH2(C=S)S; (ROOC)S

1.2.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydro sulfide
R5

R3
N

R4

N

R5
H2 S

R4

CN

S

H

N
N

N

R3

H

Phản ứng n y cho ta dẫn xuất mono hoặc dithiosemicarbazid.
1.2.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di và tri thiosemicarbazid từ các amin
Phản ứng đi qua hai bước: Bước đầu, ta thực hiện phản ứng của amin với
1,2,4-triazolyl hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung môi dicloromethan ở

4


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

nhiệt đ phòng. Ở bước 2 ta cho sản phẩm n y t c dụng với dẫn xuất của hydrazin
trong dung môi dicloromethan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo th nh.
S
X

+
X

R1
NH
R2

+

R5
N

R5

R3
NH

S

R1

N
R4

R4

N

N

R2

R3
X= Cl; OAnk; SAnk; NH2(C=S)S; (ROOC)S

1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid
1.2.2.1. Phản ứng với các aldehyd
CHO
Cl

H2N C NH NH2

+

C2H5OH

CH

CH3COOH

S

N NH C

NH2

+ H2 O

S

Cl

1.2.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazol
Hai t c nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid
v dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và TMTD (Tetramethylthiuram disulfide).
Phản ứng của thiosemicarbazid với

2

đ được nghi n cứu v o năm 1956.

Đây l phư ng ph p cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol. Phản
ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt đ 70-80 , hiệu suất đạt 93%.

ếu phản

ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong mu n tạo th nh chỉ với
hiệu suất 50%. ản phẩm trung gian được tạo th nh l (H2N-NH-CS)2 cần có acid
mạnh mới chuyển ho th nh dẫn xuất thiadiazol.

òn nếu trong môi trường kiềm

mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong m t bước. Phư ng trình phản ứng như sau:
R

NH C

NH NH2

+

CS 2

N

+ NaOH

S

N

+
R NH

SNa

S
H+
N

R NH

5

N
S

SH

NaHS

+ H2 O


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

Tetramethylthiuram disulfide (

) hay thiram, l chất xúc tiến lưu ho cao

su, có gi th nh rẻ, khó bay h i, ít gây ô nhiễm môi trường, l t c nhân rất t t để
tổng hợp c c dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol.

được điều chế bằng c ch

oxy hoá mu i natri của acid N-alkyl dithiocarbamic với c c chất oxy hoá như hydro
peoxide, natri nitrit....

đồ phản ứng như sau:

R NH

C

SNa

oxi ho¸

R

NH

Phản ứng của c c thiosemicarbazid v
NH C

S

S

S

R

S

C

NH NH2

+

C R
S

xảy ra theo phư ng trình sau:
N

N

+ S + H 2S

TMTD

S

R

NH

S

SH

Phản ứng tiến h nh trong dung môi phân cực hoặc không proton như

F,

dioxan v.v….
1.3. TỔNG QUAN VỀ ISATIN
Isatin (1H-indol-2,3-dion), được biết đến lần đầu ti n v o năm 1841, l
phẩm khi Erdman v

sản

aurent thực hiện phản ứng oxy hoá indigo bằng acid nitric

và acid cromic [8].
4
5

O
3
2
O

6

N1
H

7

Isatin v c c dẫn chất của nó l m t trong rất nhiều d y chất h u c được
nghi n cứu hệ th ng về mặt hóa học v t c dụng dược lý.

hiều công nghi n cứu

tr n thế giới từ trước đến nay đ cho thấy c c dẫn chất của isatin có t c dụng dược
lý đa dạng như kh ng virus, kh ng khuẩn, kh ng nấm, ch ng phân b o, ức chế men
, kh ng lao…. í dụ như năm 1954, nh nghi n cứu hật Bản . K. Ochimura
v c c c ng sự đ tổng hợp v thử t c t c dụng ch ng lao của m t s dẫn xuất
hydrazon của isatin.

g y nay, m t s loại quả như m , mận m trong th nh phần

6


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

có chứa isatin được y học khuy n dùng để hỗ trợ điều trị hệ tiêu hóa.

1.3.1. Phương pháp tổng hợp isatin
1.3.1.1. Từ indigo
ăm 1841, Erdman v

aurent thu được isatin khi oxy hóa indigo.

