NGUYỄN BÌNH NGUYÊN TIẾP TỤC XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG HÓ U N T T NGHIỆP DƢỢC

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN BÌNH NGUYÊN

TIẾP TỤC XÂY DỰNG CÔNG THỨC
PELLET MESALAMIN
GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

HÓ

U N T T NGHIỆP DƢỢC

HÀ NỘI – 2019


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN BÌNH NGUYÊN
MÃ SINH VIÊN: 1401443

TIẾP TỤC XÂY DỰNG CÔNG THỨC
PELLET MESALAMIN
GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

HÓ

U N T T NGHIỆP DƢỢC
Người hướng dẫn:
1. T

N u ễn Cản Hƣn

2. NCS N u ễn Cao T ắn
N i th

hi n:

B m nB oc

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến ThS. Nguyễn Cản
Hƣn

NC

N u ễn Cao T ắng, những người thầy đã luôn tận tâm hướng dẫn, động

viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện h

luận này

Tôi xin được gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên
Bộ môn Bào chế, đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn
thành được khóa luận này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn B n giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội,
Phòng Đào tạo đại học, đã qu n tâm và tạo điều kiện thuận lợi về cơ sở vật chất và

trang thiết bị cho tôi thực hiện đề tài này.
Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn đến gi đình, bạn bè đã luôn cổ vũ,
động viên và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện
khóa luận này.
Hà Nội, ngày 13 tháng 5 năm 2019
Sinh viên

Nguyễn Bình Nguyên


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………..………………………………………… .1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1. Mesalamin ............................................................................................................... 2
1.1.1. Tính chất ................................................................................................................ 2
1 1 2 Dược động học ...................................................................................................... 2
1.1.3. Tác dụng và cơ chế ................................................................................................ 3
1.1.4. Tác dụng không mong muốn ................................................................................. 3
1.1.5. Liều dùng ............................................................................................................... 3
1.1.6. Một số chế phẩm dùng đường uống của mesalamin có trên thị trường. ............... 4
1.2. Thuốc giải phóng tại đại tràng. ............................................................................. 4
1 2 1 Đặc điểm của thuốc giải phóng tại đại tràng ......................................................... 4
1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đư thuốc và sinh khả dụng của thuốc giải
phóng tại đại tràng ........................................................................................................... 5
1.2.3. Các cơ chế giải phóng áp dụng trong bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng ....... 7
1.2.4. Một số phương pháp theo dõi và đánh giá số phận in vivo của thuốc giải phóng
tại đại tràng. ................................................................................................................... 11

CHƢƠNG 2: Đ I TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 15
2.1. Nguyên liệu và thi t bị nghiên cứu ...................................................................... 15
2.1.1. Nguyên vật liệu.................................................................................................... 15
2.1.2. Thiết bị ................................................................................................................. 16
2.2. N i dung nghiên cứu............................................................................................. 16
2 3 P ƣơn p áp n

iên cứu ..................................................................................... 16

2 3 1 Phương pháp bào chế .......................................................................................... 16
2.3.2. Khảo sát mối tương qu n giữa nồng độ mes l min trong môi trường pH 1,2; pH
6,8; pH 7,4 và mật độ quang.......................................................................................... 19
2 3 3 Phương pháp đánh giá các đặc tính của pellet bao .............................................. 20
2 3 4 Phương pháp thử hòa tan in vitro ........................................................................ 21
2 3 5 Đánh giá in vivo cho pellet bao bằng phương pháp sử dụng hình ảnh X-quang . 22


2 3 6 Phương pháp đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về quy trình và thành
phần màng bao tới đặc điểm giải ph ng dược chất của pellet sau bao ......................... 22
CHƢƠNG 3:

ẾT QUẢ VÀ THỰC NGHIỆM ....................................................... 25

3.1. Xây dựn p ƣơn p áp địn lƣợng bằng quang phổ hấp thụ UV-VIS .......... 25
3.2. Xây dựng công thức pellet nhân chứa mesalamin bằn p ƣơn p áp đùn –
tạo cầu. .......................................................................................................................... 26
3 3 Đán

iá sơ b ản

ƣởng của bề d

m n bao đ n khả năn kiểm soát giải

p ón dƣợc chất........................................................................................................... 28
3 4 Đán

iá in vivo cho pellet chứa chất cản quan đƣợc bao màng giải phóng

tại đại tràng hình ảnh X-quang .................................................................................. 30
3.4.1. Bào chế pellet nhân. ............................................................................................ 30
3.4.2. Bào chế pellet bao chứa chất cản quang sử dụng hệ polyme zein- Eudragit S100EC. ................................................................................................................................. 32
3 5 Bƣớc đầu đán

iá ản

ƣởng của m t số y u tố thu c về quy trình và thành

phần màng bao tới đặc điểm giải p ón dƣợc chất của pellet sau bao. ................. 36
3 5 1 Bước đầu lựa chọn biến đầu vào và biến đầu ra. ................................................. 36
3.5.2. Bảng thiết kế thí nghiệm và kết quả. ................................................................... 37
CHƢƠNG 4:

ẾT LU N VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................. 44

4.1. K t luận ................................................................................................................. 44
42

i nn

ị ............................................................................................................... 44

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AUC

Diện tích dưới đường cong

CFU

Colony forming unit (Đơn vị hình thành khuẩn lạc)

Cmax

Nồng độ đỉnh

DBP

Dibutyl phtalat

DĐVN

Dược điển Việt Nam

Eud

Tỉ lệ Eudragit S trong hệ polyme

EC

Ethyl cellulose

GPKD

Giải phóng kéo dài

HAS

High amylose starch ( tinh bột chứa một lượng lớn amylose )

HSHQ

Hệ số hồi quy

kl/kl

Khối lượng/khối lượng

kl/tt

Khối lượng/thể tích

KLTN

Khóa luận tốt nghiệp

NTN

Người tình nguyện khỏe mạnh

T10

Thời điểm lượng dược chất giải phóng đạt 10%

T85

Thời điểm lượng dược chất giải phóng đạt 85%

ΔT

Khoảng thời gian tính từ thời điểm lượng dược chất giải ph ng đạt
10% đến thời điểm lượng dược chất giải ph ng đạt 85%

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

Tlag

Thời gi n tiềm tàng giải phóng

Tkn

Bề dày màng bao

Temp

Nhiệt độ ủ

Time

Thời gian ủ

tt/tt

Thể tích/thể tích

USP

Dược điển Mỹ

UV-VIS

Ultr violet-Visible (Tử ngoại- hả iến


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1 1

ột số chế phẩm của mesalamin trên thị trường [15] ....................................4

Bảng 2 1 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu...................................................15
Bảng 2 2 Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu .......................................................... 16
Bảng 2 3 Công thức bào chế pellet nhân chứa mesalamin ...........................................17
Bảng 2 4 Công thức bào chế pellet nhân chứa chất cản quang ....................................17
Bảng 2 5 Công thức màng bao cho 1 mẻ pellet nhân có khối lượng 50 g. ..................18
Bảng 2 6 Các thông số kỹ thuật của quá trình bao .......................................................19

Bảng 2 7

ột số thông số quan trọng của mô hình ......................................................24

Bảng 3 1

ật độ quang của dung dịch mesalamin với các nồng độ khác nhau...........25

Bảng 3 2

hảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược đến khả năng rã của pellet (hàm

lượng/viên) ....................................................................................................................27
Bảng 3 3 Thành phần dịch bao sử dụng hệ polyme zein : Eudragit S100 : EC ...........28
Bảng 3 4 Các thông số thử hòa tan pellet bào chế theo CT 5, CT6, CT7 ....................29
Bảng 3 5 Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế pellet cản quang ............................. 30
Bảng 3 6

ết quả đánh giá mức độ thuận tiện trong quá trình bào chế và khả năng rã

của pellet ........................................................................................................................30
Bảng 3.7. Các biến đầu vào và biến đầu ra ...................................................................36
Bảng 3 8 Bảng thiết kế thí nghiệm và giá trị của biến đầu ra ......................................37
Bảng 3 9 Hệ số hồi quy ảnh hưởng của các biến đầu vào đến các biến đầu ra ............39
Bảng 3 10 Các thông số mô tả ảnh hưởng của các biến đầu vào .................................39
Bảng 3 11 Các thông số của mô hình sau khi loại bỏ các biến ảnh hưởng hông c ý nghĩ
.......................................................................................................................................40
Bảng 3 12 Thông số biến đầu ra của các công thức có bề dày màng bao 10% ............41
Bảng 3 13 Thông số biến đầu ra của các công thức có bề dày màng bao 20% - 30% .41
Bảng 3.14. Các công thức với tỷ lệ Eudragit S 30 – 35% .............................................42

