NGHIÊN cứu bào CHẾ hệ PHÂN tán rắn NIFEDIPIN THEO PHƯƠNG PHÁP PHUN sấy KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀM THỊ PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ PHÂN TÁN RẮN NIFEDIPIN
THEO PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
------***------

ĐÀM THỊ PHƯƠNG
1401476

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ PHÂN TÁN RẮN NIFEDIPIN
THEO PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Công Nghiệp Dược
2.Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn chân thành nhất đến:
PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Là người thầy giàu kinh nghiệm và đầy nhiệt huyết đã luôn tận tâm hướng dẫn,
động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận
này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên thuộc Bộ
môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia đã tạo điều kiện về
thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận.
Nhân dịp này tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các thầy cô giáo
trường Đại học Dược Hà Nội với tri thức và tâm huyết đã truyền đạt cho tôi những
kiến thức quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn những
người bạn, người anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm, giúp đỡ tôi trong học tập và
cuộc sống.
Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2019
Sinh viên

Đàm Thị Phương


MỤC LỤC




DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

BCS

:

Biopharmaceutical classification system

β-CD

:

Beta-cyclodextrin

CM

:

Chất mang

DC

:

Dược chất

EtOH

:

Ethanol

HHCM

:

Hỗn hợp chất mang

HHVL

:

Hỗn hợp vật lý

HPTR

:

Hệ phân tán rắn

KLPT

:

Khối lượng phân tử

MME

:

Monomethylethers

NF

:

Nifedipin

PEG

:

Polyethylen glycol

PLX

:

Poloxamer 407

PVP

:

Polyvinylpyrolydon

PVP/VA

:

Polyvinylpyrrolydon vinyl acetat

RH

:

Độ ẩm

SD

:

Độ lệch chuẩn

TD

:

Tá dược

USP

:

United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)

𝑋̅

:

Giá trị trung bình

DANH MỤC CÁC BẢNG



ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, đi kèm với sự phát triển của xã hội, tính chất công
việc cũng đem lại cho con người ngày càng nhiều áp lực. Hiện nay xuất hiện nhiều
bệnh là hậu quả của thời đại công nghiệp như: bệnh về tim mạch, bệnh tiểu đường,
bệnh về thần kinh,… trong đó số lượng bệnh nhân mắc các bệnh về tim mạch đang gia
tăng nhanh chóng, ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống cộng đồng và tạo nên
gánh nặng cho xã hội.
Nifedipin là một thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci đã ra đời
từ lâu trên thế giới, nhưng vẫn được chỉ định trong các phác đồ điều trị tăng huyết áp.
Theo hệ thống phân loại sinh dược học, nifedipin thuộc nhóm II có độ tan kém, tính
thấm tốt. Vì vậy, việc cải thiện sinh khả dụng đường uống của dạng thuốc chủ yếu tác
động vào việc cải thiện độ tan và độ hòa tan của nifedipin.
Cùng với sự phát triển khoa học công nghệ thế giới, ngành dược cũng cho ra đời
nhiều dạng bào chế với nhiều phương pháp bào chế mới giúp cải thiện độ tan của dược
chất, trong đó hệ phân tán rắn được tạo ra bằng phương pháp phun sấy có nhiều ưu
điểm: các hạt kích thước cỡ µm, hạt hình cầu có độ xốp cao, độ trơn chảy tốt; hệ phân
tán rắn tạo thành có độ tan và độ hòa tan của hoạt chất cao.
Từ những lí do trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “ Nghiên cứu bào chế
hệ phân tán rắn nifedipin theo phương pháp phun sấy” với những mục tiêu sau:
- Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn nifedipin theo phương pháp phun sấy.
- Ứng dụng hệ phân tán rắn chứa nifedipin vào bào chế pellet.

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
Tổng quan về nifedipin
1.1.1. Công thức hóa học

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của nifedipin
- Tên khoa học: dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5dicarboxylat.
- Công thức phân tử: C17H18N2O6.
- Khối lượng phân tử: 346,3 [3].
1.1.2. Tính chất hóa lý
- Bột màu vàng, nhiệt độ nóng chảy: 171 - 175°C [25].
- Độ tan: hầu như không tan trong nước, tan trong một số dung môi hữu cơ. Độ tan của
NF trong một số môi trường (bảng 1.1) [29].
Bảng 1.1: Độ tan của NF trong một số môi trường
Độ tan
Nhiệt độ (°C)
250 g/l
160 g/l
140 g/l
20
50 g/l
26 g/l
17 g/l
6,2 µg/ml
25
Nước
11 µg/ml
pH 4
5,8 µg/ml
pH 7

5,6 µg/ml
37
pH 11
7,8 µg/ml
pH 13
6,0 µg/ml
Trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS-biopharmaceutical classification
Dung môi
Aceton
Dicloromethan
Cloroform
Ethy lacetat
Methanol
Ethanol

system), nifedipin thuộc nhóm II có độ tan kém nhưng tính thấm tốt nên để cải thiện
sinh khả dụng của dạng thuốc chủ yếu tác động vào cải thiện độ tan của nifedipin [24].
2