O

O

H
N

+ 2O3

O

- 2O2

N
H

N
H

O

1.3.1.2. Từ anilin
gưng tụ anilin v dẫn xuất của anilin với cloral hydrat, hydroxylamin và
Na2SO4 trong dung môi H2SO4 [7].
CCl 3CHO; NH 2OH
NH2

Na 2SO 4

HC

N

C

O

OH

N
H2SO 4

O

H

H2SO 4
isomeric seperation
O

O
N
H

O
N
H
(c) R = 4 - Cl

(a) R = H

(d) R = 6 - Cl

(b) R = 5 -Cl

7

Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh
CH 2Cl

O

(a)

O
N

DMF/K 2CO 3

H2C
(f)
O
Cl
(CH3CO) 2O

(b)

O
N
COCH 3

(g)

ăm 1881, trong quy trình tổng hợp indigo của Baeyer đề xuất, isatin l sản

phẩm được điều chế để l m nguy n liệu đầu trước khi sản xuất indigo [8]
CH

CH

COOH

+ Br2

NO 2

CHBr

CHBr

COOH

NO 2
- HBr
O
OH-

C

C

COOH

O
N

H

*

NO 2

t s phư ng ph p kh c được biết đến hiện nay như sau [18] :
NH
N OH

NH

N

H2SO 4

N

C6H5

N

C6H5

N
H

C6H5

H2O

O

O
H2O
O

N
H

N
H

8


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

1.3.1.3. Một số phương pháp khác
Phản ứng khép vòng đi từ o-nitrobenzaldehyd.

O
CHO

O

OH

+

CH3

CH3

H3C

NO 2

NO 2

- H 2O

O

O
[NaOH]

CH3

O
- CH3COONa

N
H

NO 2

Phản ứng khép vòng từ 2-nitrocinamaldehyd [19].

O

O

CHO

COCH 3
CH3

H3C

COCH 3

NO 2

N
O

O

O

NH 2OH.HCl

CrO3

CH 3CN

O
N

H

Cl

N
H

Hay m t phản ứng kh c được đề xuất bởi Yanomoto v c c c ng sự của ông
có hiệu suất l n tới 93% [20].
X

NHAc

COCONEt 2

CO, Pd

CONEt 2

+

(C2H5)2NH

NHAc
14 - 70%

30 - 77%

3 mol/L HCl
O

O
N
H

1.3.2. Tính chất hoá học của isatin

9

NHAc


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

1.3.2.1. Phản ứng tạo muối
Laurent và chiff nhận thấy rằng isatin có thể tạo th nh hợp chất với bisulfit
kim loại kiềm trong phản ứng đặc trưng của nhóm  -carbonyl.

ó cũng có thể cho

mu i bền với acid percloric.
1.3.2.2. Sự tautomer hoá
HO

SO 3Na
O
N
H

ăm 1882 Bayer nhận thấy rằng isatin có thể biểu diễn ở dạng cấu trúc lactam
hoặc cấu trúc lactim:
O

O

OH

O
N
H

N
H

ấu trúc lactam của isatin

ấu trúc lactim của isatin

1.3.2.3. Oxy hoá và khử hoá
olbe nhận thấy rằng sự oxy ho isatin bằng acid cromic trong acid acetic sẽ
cho anhydrid isatoic.
O
O
C
N
H

O

Anhydrid isatoic có thể được chuyển ho th nh acid anthranilic bằng c ch đun
nóng với acid vô c .
ản phẩm khử ho isatin l isatit [22] :

10


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh
OH

OH

C

C
N
H

O

O

N
H

ự khử hóa tiếp theo isatit bằng hỗn h ng natri sẽ cho 3-hydroxyoxindol
(dioxindol), chất n y cũng có thể nhận được bằng c ch khử ho isatin bằng hỗn
h ng natri trong môi trường kiềm.

OH

N
H

O

ự khử ho dioxindol bằng thiếc v acid vô c hoặc hỗn h ng natri v acid sẽ
cho oxindol.

N
H

O

1.3.2.4. Acyl hoá và alkyl hoá
uida nhận được N-acetylisatin bằng c ch đun nóng isatin với anhydrid acetic.
Hợp chất tư ng tự cũng được

iebermann v

rauss cũng như Heller điều chế

được từ mu i natri của isatin v acetyl cloride [24]. Baeyer v

ekonomides nhận

thấy rằng mu i bạc của isatin phản ứng với alkyl halide cho hợp chất O-alkyl của
isatin.
O

N

OR

u i natri v kali của isatin phản ứng với alkyl halide v với alkyl sunfat cho
c c hợp chất N-alkyl [24].