Bảng 4 1 Công thức pellet nhân chứa mesalamin ........................................................44


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ
Hình 1 1 Công thức cấu tạo của mesalamin ................................................................... 2
Hình 1 2 Hình ảnh chụp

-qu ng trên người: (

thời điểm 2 giờ viên ở dạ dày, (B

thời điểm 4 giờ viên ở ruột non, (C thời điểm 6 giờ viên ở m nh tràng, (D thời điểm
8 giờ viên ở vị trí gi o giữ đại tràng lên và đại tràng ng ng, (E thời điểm 12 giờ viên
ở đại tràng sigm , (F thời điểm 16 giờ mất tín hiệu hình ảnh củ viên ...................... 13
Hình 3 1. Đồ thị biểu diễn mối tương qu n giữ mật độ qu ng và nồng độ mes l min
trong các môi trường hác nh u ................................................................................... 25
Hình 3 2

ết quả khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược đến khả năng giải phóng

dược chất của pellet ....................................................................................................... 27
Hình 3 3

ết quả khảo sát sơ bộ bề dày màng bao ...................................................... 29

Hình 3 4

ết quả chụp X-quang pellet CT5: (A) Thời điểm 20 phút sau uống, pellet ở

dạ dày, (B) Thời điểm 2 giờ sau uống, pellet ở ruột non ............................................... 32

Hình 3 5

ết quả chụp X-quang pellet CT5, (C) Thời điểm 5 giờ sau uống, pellet ở

đại tràng lên, (D) Thời điểm 7 giờ sau uống, hình ảnh pellet mờ dần. ......................... 33
Hình 3 6 Hình ảnh X-qu ng pellet CT6 trong đường tiêu hóa: (A) Thời điểm 20 phút
sau uống, pellet ở dạ dày; (B) Thời điểm 2 giờ sau uống, pellet ở ruột non. ................ 34
Hình 3 7 Hình ảnh X-qu ng pellet CT6 trong đường tiêu hóa: (C) Thời điểm 5 giờ sau
uống, pellet ở đại tràng lên; (D) Thời điểm 7 giờ sau uống, mất hình ảnh pellet. ........ 35
Hình 3 8 Đồ thị biểu diễn mối liên quan giữa hệ số hồi quy và các biến đầu ra .......... 38
Hình 3 9

ết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Eudr git S đến ΔT ................................... 42


ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ lâu, các thuốc chống viêm nh m minos licyl t đã đ ng v i trò qu n trọng
trong việc điều trị viêm đại tràng ở mức độ từ nhẹ đến trung bình. Trong những năm
qua, rất nhiều công thức mới đã được phát triển với mục tiêu tăng dung nạp thuốc và
tăng hiệu quả điều trị. Trong số các dược chất thuộc nhóm này, mesalamin được xem
là lựa chọn hàng đầu do hiệu quả điều trị tốt, khả năng dung nạp lớn và ít tác dụng
không mong muốn.
Trong số các sản phẩm điều trị viêm đại tràng trên thị trường hiện nay, các dạng
thuốc dùng đường uống được ưu tiên hơn cả do tính thuận lợi trong nghiên cứu, sản
xuất cũng như việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Trên thị trường, mesalamin được
bào chế ở nhiều dạng thuốc như viên nén giải phóng kéo dài, viên nang bao tan ở
ruột,… Tuy nhiên, với bệnh viêm đại tràng cấp tính, các dạng bào chế này thường
hông đạt hiệu quả tối ưu do nồng độ thuốc tại đại tràng thấp. Nhằm mục đích nâng
cao hiệu quả điều trị viêm đại tràng và giảm tác dụng không mong muốn, hướng
nghiên cứu phát triển dạng bào chế có khả năng tập trung nồng độ dược chất cao tại

đại tràng là phù hợp. Tại Bộ môn Bào chế, DS. Phạm Hữu Đức đã bước đầu nghiên
cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp b o film. Vì
vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Ti p tục xây dựng công thức pellet mesalamin giải
phóng tại đại tràng” với các mục tiêu:
1. Cải thiện công thức pellet nhân chứa mesalamin nhằm cải thiện tốc độ giải
ph ng dược chất sau thời gian tiềm tàng và sơ bộ đánh giá mức độ phù hợp củ điều
kiện thử hoà tan in vitro bằng hình ảnh X-quang.
2. Tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về quy trình và thành
phần màng bao tới đặc điểm giải ph ng dược chất của pellet sau bao.

