Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn glipizid với hydroxypropyl methylcellulose

Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn
glipizid với hydroxypropyl
methylcellulose
T r ầ n N g ọ c B ả o , N g u y ễ n N g ọ c C h iế n

Trường Đại học Dược Hà Hội

SUMMARY:
In this study, a solid dispersion o f glipizide (CLP), poorly water soluble, withhydroxypropyl methylcellulose E6were prepared by spraydried and milling methods to improve glipizide dissolution. The results showthat the spray-dried method increases CLP dissolution
significantlycomparing with the milling method (p<0,05j. The ratio o f polymer: GLP (w/w) from 1:1 to 2:1 also influences on the CLP
dissolution (p<0,05), while there is no difference when increasing that ratio from 2:1 to 4: Ĩ (p>0,05). Besides, adding 5% o f surfactants
(sodium lauryl sulfate or Poloxamer 407) to the solid dispersion enhances the GLP dissolution(p<0,05). The X-ray diffactogram shows
that the amorphous glipizide was obtained. Thesolid dispersion o f glipizide was stable at least 8 weeks in the real and the accelerated
stability condition.
Từkhoá: Glipizid, hệ phân tán rân, hydroxypropyl methylcellulose E6, natrí lauryl suif at, Poloxamer 407.

Đặt vấn đề
Tốc độ và mức độ tan của dược chất rất ảnh
hưởng đến sinh khả dụngcủa thuốc, đặc biệt đối
với các dược chất ít tan được dùng với liều lớn. Có
rất nhiều biện pháp làm cải thiện độ hòa tan của

Nguyên liệu: Glipizid (GLP): Tiêu chuẩn Dược
điển Mỹ (USP30), hydroxypropyl methylcellulose E6
(HPMC), natri lauryl Sulfat (NLS), Poloxamer 407(P):

dược chất. Trong đó, hệ phân tán rắn (HPTR) đã và

Tiêu chuẩn nhà sản xuất. Các hoá chất khác đạt tiêu
chuẩn hoá chất phân tích.
Thiết bị nghiên cứu: Máy thử độ hoà tan ERWEKA

DT60, máy quang phổ UV-Vis Hitachi U-1900, cân

đang được quan tâm nhiều. Để tiếp tục góp phần

phân tích Sartorius TE 214S độ chính xác ± 0,001 g,

nghiên cứu vé HPTR, tiến hành để tài "Nghiên cứu

máy phun sấy Buchi Mini Spray Dryer B 191, máy đo

bào chế hệ phân tán rắn glipizid với chất mang

phổnhiễu xạ tia X D8 Advance Bruker, tủ vi khí hậu

hydroxypropyl methylcellulose", với mục tiêu đánh

Climacell.

giá được ảnh hưởng của phương pháp bào chế, tỷ

Phương pháp nghiên cứu

lệ chất mang, tỷ lệ chất diện hoạt đến độ hòa tan

Phương pháp bào chê HPTR glipizid

glipizid từ hệ phân tán rắn.

Phương pháp nghiềmĩrộn 0,5 g glipizid với HPMC
theo tỷ lệ thích hợp, nghiến trong cối sứ 15 phút với

Nguyên iiệu, thiết bị và phưomg pháp nghiên

ethanol (EtOH) 96% (theo tỷ lệ 1 ml ethanol cho 1 g
chất rắn), sấy ở nhiệt độ 50 ± 5“C trong 2 giờ để đạt

cứu

hàm ẩm dưới 3%, rây qua rây 0,25 mm. Để ổn định

106

Nghiên CỨU dược Thòng tin thuớc Số 3/2013


HPTR trong bình hút ẩm 24 giờ và bảo quản HPTR
thu được trong lọ thủy tinh kín.
Phương pháp dung môi: Hòa tan 0,5 g glipizid và
HPMC theo tỷ lệ thích hợp trong 100 ml hỗn hợp
dung môi EtOH96%vàdicloromethan (tỷlệ1:1).Tiến
hành phun sấy với các thông sổ: Nhiệt độ đẩu vào
75°c, tốc độ cấp dịch 10 ml/phút, áp suất khí phun
(0,9 đến 1,1 atm), nhiệt đầu ra 50°c, tỷ lệ thông gió
90%. Để ổn định HPTR trong bình hút ẩm 24 giờ và

Báng 1: Cõng thức bào chẽ và hàm lượng củo HĨPR gíipind
Phương pháp dung môi
Công thức
Glipizid (g)