1.1.3. Độ ổn định
NF không bền với ánh sáng. Khi tiếp xúc với ánh sáng có bước sóng dài NF biến
đổi thành nitrosophenylpyridin, khi tiếp xúc với ánh sáng bước sóng ngắn NF bị biến
đổi thành nitrophenylpyridin [2].
Trong nghiên cứu độ ổn định của NF trong viên nén với ánh sáng, D.S. Desai và
cộng sự đánh giá ảnh hưởng của màng bao với oxyd sắt đỏ tới độ ổn định của NF dưới
tác động của ánh sáng đèn huỳnh quang với cường độ ánh sáng là 400 ft-c: sau 14
ngày, đối với viên không bao, hàm lượng NF chỉ còn lại 57,0% so với ban đầu, sản
phẩm phân hủy là nitrosophenylpyridin (40,5±2,5%), nitrophenylpyridin (1,5%) và 1%
là tạp chất không xác định. Đối với viên bao chứa 0,2% (kl/kl) oxyd sắt đỏ, hàm lượng

NF còn lại trong viên là 75,2%, sản phẩm phân hủy là nitrosophenylpyridin (24,4%),
nitrophenylpyridin (0,9%). Như vậy, việc bao màu cho viên NF để tránh ánh sáng là
cần thiết [19].
Milap C. Nahata và cộng sự đã nghiên cứu về độ ổn định của NF trong hỗn dịch
uống cho trẻ em ở hai điều kiện nhiệt độ 4°C và 25°C trong 3 tháng. Kết quả cho thấy
ở 4°C hàm lượng NF trong hỗn dịch hầu như không thay đổi, trong khi ở điều kiện
25°C, hàm lượng còn lại khoảng 98,9%±2,36% [26].
1.1.4. Tác dụng dược lý
NF ức chế chọn lọc dòng ion calci đi vào trong tế bào, bằng cách tương tác đặc
hiệu với kênh calci ở màng tế bào. Thuốc có tác dụng tương đối chọn lọc trên cơ trơn
mạch máu, ít có tác dụng hơn đối với tế bào cơ tim. Vì vậy, ở liều điều trị thuốc không
ảnh hưởng trực tiếp trên co bóp và dẫn truyền xung động tim [4].
NF chủ yếu dùng để điều trị cao huyết áp do làm giảm sức căng ở cơ trơn các
tiểu động mạch, làm giảm sức cản ngoại vi và làm giảm huyết áp. Điều trị kéo dài sẽ
làm giảm toàn bộ sức cản ngoại vi một cách ổn định. Thuốc ít ảnh hưởng đến nhịp tim
và rất ít ảnh hưởng đến hiệu suất tim, kể cả khi nghỉ lẫn khi gắng sức. Ngoài ra, NF
còn làm tăng lượng máu qua thận, tăng mức lọc cầu thận kể cả ở người có chức năng
thận giảm. Cho tới nay vẫn chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của NF đến tỉ lệ mắc bệnh
và tỉ lệ tử vong ở các người bệnh tim mạch, có thể dùng NF riêng rẽ hoặc phối hợp với
các thuốc hạ huyết áp khác như các thuốc chẹn giao cảm beta, các thuốc lợi tiểu hoặc
ức chế men chuyển [4].

3


Tuy nhiên do tác dụng hạ huyết áp đột ngột, thường gặp ở các dạng bào chế quy
ước, nên có thể gây ra đáp ứng phản xạ thần kinh-thể dịch là nhịp nhanh, không thích
hợp cho bệnh nhân thiếu máu cục bộ [7].
NF còn có tác dụng chống đau thắt ngực và chống bệnh Raynaud [4].
1.1.5. Đặc tính dược động học

NF được hấp thu nhanh trong đường tiêu hóa, tuy nhiên sinh khả dụng thấp (4575%). Tỷ lệ NF gắn với protein huyết tương cao (92- 98%), chuyển hóa gần như hoàn
toàn ở gan thành chất không có hoạt tính (chất chuyển hóa chưa rõ). NF được thải trừ
chủ yếu qua nước tiểu (80%), ngoài ra qua phân và mật (20%) [12], [25].
1.1.6. Liều dùng
Dạng quy ước: 10 mg x 3 lần/24h.
Dạng giải phóng có kiểm soát: 20mg x 2 lần/24h hoặc 30, 60, 90 mg x 1 lần/ 24h.
Liều dùng có thể tăng dần tùy theo mức độ đáp ứng và khả năng chịu thuốc của người
bệnh đến khi huyết áp có thể được kiểm soát tốt nhất [12].
- Tăng huyết áp: dùng thuốc tác dụng chậm và kéo dài 10-40 mg/lần, ngày uống 2 lần.
Hoặc 30-90 mg/ngày hoặc 20-100 mg/ngày, uống 1 lần/ngày tùy theo chế phẩm.
- Dự phòng đau thắt ngực: dùng thuốc tác dụng chậm và kéo dài 10-40 mg/1 lần, ngày
uống 2 lần hoặc 30-90 mg/ngày, uống 1 lần tùy theo chế phẩm.
- Hội chứng Raynaud: viên nang tác dụng nhanh 5-20 mg, 3 lần/ngày [12], [4].
1.1.7. Một số dạng chế phẩm trên thị trường
Bảng 1.2: Một số dạng bào chế trên thị trường của nifedipin
Tên biệt dược
Adalat
Nife-cap
Darat

Dạng bào chế

Nang mềm

Apo-nifed
Nifedipin Stada
Nifedipin Hasan
Procadia XL
Adalat LA
Adalat retard

Hàm lượng
10mg
5mg, 10mg
10mg
5mg, 10mg

Viên nén bao phim
Viên thẩm thấu
Viên nén giải phóng
chậm

Hệ phân tán rắn
4

5mg, 10mg
10mg
30, 60, 90mg
20, 30, 60mg
20mg


1.2.1. Khái niệm
HPTR là hệ trong đó dược chất được phân tán hoặc hòa tan trong một hoặc nhiều
chất mang trơ hay khung (matrix) ở trạng thái rắn được bào chế bằng phương pháp
thích hợp [9]. Dược chất trong cốt thân nước có thể ở dạng kết tinh hay vô định hình.
1.2.2. Phân loại
Căn cứ vào cấu trúc lý hóa, người ta phân HPTR thành các loại sau:
- Hỗn hợp eutecti đơn giản.
- Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang.

- Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh.
- Cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn.
- Phức hợp giữa dược chất và chất mang.
- Sự kết hợp của các loại trên.
1.2.3. Cơ chế làm tăng sự giải phóng dược chất của hệ phân tán rắn
HPTR có tác dụng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan theo cơ chế sau [9], [13], [17]:
- Ức chế quá trình chuyển từ dạng vô định hình sang dạng tinh thể của dược chất.
Dược chất ở dạng kết tinh có độ tan kém nhưng khi tồn tại ở dạng vô định hình thì độ
tan tăng lên đáng kể, do không cần cung cấp năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể.
- Làm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan của dược chất do có mặt của chất mang
thân nước, đặc biệt là khi trong HPTR có chất diện hoạt.
- Làm giảm năng lượng của sự hòa tan.
- Do tạo phức dễ tan.
- Làm giảm kích thước của tiểu phân dược chất, dược chất được phân tán ở mức độ
cực kì mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn. Sự giảm
kích thước tiểu phân dược chất trong HPTR ưu việt hơn nhiều so với bột siêu mịn do
không có sự kết tụ của các tiểu phân mịn với nhau dưới tác động của lực Val der
Waals do có mặt chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện tích bề
mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan.
1.2.4. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn
Ưu điểm
- Giảm kích thước tiểu phân dược chất rắn ít tan.
- Cải thiện tính thấm môi trường của dược chất rắn ít tan.
- Tăng độ xốp của khối tiểu phân dược chất rắn.
5


- Dược chất chuyển sang dạng vô định hình.
- Do đó HPTR cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan của dược chất ít tan, làm tăng độ tan
(giải phóng) dược chất, tăng tính thấm qua màng sinh học qua đó tăng sinh khả dụng.

Nhược điểm
HPTR có bề mặt xốp, không ổn định vật lý sau khi chế tạo, dược chất dễ chuyển
từ trạng thái vô định hình về kết tinh làm giảm độ hòa tan.
1.2.5. Các chất mang sử dụng bào chế hệ phân tán rắn
1.2.4.1. Yêu cầu đối với chất mang
Các chất mang trong HPTR có đặc điểm chung là dễ tan trong nước, có nhiệt độ
nóng chảy tương đối thấp, không bị phân hủy bởi nhiệt độ cao, bền vững về mặt nhiệt
động học, dễ tan trong dung môi hữu cơ, dễ loại dung môi ngay cả khi dung dịch có độ
nhớt cao.
1.2.4.2. Một số chất mang
- Polyvinylpyrrolydon (PVP): có nhiều loại PVP khác nhau được dùng thông dụng
trong sản xuất dược phẩm như PVP K15, PVP K30, PVP K60, PVP K90 với chỉ số K
biểu thị khối lượng phân tử trung bình của PVP. Các PVP bị phân hủy tại điểm chảy
(275°C), tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ khác nên thường hay được
dùng làm chất mang trong HPTR bào chế bằng phương pháp dung môi. Nhược điểm
của PVP là rất háo ẩm nên dễ hút ẩm vào HPTR.
- Polyethylen glycol (PEG): các PEG có khối lượng phân tử khác nhau: từ 400- 30000,
nhưng sử dụng làm chất mang là loại có KLPT từ 1000- 20000. Các PEG 4000, PEG
6000 và PEG 8000 được dùng phổ biến hơn làm chất mang trong HPTR với dược
chất ít tan. PEG có nhiệt độ nóng chảy thấp (<65°C), thích hợp để điều chế HPTR
bằng phương pháp đun chảy. Mặt khác, chúng dễ tan trong nhiều loại dung môi khác
nhau nên có thể dùng cho phương pháp dung môi.
- Chất diện hoạt: các chất diện hoạt có hiệu quả cao trong việc tăng độ hòa tan của
dược chất ít tan do cải thiện khả năng thấm ướt và micell hóa. Nhưng hiệu quả hòa
tan cao hơn có thể không đồng nghĩa với khả năng thẩm thấu và sinh khả dụng của
thuốc cao hơn. Trong thực tế đôi khi bằng cách tăng độ hòa tan và giảm sức căng bề
mặt của tinh thể đang phát triển, chất diện hoạt có thể gây ra kết tủa in vivo gây bất
lợi cho việc duy trì sự siêu bão hòa, vì vậy việc bổ sung một lượng lớn chất diện hoạt
là không khả thi [30], [32], [28]. Các chất diện hoạt ít khi dùng một mình làm chất
6