1


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Mesalamin
Công thức hoá học:

H n 1.1. Công thức cấu tạo của mesalamin
CTPT: C7H7NO3
Khối lượng phân tử: 153,1
Tên khoa học: acid 5-amino-2-hydroxybenzoic
1.1.1. Tính chất
 Lý tính: Bột tinh thể màu trắng, hoặc tím nhạt. Kém bền trong môi trường có
ẩm hoặc c ánh sáng Độ t n trong nước là 0,84 g/l ở 20°C. Ít tan trong ethanol, tan tốt
trong acid hydrocloric. Nhiệt độ nóng chảy là 283°C.
 Hoá tính: Tính lưỡng tính, hóa tính của nhân thơm.
1.1.2. Dượ động học
 Hấp thu: Khoảng 70 ± 10% mesalamin dạng uống hấp thu ở đoạn đầu ruột
non hi dùng dưới dạng viên không bao hoặc không liên kết với một chất mang, một
số có thể hấp thu ở đoạn cuối ruột non, nhưng mes l min hấp thu kém ở đại tràng.

Một số dạng thuốc uống hác được bào chế để có thể giải ph ng mes l min đến
vị trí viêm x hơn S u hi uống dạng thuốc này, khoảng 50% mes l min được giải
phóng ở ruột non và 50% ở đại tràng, mặc dù lượng thuốc giải phóng có thể th y đổi
tùy từng người bệnh [1].
Mesalamin hấp thu ém hi dùng đường trực tràng (chỉ khoảng 15% liều đã
dùng). Hấp thu phụ thuộc vào thời gi n lưu giữ thuốc ở trực tràng, pH, thể tích hỗn
dịch mesalamin và tình trạng bệnh. Hỗn dịch mes l min thường được lưu giữ trong
trực tràng khoảng 3,5 - 12 giờ sau khi thụt; thuốc lưu giữ lâu sẽ tăng hấp thu. Dạng
thuốc đạn mes l min thường được lưu giữ trong trực tràng từ 1 - 3 giờ sau khi dùng
[1].
2


 Phân bố:

es l min hông qu được hàng rào nhau thai và bài tiết một

lượng nhỏ vào sữa mẹ.
 Chuyển hóa: Mesalamin hấp thu sẽ được acetyl hóa hoàn toàn thành Nacetyl-5-aminosalicylic acid (N-acetyl-5-ASA) nhờ hoạt động của enzym Nacetyltransferase [14].
 Thải trừ:

es l min được thải trừ rất nhanh ra khỏi cơ thể, thải trừ chủ yếu

qua thận, phần thuốc không hấp thu được bài tiết qua phân [1]. Thời gi n để toàn bộ
mesalamin thải trử ra khỏi cơ thể là 4 giờ. Thời gian bán thải khoảng 42 phút [10].
1.1.3. Tác dụng và

hế

Mesalamin có tác dụng chống viêm đường tiêu h

Do đáp ứng viêm thường

phức tạp, cơ chế tác dụng chính xác củ mes l min chư rõ, c giả thiết cho rằng
thuốc tác dụng tại chỗ hơn là tác dụng toàn thân.
Một số nghiên cứu cho rằng tác dụng chống viêm của mesalamin liên qu n đến
hoạt động của receptor hoạt hóa tăng sinh Peroxisome-γ (PPAR- γ), một receptor có
nhiều trên biểu mô đại tràng bình thường và th y đổi trong các trường hợp viêm đại
tràng. Cụ thể, mesalamin sẽ gắn và kích thích PPAR- γ, từ đ hoạt hóa quá trình tạo
phức hợp giữa PPAR- γ và receptor retinoid X (RXR). Phức hợp trên có vai trò làm
giảm tình trạng viêm trên đại tràng [16].
1.1.4. Tác dụng không mong muốn
Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là tiêu chảy, buồn nôn, nhức
đầu, tần suất gặp phải ở mỗi loại khoảng 2 - 3% trong số người bệnh được điều trị [1].
1.1.5. Liều dùng
 Đường uống [1]:
- Viên nang giải phóng kéo dài: Uống 1 g/lần, ngày 4 lần.
- Viên bao tan trong ruột: 2,4 - 4,8 g/ ngày trong 8 tuần. Liều duy trì: 1,6
g/ngày, chia 2 - 4 lần.
 Đường trực tràng [1]:
-

Dạng thuốc đạn 500 mg, đặt 2 lần/ngày, liều cuối cùng trong ngày đặt hi đi
ngủ hoặc đặt 1 viên 1 g/ngày trước hi đi ngủ.