Phương pháp nghién

PS1.1 PS1.2 PS1.3 PS1.4 N1.1 N I.2 N1.3 N I.4
0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

Hydroxypropyl
0,5
methylceílulũse (g)

1,0

1,5

2,0

0,5

1,0

1,5

2,0

100

100

100

1,0

1,5

2,0

2,5

Dung môi (ml)

100

Hàm lượng {%) 55,21 33,57 26,00 20,97 52,10 34,21 25,34 21,01
SD

5,00 5,05

1,00

2,15

1,05 0,55 0,09 0,67

bảo quản HPTR thu được trong lọ thủy tinh kín.

100

Các phương pháp đánh giá HPTRglipizid
Định lượng glipizid: Theo phương pháp quang
phổ hấp thụ tử ngoại tại bước sóng hấp thụ cực đại
của glipizid là 276 nm. Nồng độ dung dịch khoảng
10 ng/ml với dung môi là methanol. So sánh với với
dung dịch chất chuẩn.
Thử độ hoà tan: Máy cánh k h u ấ y với tốc độ:
100 ± 2 vòng/phút, môi trường: 900 ml dung dịch
đệm phosphat pH 6 ,8 , nhiệt độ; 37 ± 0,5“C. Sau các
khoảng thời gian nhất định, hút mẫu, lọc qua màng
lọc cellulose 0,45 um. Định lượng nồng độ glipizid
trong các mẫu thử bằng phương pháp quang phổ

Tliờ i gian (phút)
Hình ỉ: Tỷ lệ ũLPhòa tan từHPĨR bòo ché bông phương pháp phun sây.

hấp thụ tử ngoại. Từ đó suy ra tỷ lệ (%) glipizid hòa

80

tan từ HPTR. Kết quả được biểu thị dưới dạng giá trị
trung bình ±SD (n=3).
Phán tích đặc tínhvật lý của hệ phân tán rân: Phân
tích phổ nhiễu xạ tia X.
Độ ẩm: Tiến hành theo phương pháp mất khối
lượng do làm khô ở nhiệt độ 105“C.
Đánh giá độ ổn định của sản phẩm: Tiến hành
đ á n h g iá m ộ t số ch ỉ tiê u v ề h ìn h th ứ c, h à m lư ợ n g và

độ hòa tan của HPTR glipizidđược bảo quản ở điều
kiện thực (15 đến 35“C, RH 40 đến 90% và điều kiện
lão hóa cấp tốc (40 ± 2°c, RH 75 ± 5%).

T li ớ i s i a i i (p h ú t)
M

2: ĩỷ lệ GLP hòa ton từHPTR bào ché bỗng phương pháp nghiên

Kết quả ở hình 1 thể hiện ảnh hưởng của tỷ lệ
Kết quả và bàn luận
Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất mang
và phương pháp bào ché'

polyme lên tốc độ và mức độ hòa tan của GLP từ
HPTR được bào chế bằng phương pháp phun sấy.
Kết quả cho thấy: Tỷ lệ phần trăm dược chất (%DC)
hòa tan ở 15 và 45 phút thấp nhất khi tỷ lệ chất mang

Để đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ chất mang và

thấp nhất (PS1.1) (khoảng 10% ở thời điểm 45 phút)

phương pháp bào chế đến độ hòa tan glipizid từ

(p<0,05). Tỷ lệ % DC hòa tan sau 45 phút không khác

HPTR, tiến hành bào chế HPTR theo các công thức

nhau có ý nghĩa giữa các tỷ lệ polyme: glipizid từ 2 : 1

(CT) ở bảng 1. Kết quả hàm lượng, độ hòa tan của

đến 4:1 với cùng phương pháp phun sấy (p>0,05).

GLP từ các cống thức bào chế được trình bày ở hình
1

và 2 .

