Hormons sinh dục nữ

Trường Đại học Dược Hà Nội
Bộ môn: Hóa dược

Bài thuyết trình:
Nhóm hormon sinh dục nữ &
Thuốc Estropipat
Tổ 2 - Lớp A1K72


I. Đại cương về nhóm hormone sinh dục nữ

1. Estrogen
• Phân loại
• Tác dụng
• Liên quan cấu trúc tác dụng

2. Progesteron
• Phân loại
• Tác dụng
• Liên quan cấu trúc tác dụng


1. Estrogen
Có nguồn gốc từ nhau thai và buồng trứng
1.1. Phân loại
 Các estrogen tự nhiên: Estron, Estradiol, Estriol và ester,
Estropipat, Estradiol monobenzoat
 Các estrogen bán tổng hợp: ethinylestradiol
 Các phi steroid tổng hợp có tác dụng estrogen (diethylbestrol)
hoặc kháng estrogen (clomiphen citrate, raloxifen hydroclorid).

1.2. Tác dụng
a. Tác dụng chung
 Ở nồng độ sinh lý
 Tử cung: tăng sinh cơ, co bóp, tiết dịch
 Vòi trứng: tăng sinh tuyến, biểu mô
lông rung
 Âm đạo: Kích thích tiết dịch, thay đổi
biểu mô âm đạo
 Tuyến vú: phát triển ống tuyến, tăng
lắng đọng mỡ
 Xương: tăng tạo xương, lắng đọng
calci ở xương
 Chuyển hóa protid: tăng
 Chuyển hóa muối nước: giữ Na, giữ
nước


a. Tác dụng chung
 Ở liều cao
• Ức chế FSH ngừng sản xuất estrogen
• Với nam giới: gây teo tinh hoàn, ngừng sản xuất tinh trùng, teo cơ quan sinh dục ngoài
• Gây tăng đông máu, tăng kết dinh tiểu cầu
 Tác dụng khác
• Tăng đồng hóa protid
• Ngăn ngừa tiêu xương
• Làm giảm LDL nhưng tăng HDL


b. Cơ chế tác dụng

c. Tác dụng không mong muốn

• Hội chứng giống nghén
• Hội chứng vú to và giảm tình dục ở
nam giới
• Có thể gây ung thư nội mạc tử
cung, ung thư vú
• Chảy máu bất thường ở cơ quan
sinh dục hoặc làm thay đổi lượng
kinh trong thời kỳ kinh nguyệt, mất
kinh.


d. Chỉ định

 Điều trị thay thế khi cơ thể không tiết đủ estrogen
 Thiểu năng sinh dục nữ
 Thuốc tránh thai
 Rối loạn kinh nguyệt
 Nam hóa
 Ung thư tuyến tiền liệt


1.3. Liên quan cấu trúc tác dụng
 Vòng thơm A và C3- OH phenol đặc trưng cho các
Estrogen, quyết định hoạt tính Estrogen
 C3-OH phenol có thể ở dạng tự do hoặc được
ester/ether hóa để kéo dài tác dụng của thuốc

 Khung Steroid có 18C (Estran).
 Vòng A là vòng thơm.
 Dạng ancol có OH phenol.
 Dạng este: OH phenol bị este hóa.

 C17 nếu khử hóa nhóm C=O: tác dụng của thuốc tăng
lên (8 lần).
 C17 gắn thêm nhóm C≡C- (ethinyl): thuốc bền với các
enzym ở gan.
 C16 gắn thêm nhóm α-OH hoạt tính của thuốc giảm 20
lần.


2. Progesterone
 

Nguồn gốc: Do hoàng thể tiết ra
2.1. Phân loại:
 Progestin tự nhiên: progesterone
 Các progestin bán tổng hợp
o Dẫn chất progesterone: dydrogesteron
medroxyprogesteron acetat
o Dẫn chất 17 -ethinyltestosteron : ethisteron
o Dẫn chất 19-nortesteron : norethindron acetat,
levonorgestrel
 Các chất kháng progestin (mifepriston)


2.2. Tác dụng
a. Tác dụng chung

 Làm phát triển niêm mạc tử cung
 Làm giảm co bóp tử cung.
 Kích thích niêm mạc vòi trứng bài tiết dịch chứa chất dinh dưỡng để nuôi dưỡng
trứng đã thụ tinh
Progesterone được gọi là hormone dưỡng thai
 Phát triển tuyến vú.
 Tác dụng lên chuyển hóa muối nước: làm tăng tái hấp thu ion Na +, Cl- ở ống lượn
xa.
 Tác dụng lên thân nhiệt: làm tăng thân nhiệt ở nửa sau của chu kỳ kinh nguyệt
(cao hơn nửa đầu 0,3 - 0,50C).


b. Cơ chế tác dụng


c. Tác dụng phụ
 Đau đầu, căng vú, tăng nhiệt độ cơ thể, phù, trào ngược thực quản,
mụn, tâm trạng bất thường có thể xảy ra, chảy máu bất thường hoặc
vô kinh.
 Sử dụng lâu dài của progestin trong liệu pháp thay thế hormone có thể
làm tăng nguy cơ ung thư vú.


d. Chỉ định điều trị

Là hormone chính trong cơ thể. Dùng để điều trị thay thế khi:
 Thiểu năng vật thể vàng, rối loạn kinh nguyệt vô sinh.
 Phòng sẩy thai.
 Tránh thai.
 Ung thư nội mạc tử cung (liều cao).