11


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh
O

N

O

R

1.3.2.5. Halogen hoá, sunfo hoá và nitro hoá
Isatin phản ứng với P l5 trong benzen nóng cho isatin -cloride [30].
O

N

Cl

Khi isatin và PCl5 phản ứng chậm ở nhiệt đ phòng thì sản phẩm sẽ l 3,3dicloro oxindol.
Cl
Cl
N
H

O

hi clo ho trực tiếp isatin thì sản phẩm sẽ l 5-cloroisatin và 5,7-dicloroisatin. Khi brom hoá isatin trong alcohol lạnh sẽ cho 5-bromoisatin, trong khi đó
với lượng theo tính to n của brom trong dung dịch nóng lại thu được 5,7dibromoisatin. Isatin được iod ho bằng iod cloride, cho 5-iodoisatin, còn 5,7diiodoisatin và 5,6,7-triiodoisatin được điều chế bằng phư ng ph p trực tiếp.
ự nitro ho isatin được Bayer thực hiện lần đầu ti n bằng phản ứng của kali
nitrat với dung dịch của isatin trong acid sulfuric đặc. ản phẩm có điểm nóng chảy
226-230°

v được cho là 5-nitroisatin. Rupe v

tocklin nhận được 6-nitroisatin

khi nitro ho isatin bằng acid nitric trong dung môi acid sulfuric nhận được sản
phẩm có điểm nóng chảy 254-255°C.
1.3.2.6. Phản ứng với chất phản ứng Grignard
Isatin v dẫn xuất phản ứng với chất phản ứng Grignard cho 3-alkyl(hay aryl)3-hydroxyoxindol.

12


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh
HO

R

O

N
H

1.3.2.7. Phản ứng với hydroxylamin, phenylhydrazin và amin thơm
Isatin phản ứng với hydroxylamin chỉ cho isatin  -oxim, còn isatin -oxim thì
đồng nhất với nitrosooxindol v có thể được điều chế bằng c ch xử lí oxindol với
acid nitr . Isatin dioxim được điều chế bằng c ch cho isatin N--imin phản ứng với
hydroxylamin [30].
Isatin phản ứng với phenylhydrazin cho isatin  -phenylhydrazon, còn phenylhydrazon được điều chế bằng c ch xử lý isatin N-O-ete tư ng ứng hay isatin

-clorua với phenylhydrazin. Heller đ tổng hợp được isatin diphenylhydrazon từ
isatin -phenylhydrazon và phenylhydrazin.[30]. Panaotovic đ nhận được isatin
diphenylhydrazon (osazon) từ acetylisatin v c c dẫn xuất của nó.[30]. Reissert và
Hessert đ mô tả isatin -semicarbazon, trong khi đó  -semicarbazon đ được
archlewski tổng hợp [34].
Isatin phản ứng trực tiếp với anilin trong alcohol cho sản phẩm isatin- -anilid.
N

C6H5

O

N
R

1.3.2.8. Phản ứng với acid hydroxyanic, amoniac và amin béo

Heller nhận thấy rằng isatin phản ứng với acid hydroxyanic cho hợp chất có
công thức phân tử (

9 H6 O2 N2 )

v gọi l hydroxyanisatin.
HO
CN

N
H

O

Reissert Hoffmann thấy rằng khi xử lí huyền phù lạnh của isatin trong alcohol

13


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

với amoniac khô sẽ cho tinh thể không m u của hợp chất có cấu trúc sau:
HO
NH2

O

N

H

v khi để y n sẽ t ch ra isatin--imid.
NH

O

N
H

1.3.2.9. Ngưng tụ với các nhóm methylen
Isatin ngưng tụ với acid phenylacetic cho acid -hydroxy- -phenylcinchoninic.
C6H5
O

C6H5

+

H2C
COOH

O

N
H

COOH
N
H

ƢƠN
T

N

O

2
ỆM

Điểm nóng chảy của c c hợp chất được đo bằng phư ng ph p mao quản tr n
m y đo điểm nóng chảy

R

được đo tr n m y phổ F IR

agna 760 ( I

viên với

Br. Phổ 1H NMR và

Spectrometer 500 MHz (BR
. Phổ ESI-

P3 (BIBBY
13

ERI IN- nh). Phổ hồng ngoại

E ,

ỹ) bằng phư ng ph p đo ép

R được ghi tr n m y phổ AVANCE

C

ER, Đức) trong dung môi cloroform, chất chuẩn n i

được ghi tr n m y phổ

USA).