mang trong HPTR mà thường dùng phối hợp với các chất mang khác [9]. Poloxamer
là một nhóm chất diện hoạt không ion hóa được dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ
hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược trơn cho viên nén, tác nhân gây thấm. Poloxamer
là tên gọi chung của một nhóm các đồng polyme của propylen oxid và ethylen oxid,
phân tử có đầu kỵ nước là polypropylenoxid và phần thân nước là polyethylenoxid.
Các poloxamer có thể phân loại theo khối lượng phân tử và tỷ lệ ethylen oxid trong
phân tử. Poloxamer 407 có khối lượng phân tử trung bình khoảng 9840-14600, trong
đó polyoxyethylen chiếm khoảng 70-75% khối lượng phân tử, còn lại là
polyoxypropylen. Poloxamer 407 tan tốt trong nước và ethanol, chỉ số HLB 18-23
[1], [27].
1.2.6. Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn
Dựa vào các tính chất vật lý, hóa học của dược chất và chất mang, các HPTR
được điều chế theo một trong các phương pháp sau [17], [23]:
1.2.5.1 Phương pháp đun chảy
- Phạm vi áp dụng: Dược chất không phân hủy bởi nhiệt và sử dụng chất mang trơ thân
nước có nhiệt độ nóng chảy thấp.
- Tiến hành: Hỗn hợp vật lý của dược chất và chất mang được đun chảy rồi làm lạnh
đột ngột để tạo hệ chất rắn. Khối rắn được để ổn định một thời gian, sau đó được
phân chia tới kích thước xác định.
- Ưu điểm chính: đơn giản và kinh tế.
1.2.5.2 Phương pháp dung môi
- Phạm vi áp dụng:
+ Dược chất kém bền với nhiệt, đồng tan hoặc không đồng tan với chất mang.
+ Chất mang có điểm nóng chảy cao như: PVP, polysaccharid.
+ Dung môi: Có khả năng hòa tan cao, ít độc, không dễ cháy.
- Tiến hành: dược chất và chất mang được hòa tan trong một lượng dung môi trơ hoặc
hỗn hợp dung môi trơ tối thiểu, sau đó bốc hơi dung môi để thu được đồng kết tủa
của dược chất và chất mang. Làm khô (bằng tủ sấy chân không, đông khô, phun sấy,

phun đông khô) và phân chia tới kích thước xác định.
- Ưu điểm chính: có thể tránh được sự phân hủy của dược chất và chất mang do có thể
chọn một dung môi chung có nhiệt độ sôi thấp hơn nhiều so với nhiệt độ chảy của
chất mang.
7


1.2.5.3 Phương pháp đùn nóng chảy
Về nguyên tắc phương pháp này giống phương pháp đun chảy. Tuy nhiên dược
chất được phân tán vào chất mang nhờ thiết bị đùn ở nhiệt độ cao. So với phương pháp
đun chảy thì phương pháp này làm cho dược chất dễ dàng phân tán vào chất mang
hơn.
1.2.5.4 Phương pháp nghiền
- Phạm vi áp dụng: dược chất không tan trong dung môi và chất mang, không bền ở
nhiệt độ cao, chất mang có thể tan trong dung môi.
- Nguyên tắc: trộn dược chất và chất mang với một lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp,
nghiền trộn trong một thời gian dài bằng cối, chày hoặc máy nghiền để thu được khối
bột nhão. Làm khô bột nhão, nghiền và rây lấy hạt có kích thước xác định [11].
1.2.7. Các phương pháp đánh giá
1.2.6.1 Nhiễu xạ tia X
Mạng tinh thể của một chất được cấu tạo từ nguyên tử hay ion phân bố đều đặn
trong không gian theo một quy luật xác định. Khi chiếu một chùm tia X vào mặt tinh
thể và đi vào trong thì mạng tinh thể đóng vai trò như một cách tử nhiễu xạ. Các dải
nhiễu xạ được ghi nhờ một máy đếm, trên nhiễu xạ đồ, các đỉnh nhiễu xạ được thể
hiện bằng một pic có cường độ xác định tương ứng với góc giữa tia X chiếu vào và
mặt phẳng tinh thể. Mức độ kết tinh của mẫu được thể hiện qua các pic trên phổ nhiễu
xạ. Do tính đặc hiệu của các pic, có thể phân biệt được tinh thể trong mẫu là của hoạt
chất hay chất mang. Như vậy, cho dù chất mang ở dạng vô định hình hay kết tinh, vẫn
có thể xác định được trạng thái kết tinh của hoạt chất. Tuy nhiên, tỷ lệ kết tinh dưới 510% thường không phát hiện được bằng phổ nhiễu xạ tia X [31].
1.2.6.2 Phân tích nhiệt vi sai

Phương pháp phân tích nhiệt vi sai đánh giá những thay đổi lý hóa của một hệ
như một hàm số của nhiệt độ, thường được dùng để xác định những tính chất của vật
lyệu hữu cơ khi mẫu thử được nung nóng hay làm nguội theo một quy trình định sẵn
hoặc được giữ đẳng nhiệt trong một thời gian xác định. Các hiệu ứng thu nhiệt hoặc
tỏa nhiệt được đặc trưng cho các quá trình biến đổi hóa lý của mẫu nghiên cứu. Giản
đồ phân tích nhiệt vi sai thể hiện hiệu nhiệt độ giữa các mẫu nghiên cứu (chất có hoạt
tính nhiệt) với mẫu chuẩn (chất trơ nhiệt). Khi nhiệt độ mẫu nghiên cứu lớn hơn nhiệt
độ mẫu chuẩn, giản đồ có dạng một đỉnh hướng lên trên gọi là hiệu ứng tỏa nhiệt (ví
8