Kết quả ở hình 2 thể hiện ảnh hưởng của tỷ lệ
polyme lên tốc độ và mức độ hòa tan dược chất từ


HPTR được bào chế bằng phương pháp nghiền. Tại
thời điểm 15 và 45 phút, độ hòa tan dược chất từ cr
N1.1 thấp hơn so với tất cả các cr còn lại từ 20 đến
30% (p<0,05). Khi tăng tỷ lệ polyme: dược chất (2:1,

Các kết quả trên cho thấy phương pháp phun sấy
cho kết quả độ hòa tan dược chất cao nhất sau 45

phút. Tỷ lệ polyme: dược chất(từ 2:1 đến 4:1) ít ảnh
hưởng đến độ hòa tan dược chất khi bào chế HPTR

3:1 và 4:1), tỷ lệ % GLP hòa tan thay đổi không đáng

bằng phương pháp phun sấy. Vì vậy, công thức PS1:2

kể(p>0,05).
So sánh 2 phương pháp bào chế, tại thời điểm 45

được lựa chọn nghiên cứu tiếp.

phút, tỷ lệ (%) GLP hòa tan từ các HPTRtheo phương

Kết quả khảo sát ảnh hường của chất diện hoạt
Tiến hành bào chế HPTR glipizid bằng phương

pháp nghiến thấp hơn 10-30% so với các HPTR theo

pháp phun sấy theo các công thức ở bảng 4. Trong

phương pháp phun sấy cùng tỷ lệ polyme: dược chất

đó tỷ lệ polyme: dược chất là 2 : 1 , khối lượng dược

(p<0,05).
Bảng 2 và 3 tổng hợp kết quả phân tích phương

chất 0,5 g. Kết quả độ hòa tan được trình bày ở hình

sai về ảnh hưởng của phương pháp bào chế và tỷ
lệ polyme lên tỷ lệ % dược chất hòa tan từ HPTR
glipizid.
Bòng 2: Két (juò phân tlch phương sai vé ánh hư ầ g tỷ lệ polỵme vù phương pháp bòo ché
lên tỷlệ(%ìglipizicihòa tan tọi thời điềm ISplìúttừHPĨK
M ô hình /.•% DC hòa ton 15 phứt ~ Công thức + Phương pháp + Phương
phóp*cõngthức
Nguón biến thiên

Trung
Bậc tự Tổng bình
bình bình
do phương
phương

Kiểm
địnhp

P-value

Phương pháp

1

2000,16

2000,16

156,76

<0,001

Công thức

3

931,21

310,41

24,33

<0,001

Phương pháp*
công thức

3

352,83

117,61

9,22

<0,001

Sódư

16

204,14

12,76

3 và 4.
Bảng 4: Công thức bào chéHPTR glipiáổ: HPMC E6 phỗi hợp với chát diện hoạt
Ký hiệu
Natri lauryl
sulíat (mg)

NLS1.1 NLS1.2 NLS1.3 NLS1.5 P1.1 P1.2 P1.3 P1.5
5

Poloxamer
(mg)
Hàm lương
30,88
(%)
SD
0,19

15

25

-

-

-

-

-

-

-

5

10

15

25

32,92

35,51

35,01 34,78 29,63 30,27 32,74

0,42

0,72

4,25

0,92 0,63 1,38 0,29

♦ -N LS1.1
NLS1.2
NLS1.3
NLS1.5

Kết quả ở bảng 2 cho thấy cả phương pháp bào
chế (nghiền hoặc phun sấy) và tỷ lệ polyme:dược
chất (từ 1:1 đến 4:1) đểu ảnh hưởng đến tỷ lệ % GLP
hòa tan sau 15 và 45 phút (p<0,05, bảng 2 và 3). Ảnh
hưởng của tỷ lệ polyme lên phẩn trăm glipizid hòa
tan sau 15 phút (mô hình 1, bảng 2) và sau 45 phút

10

20
40
Tliời sian (phút)
Hình S: ĩỷ lệ ũLPhòo tan từHPTR có sử dụng notrilũuryl suìíat

(mô hình 2, bảng 3) phụ thuộc vào phương pháp
bào chế (phân tích ANOVA, các giá trị p < 0,05).
Bòng3:Kétquàphôntichphươngsoivéũnhhưầgtỷlệpolymevàphươiigphópbũoché
lên tỷ lệ (% ) glipizidhòũ ton tợi thời điểm 45phúttừHPTR
M ô hình 2 : % DC hòa tan 45 phút ~ Công thức + Phương pháp + Phương
pháp*côngthức
Nguổn biến thiên

Trung

Bậc tự Tổng bình
bình bình
do phương
phương

Kiểm
địnhP

Pvalue

Công thức

3

1325,47

441,82

21,83

<0,001

Phương pháp

1

665,74

665,74

32,89

<0,001

Phương pháp*công
thức

3

265,49

88,50

4,37

0,019

Số dư

16

323,87

20,24

0

40
20
Tliới sian (phút)