14

rbitrap X ( heromo cientific,


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

Các phản ứng tổng hợp m t s dẫn xuất isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on.
Sơ đồ phản ứng chung
OAc

AcO

OAc

AcO

O
AcO

O

NH 2NH 2.H2O

NCS

AcO

CH 2Cl 2

NH

C

OAc

OAc

S

2

1

NH NH2

O
C2H5OH

R

CH 3COOH

N
R

OAc

AcO

R-R1 : H-H(3a,4a,5a);
H-5Br(3b,4b,5b);
H-5Cl(3c,4c,5c);
H-7CH3 (3d,4d,5c);
C2H5-H (3e,4e,5e);
iC4H9-H(3f,4f,5f);
iC3H7-H(3g,4g,5g);
benzyl-H (3i,4i,5i).

1

O

3a-i

O
AcO

NH
OAc

C

NH NH

R

1

S
O

N
R
4a-i

KBrO 3.KBr.(COOH) 2

AcO

OAc
O

NH

AcO

N
NH

OAc

S
O

TỔN

ỢP

1

N
R

5a-i

2.1.

R

(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -D-GALACTOPYRA-

NOSYL)THIOSEMICARBAZID

OAc

AcO

AcO

O

O
NCS

AcO
OAc

OAc

NH 2NH 2.H2O

NH

AcO
CH 2Cl 2

OAc

C

NH NH2

S

2

1

Hòa tan 11,67g (0,03 mmol) (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-galactopyranosyl)isothiocyanat trong 100 ml CH2Cl2 khan v o bình cầu dung tích 500 ml có lắp m y
khuấy từ. Hỗn hợp phản ứng được l m lạnh bằng nước đ .

hỏ giọt từ từ hỗn hợp

gồm 1,5 ml hydrazin hydrat trong 50 ml H2Cl2 khan sao cho trong su t thời gian

15


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

nhỏ giọt nhiệt đ phản ứng trong khoảng 1015 . au khi nhỏ giọt xong, khuấy
th m hỗn hợp phản ứng ở nhiệt đ thường trong 2 giờ.

ất loại dung môi p suất

giảm thu được dạng siro m u v ng đậm, kết tinh lại trong ethanol 96 thu được tinh
thể m u trắng. ọc tr n phễu Büchner, sấy khô ở 50 được 10,2 g sản phẩm, hiệu
suất 81%. Đnc = 197 -198C. heo t i liệu tham khảo [3]: 197-198C.

2.2. TỔN

S T N (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -D-

ỢP MỘT SỐ

GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
ừ 2 mmol (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid và
7 ml ethanol v o bình cầu dung tích 100 ml lắc đều. h m v o đó 2 mmol isatin và
0,5 ml acid acetic băng. hiếu xạ trong lò vi sóng ở 600W. Để ngu i v rót v o c c
để bay h i dung môi thu được chất dầu, nghiền 3 lần bằng nước thu được chất keo
rắn, kết tinh lại trong hệ dung môi ethanol: nước (tỷ lệ 2:1,v/v), l m lạnh thu được
tinh thể. ọc, thu được sản phẩm tinh khiết.
au đây l c c trường hợp cụ thể:
2.2.1 Tổng hợp isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4a)
AcO

OAc
O
O
NH

AcO
OAc

C

NH NH2

C2H5OH

+

O

S
3a

2

AcO

CH3COOH

N
H

OAc
O
NH

AcO
OAc

C

NH

N

S
O

4a

16

N
H


Luận văn thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thùy Linh

ừ 0,84 g (2 mmol) (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid và 0,27 g (2 mmol) isatin và 0,5 ml acid acetic băng v o bình cầu 100 ml
lắc đều. hiếu xạ trong lò vi sóng 600W. hời gian chiếu xạ 5 phút. hu được 0,7
g sản phầm. Hiệu suất 83%. Đnc 153-155oC.
2.2.2. Tổng hợp 5-bromoisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4b)
AcO

OAc
O
O

Br
NH

AcO
OAc

C

NH NH2

C2H5OH

+

O
CH 3COOH

N
H

S
2

3b

AcO

OAc
Br
O
NH

AcO
OAc

C

NH

N

S
4b

O

N
H

ừ 0,84 g (2 mmol) (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid và 0,428 g (2 mmol) 5-bromoisatin và 0,5 ml acid acetic băng vào bình
cầu 100 ml lắc đều.

hiếu xạ trong lò vi sóng 600W. hời gian chiếu xạ 8 phút.

hu được 0.92 g sản phầm. Hiệu suất 73%. Đnc 157-158oC.

2.2.3. Tổng hợp 5-cloroisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4c)

17