dụ quá trình một chất chuyển từ trạng thái thù hình này sang trạng thái thù hình khác
ổn định hơn). Khi nhiệt độ mẫu nghiên cứu nhỏ hơn nhiệt độ mẫu chuẩn, giản đồ có
dạng một đỉnh hướng xuống dưới tương ứng với hiệu ứng thu nhiệt (ví dụ quá trình
nóng chảy). Sự biến mất đỉnh nóng chảy trên giản đồ phân tích nhiệt vi sai của HPTR
chỉ ra rằng hoạt chất tồn tại ở dạng vô định hình. Dựa vào diện tích đỉnh nóng chảy có
thể xác định được mức độ kết tinh. Tuy nhiên nếu tỷ lệ kết tinh dưới 2% thì thông
thường không phát hiện được trên giản đồ phân tích nhiệt vi sai [31].
1.2.6.3 Quang phổ hồng ngoại
Quang phổ hồng ngoại cung cấp thông tin về cấu trúc và cấu tạo phân tử ở trạng
thái rắn bằng cách nghiên cứu sự chuyển động của các nguyên tử trong phân tử. Bằng
cách so sánh phổ hồng ngoại của dược chất tinh khiết và dược chất trong HPTR có thể
xác định được sự tương tác giữa dược chất và tá dược trong HPTR [31].
1.2.6.4 Thử nghiệm hòa tan
Các dữ liệu về tốc độ hòa tan dược chất không chứng minh được sự hình thành
nên HPTR. Tuy nhiên, khi kết hợp với các phương pháp phân tích lý hóa khác, thử
nghiệm hòa tan sẽ cung cấp những bằng chứng thuyết phục cho sự hình thành một hệ
phân tán phân tử. Khi mục đích của việc chế tạo HPTR để cải thiện độ hòa tan của
dược chất, kết quả về độ tan và độ hòa tan hiển nhiên là tiêu chí quan trọng hàng đầu
khi đánh giá sự thành công của phương pháp áp dụng. So sánh khả năng hòa tan của

dược chất từ HPTR và nguyên liệu tinh khiết chứng minh HPTR có làm tăng độ tan và
tốc độ hòa tan của dược chất hay không [6].
Một vài nét về phương pháp phun sấy
1.3.1. Khái niệm
Phun sấy là phương pháp tạo hạt từ dung dịch hoặc bột nhão bằng cách sấy
nhanh với khí nóng. Do thời gian tiếp xúc với khí nóng rất ngắn nên thích hợp dùng để
sấy các nguyên lyệu nhạy cảm với nhiệt.
1.3.2. Ưu nhược điểm của quá trình phun sấy
Ưu điểm:
- Các tính chất vật lý của sản phẩm (như hình dạng, kích thước, độ ẩm, độ trơn chảy)
có thể kiểm soát thông qua việc lựa chọn máy móc và các thao tác của quá trình.
- Quá trình phun sấy thực tế gần như tức thì vì phần lớn sự bay hơi xảy ra trong một
thời gian rất ngắn. Do đó nó phù hợp với các sản phẩm nhạy cảm với nhiệt.
9


- Hạn chế nhiễm tạp vào sản phẩm do ăn mòn thiết bị vì sự tiếp xúc giữa thiết bị và
nguyên liệu là nhỏ nhất so với các phương pháp tạo hạt khác [16].
Nhược điểm:
- Không phù hợp cho bào chế các hạt với kích thước lớn hơn 200µm.
- Hiệu quả sử dụng nhiệt thấp vì khí thải ra có chứa nhiệt, nhiệt này yêu cầu phải có
một máy chuyển đổi nhiệt thay thế để loại bỏ [16].
1.3.3. Quá trình phun sấy
Quá trình phun sấy gồm 3 giai đoạn cơ bản [16]:
Giai đoạn thứ nhất: phân tán dung dịch, hỗn dịch,… thành tiểu phân mù.
Giai đoạn thứ hai: phun dung dịch, hỗn dịch,… thành tiểu phân đồng thời với một
dòng khí nóng, tiểu phân tiếp xúc với khí nóng và có sự bốc hơi dung môi.
Giai đoạn thứ ba: tách tiểu phân rắn từ dòng khí và tập trung các hạt này trong bình thu
sản phẩm.
1.3.3.1. Phân tán tạo các tiểu phân mù

Quá trình phân tán chất lỏng thành các tiểu phân sử dụng các dạng năng lượng như ly
tâm, áp lực, điện, cơ học phụ thuộc vào từng loại súng phun [16]:
Dạng phun và thiết kế:
- Súng phun ly tâm: Chất lỏng được cấp vào gần trục của đĩa, đĩa quay với tốc độ rất
cao (5000-25000 vòng/phút). Do tác dụng của lực ly tâm, chất lỏng bị văng ra thành
màng mỏng quanh đĩa vào môi trường sấy với vận tốc rất lớn. Do có lực ma sát của
tác nhân sấy mà chất lỏng bị xé thành các hạt nhỏ li ti. Kích thước trung bình của hạt
tạo thành tỷ lệ nghịch với tốc độ quay của đĩa và tỷ lệ thuận với lượng dung dịch và
độ nhớt của chúng [16].
- Súng phun động năng: quá trình phân tán được tạo ra do tương tác giữa chất lỏng với
khí nén có tốc độ cao ở đầu súng phun. Khí nén đòi hỏi phải có áp lực lớn từ 200-300
kPa. Kích thước các hạt phụ thuộc tỷ lệ giữa dòng khí nén và dịch phun. Ưu điểm
chính của dạng phun này là dung dịch có vận tốc tương đối thấp khi nó thoát ra khỏi
vòi phun, vì thế các hạt chỉ cần chuyển động một khoảng cách ngắn để làm khô, thích
hợp với máy phun sấy có kích thước buồng sấy nhỏ [16].
- Súng phun áp lực: dung dịch đầu vào được nén bởi một máy bơm và đẩy qua vòi
phun với tốc độ cao và phân chia thành các hạt nhỏ như yêu cầu. Hạt được tạo ra
bằng súng phun áp lực thường ít đồng nhất hơn và thô hơn so với các hạt được tạo ra
10