Hình 4: ĩỷ lệ GLPhòo ton rừHPTR có sử dụng Poloxamer

60


A
Hình 3 cho thấy sau 15 và 45 phút, độ hòa tan của

tại thời điểm 15 phút, các HPTR sử dụng Poloxamer

glipizid ở các HPTR khác nhau không có ý nghĩa khi
tăng tỷ lệ NLS từ 1% lên 5% (p>0,05).
Tại thời điểm 15 phút, phần trăm GLP hòa tan
từcác HPTRcó tỷ lệ Poloxamer khác nhau không

(P1.2 và P1.5) cho tỷ lệ (%) glipizid hòa tan tăngso
với các công thức sử dụng NLS cùng tỷ lệ tương ứng
(NLS1.2 và NLS1.5) (p<0,05). Tỷ lệ (%) GLP hòa tan ở
thời điểm 15 và 45 phút tăng khi sử dụng NLS (5%)

đáng kể (p>0,05). Tại thời điểm 45 phút, % DC hòa

và Poloxamer (5%) so với công thức không sử dụng

tan của công thức P1.2 thấp hơn so với các công

chất diện hoạt PS1.2 (p<0,05).
Phân tích đặc tính vật lý của HPTR glipizid

thức P1.3 và P1.5 (p<0,05). Tuy nhiên, khi tăng tỷ lệ
Poloxamer từ 3 lên 5%, tỷ lệ (%) GLP hòa tan thay đổi
không đáng kể (p>0,05).
Khi so sánh ảnh hưởng của hai chất diện hoạt,

Tiến hành quét phổ nhiễu xạ tia X đối với mẫu
NLS1.5 để đánh giá đặc tính vật lý của HPTR. Kết quả
thu được thể hiện ở hình 5.

2-Tl«ia -scale
CMC

GM0IÌ« .«ani.iOA
• rypa.x • M ' h l a i w « I. « •

Io n OmK

• M il. *0n a

Ion

.»»'ciWi i O•

to* -«»».SMe* -Mo

•oa»*’

'kirv.. a» *e ita n i)' fwmVaiM . t a >»'iHÉi. *oma ‘ - 'M s. a w < C l t

Mni.

• M D .e n o - •«■ »Iflia. > ji

Hình 5: Phổ nhiễu xọ tia X (X-rơyì của HPĨR glipizid, ơ NIS 1.5; A: (glipizid), B: (hỗn hợp vợt lý), C: (chốt diện hoợtl D: (polỵme), E: (HPĨR)

Phổ X-ray ở hình 6 cho thấy HPMC không thể
hiện các đỉnh đặc trưng. Glipizid nguyên liệu đã thể
hiện các đỉnh đặc trưng riêng. HPTR NLS1.5 không
thể hiện bất kỳ đỉnh đặc trưng nào của glipizid.

nêu, kết quả được trình bày ở hình 6 và bảng 5.

Trong khi hỗn hợp vật lý NLS1.5 vẫn còn các đỉnh đặc
trưng của glipizid. Từ kết quả X-ray, rút ra kết luận:

-0

Glipizid trong HPTR đả chuyển từ dạng kết tinh sang

100

I
ẩ

80
60

ể
C 40

dạng vô định hình. Kết quả X-ray của cùng hệ trên

cho thấy: Sau 1 tháng bảo quản ở điểu kiện lão hóa,
HPTR glipizid vẫn tổn tại ở trạng thái vô định hình.
Kết quà khảo sát độ ổn định của HPTR
Tiến hành đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng
của HPTR glipizid được bảo quản ở hai điểu kiện đã

P

1

NL.S1.5
P1?
P1.5(LHCT)
NLS1.5(LHCT)

20

NLS1.5 (P1.5 (dktlụrc)

20
40
Tliời »iau (phút)
Kmh 6: Đỗ thị độ tìòo ton GLP của HPĨIỈ P ĩ.5 vò NLS 1.5 qua thời gian bào quẫn

60


Kết quả cho thấy: tỷ lệ (%) GLP hòa tan của 2 CT ở
thời điểm 15 phút giảm so với thời điểm đầu, tỷ lệ (%)

phối hợp 0 , 2 đến 1 % natri lauryl sulfatso với dược
chất [5]. Năm 2011, Hanwate đâ sử dụng PVP K30

GLP hòa tan tại thời điểm 45 phút của CT NLS1.5 và

(tỷ lệ polyme: dược chất = 1:1 đến 5:1) làm chất

P1.5 thay đổi không đáng kể sau thời gian bảo quản

mang để nghiên cứu bào chế HPTR glipizid bằng
phương pháp bốc hơi dung môi [ 1 ]. Issac (2 0 1 2 )

ở điều kiện thực và điểu kiện LHCT 8 tuần (p>0,05).
Hình thức, độ ẩm của HPTR và hàm lượng glipizid
thay đổi không ý nghĩa sau
(Bảng 5).