-

Dạng hỗn dịch thụt 60 ml (4 g), ngày một lần (thụt hi đi ngủ).

3

1.1.6. Một số chế phẩm dùng đường uống của mesalamin có trên thị trường.
Bản 1.1. Một số chế phẩm của mesalamin trên thị trường [15]
Tên biệt dƣợc
Asacol®

Nhà sản xuất
Tillotts Pharma

Apriso®

Salix
Pharmaceuticals
Farmaceutisk
Laboratorium
Ferring
Cosmo
Pharmaceuticals

Pentasa®

Lialda®

H m lƣợng
400 mg
800 mg
275 mg
500 mg
1g

1,2 g

Dạng bào ch
Viên nén bao tan tại ruột.
Viên nang chứa pellet
GPKD bao tan tại ruột
Viên nén GPKD 500mg
Hạt GP D đ ng g i 1 g, 2 g
Viên nén GPKD bao tan tại
ruột

1.2. Thuốc giải phóng tại đại tràng.
1.2.1. Đặ điểm của thuốc giải phóng tại đại tràng
Trong vài năm trở lại đây, do nhu cầu điều trị các bệnh đại tràng như viêm loét
đại tràng và bệnh Crohn ngày càng tăng, thuốc giải phóng tại đích đại tràng là một
trong những lĩnh vực đ ng được quan tâm nghiên cứu. Việc vận chuyển được thuốc
đến đích đại tràng cho phép dược chất được tăng cường tác dụng tại chỗ và giảm sự
hấp thu thuốc toàn thân qu đ giảm các tác dụng không mong muốn.
Theo những nghiên cứu gần đây, một dược chất có thể được đư đến đích đại
tràng thông qu đường uống hoặc đường trực tràng Trong đ , các dạng bào chế đư
thuốc qu đường uống cho thấy nhiều ưu điểm hơn so với các dạng bào chế đư thuốc
qu đường trực tràng trong thiết kế công thức, khả năng tuân thủ điều trị của bệnh
nhân,… [19].
Tuy nhiên, việc bào chế thuốc giải ph ng đích đại tràng đ ng đứng trước những
thách thức không nhỏ. Thứ nhất, sự khác biệt đáng ể về đặc điểm sinh lý học giữa đại
tràng và các phần hác trên đường tiêu hóa (bao gồm pH, thể tích dịch tiêu hóa, thời
gian vận chuyển) và sự hiện diện của thức ăn và enzym chuyển hóa gây trở ngại cho
việc đư thuốc đến đại tràng. Thứ hai, thể tích dịch đại tràng thấp, độ nhớt cao và pH
đại tràng có thể làm giảm độ hòa tan củ dược chất ở đại tràng Ngoài r , các tương tác
hông đặc hiệu giữa dịch đại tràng, chất nhầy, các enzym với dược chất cũng c thể

ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc [6].

4


1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đưa thuốc và sinh khả dụng của thuốc
giải phóng tại đại tràng
1.2.2.1. Các yếu tố giải phẫu – sinh lý đại tràng
Đại tràng là một phần của ruột già, dài khoảng 150 cm Đại tràng được chia
thành 4 phần: đại tràng lên, đại tràng ng ng, đại tràng xuống và đại tràng sigma Đại
tràng c đường kính khoảng 5-7 cm, lớp cơ dọc phân bố hông đều, lớp niêm mạc
mỏng hơn, không có các nếp lồi lõm và được bao phủ bởi lớp chất nhầy [2].
Đặc điểm sinh lý củ đại tràng có nhiều điểm khác biệt so với các phần khác
củ đường tiêu hóa và các phần củ đại tràng cũng c nhiều đặc điểm khác nhau.
Ngoài ra, quá trình vận chuyển của các dạng thuốc và thức ăn qu đường tiêu hóa cũng
là không giống nhau, gây h