bởi súng phun ly tâm. Kích thước tiểu phân tạo thành tỷ lệ thuận với tốc độ cấp dịch
và tỷ lệ nghịch với áp suất nén. Súng phun áp lực thường sử dụng để bào chế các hạt
có kích thước thô (kích thước trung bình từ 100-300 µm) với độ trơn chảy tốt [16].
1.3.3.2. Tiếp xúc giữa tiểu phân mù với khí sấy và sự bay hơi
Trong buồng sấy, quá trình phun dịch xảy ra đồng thời với việc cấp khí nóng để sự bay
hơi diễn ra đồng thời trên bề mặt của tất cả các giọt [16].
- Sự tiếp xúc giữa tiểu phân mù với khí sấy: cách tiếp xúc giữa các tiểu phân mù với
khí sấy thể hiện ở sự di chuyển tương đối của các tiểu phân với dòng khí [16]:
+ Chuyển động cùng chiều: vật sấy và dòng khí qua máy phun sấy chuyển động cùng

một hướng. Kiểu thiết kế này được sử dụng rộng rãi do có nhiều ưu điểm: sấy ở nhiệt
độ cao mà sản phẩm không bị quá nhiệt vì tốc độ bay hơi lớn, thời gian sấy nhanh và
sản phẩm khô đi ra lại tiếp xúc với dòng khí nhiệt độ thấp hơn nhiều so với tác nhân
khí sấy đầu vào.
+ Chuyển động ngược chiều: vật sấy và dòng khí sấy chuyển động ngược chiều nhau
trong máy phun sấy. Kiểu thiết kế này rất tốt để tận dụng nhiệt.
+ Chuyển động dòng kết hợp: có sự phối hợp cả chuyển động cùng chiều và ngược
chiều. Lợi thế của kiểu thiết kế này là có thể tạo được sản phẩm thô có khả năng trơn
chảy tốt trong một buồng sấy có kích thước tương đối nhỏ. Trong hệ này, các tiểu phân
phải chịu nhiệt độ cao hơn.
- Buồng sấy: phần lớn nhất và rõ ràng nhất của hệ thống phun sấy là buồng sấy. Việc
chọn lựa kích thước dựa trên tiêu chí sau [16]:
+ Kích thước phù hợp: thời gian đủ dài để cho sự tiếp xúc giữa các tiểu phân mù với
khí nóng.
+ Tất cả các tiểu phân phải sấy khô trước khi tiếp xúc với bề mặt buồng sấy.
- Khí sấy: thường sử dụng dung môi có nguy cơ cháy nổ cao do đó cần dùng khí trơ
(chủ yếu là nitơ) [16].
1.3.3.3. Tách bột khô
Tách bột khô từ khí sấy theo từng giai đoạn sấy. Trong hầu hết tất cả các trường hợp,
buồng sấy có cấu tạo chóp nón tạo điều kiện cho việc thu sản phẩm khô [16].
Hai hệ thống được sử dụng để thu sản phẩm khô:
- Trong hệ thống thứ nhất: đáy phòng sấy đóng vai trò như máy phân tách. Vì lượng
bột khô thu được tương đối thấp, nhiều hạt sẽ bị cuốn theo dòng khí, hỗn hợp này sẽ
11


được phân tách hiệu quả bởi cyclon và túi lọc.
- Trong hệ thống thứ hai, sự thu hồi toàn bộ sản phẩm sấy xảy ra trong máy phân tán
[16].
1.3.4. Ứng dụng của phương pháp phun sấy

1.3.4.1. Tạo hạt
Tạo hạt có kích thước đồng đều, cầu, tỷ trọng thấp và chịu nén tốt. Do đó sử dụng để
bào chế các tá dược dập thẳng [16].
1.3.4.2. Thay đổi thuộc tính pha rắn
Tạo ra các tiểu phân có hình cầu, trơn chảy, chịu nén tốt, dùng dập thẳng, cấu trúc hạt
xốp nên làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất; làm tăng tỷ lệ và tính ổn định
của dạng vô định hình do kết hợp với các chất mang ổn định [16].
1.3.4.3. Bào chế vi nang
Bào chế vi nang là quá trình tạo lớp vỏ polyme bao quanh các tiểu phân hoặc giọt
lỏng.
Ứng dụng:
- Thuốc kiểm soát giải phóng của natri diclofenac khi phun sấy với ethyl cellulose.
- Tiểu phân bao chứa vitamin C trong nang hỗn hợp eudragit để ổn định tính chất lý
hóa tạo mùi thơm, che mùi khó chịu [16].
1.3.4.4. Thiết kế dạng thuốc xông hít
Phun sấy kiểm soát kích thước và tỷ trọng của tiểu phân có thể đạt được do điều chỉnh
các thông số như thành phần trong công thức, tốc độ cấp dịch, loại súng phun, kích
thước buồng sấy,…Ngoài ra nó còn làm chuyển từ dạng kết tinh thành vô định hình do
đó làm cải thiện độ tan của một số dược chất [16].
1.3.4.5. Bào chế lyposome
Phương pháp bào chế lyposome truyền thống gồm 2 giai đoạn: thứ nhất là các lipid
được hòa tan trong dung môi hữu cơ dễ bay hơi. Dung môi sẽ bay hơi trong điều kiện
nhất định đảm bảo không xảy ra hiện tượng tách pha trong dung dịch (bước sấy thứ
nhất). Thứ hai là lipid dạng sấy khô được hydrat hóa trong dung dịch nước có chứa
dược chất và hỗn hợp này được sấy khô (bước sấy thứ hai). Phun sấy là một trong
những phương pháp có khả năng hoàn thiện một hoặc cả hai bước sấy [16].
Sơ lược về pellet
12