8

tuần ở cả

2

điểu kiện

Công thức
NLS1.5

SauStuán

(Điều kiện
thực)

Sau8tuẩn
(Điéu kiện lão
hóa cấp tóc)

P1.5

Bột tương đổi
mịn, tơi, xốp,
màu trắng

Bột thô hơn,
Bột thô hơn,
tơi, màu
tơi, màu trắng.
trắng.

Hàm
lượng

NLS1.5

35,01 ± 4,25

34,9 ± 3,34

33,90 ± 1,09

P1.5

32,74 ± 0,29

32,3 ± 0 ,8

32,85 ± 1,56

Độầm

NLS1.5

0,20 (%)

0,24 (%)

0,25%

P1.5

0,20 (%)

0,25 (

0,78%

Cảm
quan

bằng phương pháp đun chảy, trong đó quá trình

gia nhiệt được tiến hành bằngvi sóng [2], Patel và

Bảng 5: Két quả thử độ ỗíì định ứ a NIS ì.S w P IS (ỊUŨthờigiũn báo CỊuán
Ban đấu

đã nghiên cứu bào chế HPTR glipizid với PEG 4000

các cộng sự (2012) đã nghiên cứu HPTR glipizid với
các chất mang PEG 6000, PEG 8000 và Poloxamer
188 [4], Các kết quả đểu cho thấy độ hòa tan GLP
tăng khi tăng tỷ lệ chất mang hoặc chất diện hoạt.
Trong nghiên cứu này, độ hòa tan GLP chỉ tăng
khi tăng tỷ lệ HPMC: dược chất từ 1:1 lên 2:1 hoặc
tăng tỷ lệ chất diện hoạt đến 5%. HPTR thu được
ổn định trên

8

tuần ở điểu kiện thực và lão hóa

cấp tốc.
Kết luận

Bàn luận
Đã đánh giá được ảnh hưởng của phương pháp
Trên thê' giới có nhiều nghiên cứu vể HPTR của
glipizid. Mehramizi và cộng sự (2007) nghiên cứu
bào chế HPTR glipizid với chất mang PVP bằng

bào chế, tỷ lệ chất mang (HPMC E6 ) và tỷ lệ chất

diện hoạt (natri lauryl S u lf a t và Poloxamer 407) trong
HPTR đến độ hòa tan GLP, từ đó đưa được công thức

phương pháp phun sấy[3]. Năm 2010, Shukla và

HPTR thích hợp có độ hòa tan glipizid trên 80 sau 45

cộng sự đã bào chế HPTR sử dụng PEG 4000, urea,

phút. HPTR lựa chọn ổn định sau

manitol (tỷ lệ polỵme: dược chất =

lảo hóa cấp tốc và điểu kiện thực.

2 :1

đến

8

: 1 ),

8

tuần ở điều kiện

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Hanwate R. M, et al. (2011), "Study of dissolution behavior of glipizide PVP K30 solid dispersion prepared by solvent evaporation

method", Int. 1 Uni.Phar. Lif. Sci. 2,1, p. 21-28.
2. Isaac J., et al. (2012), "Microwave-induced solid dispersion technology to improve bioavailability of glipizide", J. Pham. Pharmacol.,
55,2, pp. 219-229.
3. Mehramizi A., et al. (2007), "Solid carriers for improved solubility of glipizide in osmotically controlled oral drug delivery system", Drug
Dev. Ind. Pham., 33,8, pp.812-823.
4. Patel G.C., et al. (2012), "Formulation and in vivo hypoglycemic effect of glipizide solid dispersion", Cun. Drug Deliv., 9,4, pp.295-404.
5. Shukla M., et al. (2010), "Enhanced solubility study of glipizide using different solubilization techniques", Int. J.Phar.Phar. ScL, 2,2, p.
46-48.

110 NghiêncứuduợcThòng tin thuốc Số 3/2013