hăn cho việc nghiên cứu và phát triển các hệ đư thuốc

tại đại tràng [9].
Một yếu tố sinh lý hác cũng ảnh hưởng đến khả năng đư thuốc và sinh khả
dụng của thuốc giải phóng tại đại tràng là pH. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng có sự
th y đổi đáng ể về giá trị pH trên đường tiêu hóa giữ các đối tượng khác nhau về độ
tuổi, giới tính, tình trạng no/đ i...[11].
1.2.2.2. Thời gian vận chuyển ruột - đại tràng
Thời gian vận chuyển ruột - đại tràng có ảnh hưởng lớn đến thời gian thuốc
được đư đến đích đại tràng, qu đ ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Một số
nghiên cứu đã chỉ ra rằng thời gian vận chuyển ruột-đại tràng chịu ảnh hưởng của
nhiều yếu tố khác nhau như tình trạng bệnh lý, thời điểm đư thuốc, sự có mặt của
thức ăn, h y dạng bào chế. Stubb và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng

của thời điểm đư liều lên khả năng vận chuyển các dạng thuốc đến đại tràng. Kết quả
cho thấy quá trình vận chuyển trên bị trì hoãn trong khi ngủ và các dạng bào chế lớn
hơn (như viên nang) có thời gian vận chuyển nh nh hơn so với các dạng liều nhỏ hơn
(các hạt phân tán) [26].
1.2.2.3. Thế tích dịch đại tràng
Đại tràng có khả năng tái hấp thu một lượng nước lớn, lên đến 90% lượng nước
vào đại tràng, do đ thể tích dịch đại tràng trung bình chỉ 13ml, thấp hơn rất nhiều so
với những đoạn hác trên đường tiêu hóa. Vì vậy, quá trình giải ph ng dược chất từ
dạng thuốc gặp nhiều h

hăn và c thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của các thuốc

tác dụng tại chỗ [24].
5


1.2.2.4. Độ nhớt dịch đại tràng
Do đại tràng có khả năng hấp thu nước rất mạnh, độ nhớt của dịch đại tràng
thường c o hơn so với những phần trên đường tiêu hóa, gây h

hăn cho khả năng

giải phóng và độ hò t n dược chất Hơn nữ , độ nhớt của dịch tăng dần từ đại tràng
lên đến phí đại tràng xuống, dẫn đến làm th y đổi độ hòa tan thuốc và hấp thu niêm
mạc [25].
1.2.2.5. pH đại tràng.
Giá trị pH có sự th y đổi đáng ể trên các phần khác nhau củ đường tiêu hóa.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng pH trên đường ruột có sự th y đổi: đoạn cuối ruột non là
7,5±0,5; đại tràng lên là 6,4±0,6, đại tràng ngang là 6,6±0,8, đại tràng xuống là 7,0±0,7
[13].

Giá trị pH đại tràng có thể bị ảnh hưởng bởi chế độ ăn hoặc thuốc đ ng được
điều trị. Ví dụ, chế độ ăn giàu c rbonhydr t c thể làm giảm pH đại tràng do sự lên
men của các polysacharid thành các acid béo chuỗi ngắn [20]. Các thuốc mang cấu
trúc polysacharid như l ctulose cũng c thể làm th y đổi pH đại tràng, do dược chất bị
chuyển hóa thành acid lactic dưới tác dụng của vi khuẩn đại tràng, qu đ làm giảm
pH đại tràng [8].
pH đại tràng có ảnh hưởng rõ rệt đến sinh khả dụng của các dạng thuốc giải
phóng tại đại tràng, đặc biệt đối với các dạng thuốc có chứa thành phần nhạy cảm với
sự th y đổi pH. Do vậy, sự th y đổi giá trị pH đại tràng và pH trên đường tiêu hóa
được sử dụng như một phương tiện để thiết kế công thức thuốc giải phóng tại đại
tràng.
1.2.2.6. Hệ enzym và VSV đại tràng.
Các nghiên cứu đã cho thấy rằng có hơn 400 loài vi huẩn hiếu khí và kỵ khí
hác nh u đã được tìm thấy trong đường tiêu hóa. Nồng độ vi khuẩn trong đại tràng
củ con người là khoảng 1000 CFU/ml. Các vi khuẩn kỵ khí quan trọng nhất là các
loài Escherichia coli, Clostridium…[12]
Enzym đường ruột được tạo ra bởi hệ vi khuẩn đường ruột cư trú trong đại tràng
xúc tác cho nhiều phản ứng hác nh u do đ chúng có vai trò quan trọng trong việc
giải phóng thuốc ở các vị trí hác nh u trên đường tiêu hóa.