1.4.1. Khái niệm
Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần hình cầu, thường có
đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu
phân dược chất với các tá dược khác nhau. Pellet thường là bán thành phẩm, dùng
đóng nang cứng hoặc dập viên nén [8].
1.4.2. Phương pháp bào chế
Phương pháp bào chế pellet có một số phương pháp như: Phương pháp đùn tạo
cầu, phương pháp bồi dần trong nồi bao hoặc sử dụng thiết bị tầng sôi, phương pháp
phun sấy, phương pháp phun đông tụ. Trong phạm vi khuôn khổ của khóa luận chỉ
trình bày một số phương pháp bào chế pellet chứa hệ phân phối thuốc.
1.4.2.1.Phương pháp sử dụng thiết bị tầng sôi
Nguyên tắc: Không khí nóng (điều chỉnh được nhiệt độ) được nén dưới một áp
lực nào đó đi qua một tấm có các lỗ phân phối khí ở phần đáy của thiết bị. Các nhân
sau khi được đưa vào thiết bị tầng sôi, chúng được không khí đẩy chuyển động từ dưới
lên và đi vào vùng phun dịch, tại đây các nhân sẽ nhận được các giọt dịch phun một
cách ngẫu nhiên sau đó các nhân lại tiếp tục được đưa lên khoang trên của thiết bị, ở
đây do thể tích của buồng bao tăng lên làm áp lực khí nén giảm một cách đột ngột
cộng thêm với lực trọng trường, các nhân sẽ rơi tự do từ trên xuống. Như vậy với hai
lực ngược chiều nhau sẽ làm cho các nhân được chuyển động xáo trộn liên tục, do đó
diện tích mặt thoáng rất lớn, phần dung môi của các giọt lỏng đã bám dính trên bề mặt
của các nhân sẽ bay hơi rất nhanh và thoát ra ngoài [5].
1.4.2.2.Phương pháp phun sấy và phun đông tụ
Nguyên tắc: Pellet được hình thành một cách trực tiếp từ pha lỏng thông qua sự
bay hơi của dung môi khi phun vào trong buồng không khí nóng chuyển động hoặc do
sự đông rắn của dung dịch đang ở trạng thái nóng chảy khi phun vào luồng không khí
lạnh chuyển động
1.4.3. Một số phương pháp đánh giá pellet
1.4.3.1.Sự phân bố kích thước pellet
Kích thước pellet liên quan tới độ trơn chảy, độ nén chặt và tỷ trọng của pellet.
Đồng thời kích thước của pellet còn liên quan đến diện tích bề mặt tiếp xúc của pellet,

do đó liên quan tới lượng chất bao cần dùng và đến tốc độ giải phóng dược chất từ
pellet.
13


Phương pháp xác định phân bố kích thước thường dùng nhất là là dùng rây (rây
thủ công hoặc thiết bị phân tích kích thước hạt). Phương pháp này đơn giản dễ thực
hiện nhưng không phân biệt được hình dạng pellet. Với pellet kích thước nhỏ có thể đo
và chụp ảnh qua kính hiển vi [6].
1.4.3.2.Độ hoà tan của hoạt chất từ pellet
Khả năng hòa tan hoạt chất từ pellet có thể được đánh giá bằng thiết bị hòa tan
ghi trong các dược điển hoặc các thiết bị được cải tiến cho phù hợp với dạng pellet.
Khi tiến hành thử độ hòa tan của pellet cần lưu ý ảnh hưởng của lượng mẫu thử, tốc độ
quay của thiết bị thử, môi trường thử hòa tan, nhiệt độ môi trường và loại thiết bị thử
đến kết quả thí nghiệm [6].
Ngoài ra, các thử nghiệm khác như quang phổ hồng ngoại, nhiễu xạ tia X, phân tích
nhiệt vi sai được sử dụng với mục đích tương tự như với HPTR.
1.5. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn nifedipin
Swati Changdeo Jagdale1 và cộng sự (2012) đã nghiên cứu làm tăng độ hòa tan
của NF bằng cách tạo phức với β-CD, đồng thời nghiên cứu ảnh hưởng của phương
pháp bào chế lên khả năng hòa tan in vitro. Phức hợp NF và β-CD ở tỷ lệ 1:1 được bào
chế bằng các phương pháp khác nhau và đánh giá độ hòa tan, phổ XRD, DSC và FTIR. Phức hợp tốt nhất được ứng dụng vào bào chế viên nén hòa tan nhanh theo phương
pháp dập thẳng với các tá dược: Doshion P544, tinh bột biến tính, crospovidon, natri
starch glycolat và natri croscarmellos. Đánh giá độ cứng, đồng đều khối lượng, độ rã
và độ hòa tan in vitro của viên nén. Kết quả thử độ hòa tan NF từ viên nén cao hơn
nguyên liệu NF. Các phức hợp bào chế được đều cải thiện đáng kể độ hòa tan của
nifedipin [21].
Bley và cộng sự (2010) đã nghiên cứu bào chế HPTR của NF với chất mang
PEG 1500; hỗn hợp chất mang PEG 1500 với PVP K30, PVP K12, PVP VA và
Eudragit EPO bằng phương pháp nóng chảy để kết hợp ưu điểm của các chất mang