3. Liên quan cấu trúc
tác dụng

 Progesteron tự nhiên (có bản chất ceton): uống mất
hoạt tính ở gan nên phải tiêm.
 Progesteron bán tổng hợp: Tác dụng mạnh, kéo dài
hơn, sử dụng được cả đường uống
 C17 gắn thêm nhóm C≡C- (ethinyl) và thay chức
C=O-CH3 bằng O-C=O-CH3 hoặc OH: vừa che
chắn enzym ở gan, vừa kéo dài tác dụng của thuốc

• Khung steroid có 21C (Pregnan).
• Có nhóm chức ceton + nối đôi (3oxo- 4- en).
• Có C*.

nên thuốc có thể uống được.


II. Thuốc Estropipate

1. CTCT, Tên khoa học, tên khác:
2. Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính
3. Tính chất. Ứng dụng tính chất lý hoá trong kiểm nghiệm, bào chế, bảo quản
4. Phương pháp kiểm nghiệm dược chất theo USP 37/BP 2016


II. Thuốc Estropipate
5. Dược động học, tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn

6. Chỉ định điều trị, chống chỉ định
7. Các dạng điều chế thường gặp, một số sản phẩm có chứa hoạt chất trên
8. Các thông tin cập nhật khác


1. CTCT, Tên khoa
học, tên khác:
 Công thức cấu tạo (dạng
dược dụng)

Tên IUPAC:
[(8R,9S,13S,14S)-13-methyl17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16octahydro-6Hcyclopenta[a]phenanthren-3yl] hydrogen sulfate;
piperazine

Tên khác :
• Estron 3-hydrogensulfat, Piperazinsalz (German)
• Estropipate (OS: BAN)
• Estropin (IS)
• Piperazine Estrone Sulfate (IS)
• Piperazine oestrone sulfate (IS)
• Estropipate (PH: BP 2018, USP 41)


2. Nguồn gốc và các phương pháp điều chế
chính
2.1. Nguồn gốc
- Bán tổng hợp từ estron và piperazin
- Tổng hợp hoàn toàn theo sơ đồ tổng hợp sau:

1
Sơ đồ điều
chế


2
Sơ đồ điều
chế


3. Tính chất. Ứng dụng tính chất lý
hoá trong kiểm nghiệm, bào chế,
bảo quản
3.1. Tính chất
Tính chất vật lý (theo O’Neil (2001) và Sweetman (2005))
- Chất rắn kết tinh, màu trắng đến hơi vàng, không mùi, mịn.
- Điểm nóng chảy: 190oC; đun nóng tiếp=> hóa rắn và bị phân hủy ở 245 oC
- Độ tan: Hòa tan rất ít trong nước, ethanol, chloroform và dietyl ete; hòa tan trong nước ấm và
ethanol ấm (1 phần trong 500)
- Có C bất đối nên có [αD]25 = +87.8o (trong NaOH)
- Có phổ IR đặc trưng.
- Có khả năng hấp thụ UV ( do có vòng thơm).


3. Tính chất. Ứng dụng tính chất lý
hoá trong kiểm nghiệm, bào chế,
bảo quản
3.1. Tính chất
Tính chất hóa học
- Có khả năng thủy phân (bằng NaOH) tạo estron và SO4 2+ Estron: tạo phức tím với FeCl3 / phản ứng oxy hóa bằng H2SO4 hoặc hỗn hợp

thuốc thử đặc trưng cho màu huỳnh quang đặc trưng.
+ SO42- : Tạo kết tủa trắng với Ba2+
- Phản ứng của Piperazin: phản ứng với CO2 tạo piperazin carbamate / piperazin
dicarbamat.


3.2. Ứng dụng tinh chất lý hóa trong kiểm
nghiệm, bào chế, bảo quản

3. 2.1. Định tính
- Định tính bằng phổ IR /
HPLC so với chất chuẩn.
- Đo góc quay cực riêng ([αD]25
= +87.8o (trong NaOH) )
- Dựa vào sản phẩm phản ứng
thủy phân tạo phức tím với
FeCl3.
Quang phổ hấp thụ hồng ngoại
Nguồn : Abbott Laboratories


3.2. Ứng dụng tinh chất lý hóa trong kiểm
nghiệm, bào chế, bảo quản
3.2.1. Định tính
 HPLC so với chất chuẩn
(theo dược điển Anh 2016)
 Tiến hành phương pháp
sắc kí lỏng, sử dụng các
dung dịch pha trong
MeOH như sau:

• 1: 0.10% w/v của chất cần
kiểm nghiệm.
• 2: 0.0020% w/v estron
chuẩn.

Điều kiện sắc kí
Điều kiện sắc kí
 Cột thép không gỉ 30cm x 3.9mm C18 (hạt nhồi 10
mcm).
 Chế độ đẳng dòng và pha động như miêu tả ở dưới.
 Tốc độ dòng 1.5ml/min.
 Điều nhiệt cột: nhiệt độ phòng.
 Bước sóng phát hiện 213nm.
 Thể tích tiêm 20 mcL.
 Pha động: ACN : đệm KH2PO4 0.025M = 35:65