6


1.2.3. Các

hế giải phóng áp dụng trong bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng

Trên thực tế hiện nay, các nhà bào chế đã đề xuất và thực hiện nhiều nghiên cứu
tạo các hệ đư thuốc đến đại tràng. Phương pháp thông thường và phổ biến là bao
pellet hoặc viên nén chứ dược chất bằng lớp màng polyme có vai trò kiểm soát giải

phóng dược chất ở dạ dày và ruột non theo các cơ chế khác nhau.
Đối với trường hợp thuốc giải phóng tại đại tràng, mục tiêu cần đạt được là
ngăn cản sự giải ph ng dược chất ở dạ dày và ruột non, vì thế cần phải dựa trên các
yêu tố hác nh u trong các môi trường dạ dày, ruột non và đại tràng để tạo nên dạng
bào chế này. Trên thực tế các yếu tố này chư được chú ý tới và cũng h xác định
hơn sự khác nhau giữ môi trường dạ dày và ruột non, do vậy, lớp màng bao dùng cho
thuốc giải phóng tại đại tràng phức tạp hơn những lớp màng bao dùng trong các dạng
bào chế khác. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng có thể dựa vào 4 yếu tố hác nh u cơ bản
trong môi trường ruột non và ruột già để bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng: pH
dịch tiêu hóa, thời gian vận chuyển thuốc, áp suất trong đường tiêu hóa và hệ vi sinh
vật đường tiêu hóa.
1.2.3.1. Hệ giải phóng phụ thuộc pH đường tiêu hóa
Hệ bào chế phụ thuộc pH nhằm giải phóng thuốc đặc hiệu tại vị trí đại tràng lợi
dụng sự khác nhau củ pH trong đường tiêu hóa. Giá pH tăng dần từ dạ dày (pH 1-2)
đến đoạn cuối ruột non là 7,5±0,5; đại tràng lên là 6,4±0,6 [13].
 Màng bao sử dụng các polyme bao tan ở ru t
Phương pháp b o film viên nén hoặc pellet chứ dược chất bằng các polyme tan
ở ruột được ứng dụng rộng rãi trong bào chế hệ đư thuốc đến đại tràng. Các polyme
này hông t n trong môi trường pH dạ dày, khi được bao bọc bên ngoài dược chất có
tỷ lệ thích hợp có khả năng bảo vệ dược chất hầu như hông giải phóng ở dạ dày và
ruột non. Các polyme thường được sử dụng trong hệ này bao gồm: cellulose acetat
phtalat (CAP), hydroxypropyl methylcellulose phtalat (HP CP và đặc biệt là các
polyme acrylic (các loại Eudr git Theo đ , Eudr git L (t n ở pH > 6,0) và Eudragit S
(tan ở pH>7,0 thường h y được sử dụng. Hai loại polyme này thường được phối hợp
theo các tỷ lệ khác nhau để đạt được khả năng iểm soát giải phóng theo yêu cầu của
dạng thuốc. Bên cạnh đ các polyme acrylic còn được phối hợp với các polyme không
t n trong nước không nhạy cảm pH khác với mục đích làm chậm lại quá trình giải