polyme khác nhau (ức chế kết tinh lại, khả năng xử lý và ổn định). Đánh giá đặc tính
của HPTR: độ hòa tan, phổ nhiễu xạ tia X và hình ảnh SEM sau khi bào chế và sau khi
bảo quản 3 và 6 tháng ở điều kiện nhiệt độ 25°C, độ ẩm 0% hoặc 3 tháng ở nhiệt độ
40°C, độ ẩm 75%. Hơn 80% NF từ hệ phân tán rắn sau khi bào chế đã giải phóng
trong 20 phút. Tốc độ giải phóng NF theo thứ tự PEG 1500> PEG 1500-PVP VA>
PEG 1500-PVP 30> PEG 1500-PVP 12> PEG 1500-Eudragit. Sau 6 tháng bảo quản ở
14


nhiệt độ 25°C, độ ẩm 0%, độ hòa tan NF theo thứ tự PEG 1500-PVP VA> PEG 1500PVP 30> PEG 1500-PVP 12> PEG 1500-Eudragit> PEG 1500. Trạng thái vô định
hình của NF trong HPTR PEG 1500-PVP VA, PEG 1500-PVP 30 và PEG 1500-PVP
12 ổn định dẫn đến độ hòa tan của NF cao hơn HPTR PEG 1500 [15].
Larry LA, Albert WB và cộng sự (2006) đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của
NF, tăng sinh khả dụng cho chế phẩm chứa NF bằng cách tạo hệ phân tán rắn NF với
PEG 6000 và PEG MME 5000 bằng các phương pháp: dung môi, đun chảy và kết hợp
cả 2 phương pháp với các tỷ lệ dược chất : tá dược khác nhau. Kết quả nghiên cứu cho
thấy hệ phân tán rắn có chứa 95% PEG 6000 được tạo thành theo phương pháp dung
môi có độ hòa tan NF cao nhất [22].
Bằng phương pháp phun sấy, J. Hecq (2005) đã tạo nano NF cải thiện được độ
tan và độ hòa tan dược chất. NF được phân tán đều vào trong dung dịch chất diện hoạt
bằng máy siêu âm để tạo hỗn dịch, sau đó tạo hỗn dịch cỡ nano bằng máy EmulsiFlexC5, phun sấy hỗn dịch để loại dung môi thu được sản phẩm bột NF cỡ nano [20].
R.Vippagunta và cộng sự (2002) nghiên cứu và bào chế HPTR NF với hệ cốt
polyme mới gồm Pluronic F68 và Gelucire® 50/13 với tỷ lệ 1:1:1 bằng phương pháp
nóng chảy. Đun chảy hỗn hợp đồng lượng Pluronic F68 và Gelucire® 50/13 ở nhiệt độ
70°C. Khi hỗn hợp trong suốt thêm từ từ NF, đun tiếp ở 70°C trong một giờ cho đến
khi NF tan hoàn toàn tạo thành dung dịch đồng nhất, làm nguội ở nhiệt độ phòng, làm
khô hỗn hợp trong bình hút ẩm có chứa calci sulfat trong 24 giờ. Kết quả cho thấy
HPTR cải thiện đáng kể độ hòa tan của NF so với dạng tinh thể nguyên lyệu. Sau phút
thứ 20, độ hòa tan của HPTR đạt 50% (gấp 10 lần so với NF nguyên lyệu). Tuy nhiên
sau phút thứ 30, tốc độ hòa tan chậm lại và không thay đổi nhiều. Hiện tượng này

được tác giả lý giải do hiện tượng tan quá nhanh của các tá dược polyme tạo cốt trong
môi trường làm ngăn cản quá trình khuếch tán NF vào môi trường, làm kìm hãm giải
phóng khi hòa tan [34].
Chutimaworapan S, Ritthidej GC và cộng sự đã nghiên cứu chế tạo HPTR của
NF với PEG 4000, PEG 6000, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin và poloxamer 407
bằng các phương pháp đun chảy, dung môi và phối hợp 2 phương pháp để cải thiện độ
hòa tan của NF. Kết quả cho thấy: độ hòa tan của NF phụ thuộc vào tỷ lệ phối hợp
giữa NF và các tá dược và phương pháp tạo HPTR. Sau 20 phút đầu tiên, chỉ có HPTR

15


chứa poloxamer 407 ở tỷ lệ 1:10 đạt tỷ lệ hòa tan trên 80%, trong đó HPTR tạo thành
bằng phương pháp nóng chảy cho mức độ và tốc độ hòa tan của NF cao nhất [18].
Trong nước cũng có những nghiên cứu về NF, Phạm Thị Minh Huệ (2003) đã
nghiên cứu cải thiện độ tan của NF bằng cách tạo HPTR với rất nhiều chất mang khác
nhau như PVP, PEG, HPMC. Đề tài đã khảo sát nhiều các yếu tố ảnh hưởng đến khả
năng cải thiện độ hào tan của NF từ HPTR như: chất mang, khối lượng phân tử chất
mang, nồng độ chất mang, phương pháp tạo HPTR, độ ổn định của HPTR… Việc sử
dụng các HPTR giúp cải thiện độ tan của NF lên gấp 2,5-3 lần so với nguyên lyệu, đặc
biệt với chất mang PVP K25, phần trăm giải phóng có thể đạt gần 100% tại phút thứ
60 của thí nghiệm thử hòa tan dù với nồng độ cao có thể gây hiện tượng kết tinh trở lại
[10].

16