7

ph ng dược chất. Theo cơ chế này, bề dày màng b o cũng là yếu tố quan trọng liên
qu n đến việc kiểm soát giải ph ng dược chất.
Trong một nghiên cứu cụ thể, Akhgari và các cộng sự đã tiến hành thiết màng
bao film đối với pellet indomethacin. Thành phần màng bao gồm có hỗn hợp Eudragit
S: Eudragit L hòa tan trong hỗn hợp dung môi isopropyl ncol: nước, triethyl acetate
(TEC), talc. Kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy màng b o được lựa chọn với bề dày
20%, tỷ lệ Eudragit S: EudragitL = 4:1, cho thấy khả năng iểm soát giải phóng tốt ở
pH 1,2 và pH 6,8 [5].
 Màng bao sử dụng các polyme tan trong acid
Bên cạnh các polyme bao tan ở ruột, các polyme t n trong cid cũng được coi
như là những nguyên liệu tiềm năng để thiết kế hệ giải phóng tại đại tràng. Các nghiên
cứu đã cho thấy rằng pH đại tràng giảm mạnh trên những bệnh nhân mắc viêm đại
tràng (pH đại tràng ở người khỏe mạnh khoảng 6,4 - 7,0, trong khi ở những bệnh nhân
viêm đại tràng, pH đại tràng giảm xuống còn khoảng 2,3 - 4,7) [18]. Vì vậy các
polyme t n trong cid như Eudr git E được đư vào thành phần màng bao của các
dạng thuốc giải phóng tại đại tràng.
Leopold và các cộng sự đã tiến hành bao viên nén mini chứa dexamethason với
Eudragit E. Kết quả đánh giá giải phóng cho thấy trong môi trường pH 2,0; 4,0; 5,0
lớp màng bao bị hòa tan nh nh ch ng trong hi đ , ở môi trường pH 6,8, lớp màng
b o trương nở, thấm nước và bị ăn mòn dần, quá trình giải ph ng dược chất diễn ra
sau một khoảng thời gian tiềm tàng khoảng 5-6 giờ [18].
1.2.3.2. Màng bao giải phóng phụ thuộc thời gian
Là một phương pháp đ ng được áp dụng phổ biến và có khả năng ứng dụng cao
trong điều trị. Hệ giải phóng tại đại tràng phụ thuộc thời gian dựa trên thời gian vận
chuyển của thuốc qua các phần khác nhau củ đường tiêu hóa. Dạng thuốc sau khoảng
thời gian tiềm tàng cần thiết trong dạ dày (khoảng 2 giờ), và ruột non (khoảng 3 giờ),
sẽ tới đại tràng và lưu lại tại đ trong một khoảng thời gian và giải ph ng dược chất.
Thời gi n lưu của thuốc tại đại tràng dài hơn so với trong ruột non do nhu động đại
tràng ém hơn

Trong một nghiên cứu cụ thể, Maroni và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu giải
phóng của hệ phân phối insulin tại đại tràng phụ thuộc thời gi n Dược chất được đư
vào trong viên nén s u đ được bao 2 lớp: một lớp HPMC và một lớp bằng polyme
8


bao kháng dịch vị. Sau khi thuốc đi qu dạ dày và đến ruột non, lớp bao kháng dịch vị bị
hòa tan, lớp HP C hút nước, trương nở và bị bào mòn dần. Tốc độ bào mòn của lớp
HPMC phụ thuộc vào bề dày của màng bao và khối lượng phân tử của HPMC [21].
1.2.3.3. Màng bao giải phóng phụ thuộc áp suất.
Áp suất trên các phần củ đường tiêu hóa khác nhau do sự th y đổi độ nhớt của
dịch tiêu hóa và sự th y đổi liên tục về cường độ và thời gi n co b p cơ trơn trên
đường tiêu hóa. Điều này ảnh hưởng lớn đến sự vận chuyển của dạng thuốc trong
đường tiêu h

người. Các nghiên cứu đã cho thấy rằng có thể lợi dụng sự th y đổi áp

suất trên các phần của ống tiêu h

để đư thuốc giải phóng tại đại tràng.

Hệ phân phối thuốc tại đại tràng phụ thuộc áp suất đã từng được áp dụng với
nhiều dược chất

hác nh u như mesalamin, c ffein, p r cet mol, glycyrrhizin,…

Phương pháp bào chế được sử dụng là bao mặt trong của viên nang cứng (size 00, 0, 1
hoặc 2) chứ dược chất với màng bao EC bằng nồi bao có bộ phận phun sấy. Khi
uống, lớp vỏ nang hòa tan ngay, lớp màng bao EC không bị ảnh hưởng bởi áp suất
lòng ruột do có một lượng chất lỏng ở dạ dày và ruột non chống lại áp suất này. Tuy

vậy, hi đến đại tràng, có sự tái hấp thu nước làm tăng độ nhớt môi trường nên EC
phân rã dưới áp suất trong lòng đại tràng. Bề dày của lớp EC, ích thước và mật độ
viên nang là yếu tố quyết định sự phân rã của dạng thuốc, trong đ bề dày màng bao
đ ng v i trò quan trọng nhất. Kết quả đánh giá in vivo cho thấy Tlag của hệ phân phối
này là 3 - 5 giờ [22].
Việc sử dụng sự th y đổi áp suất trên đường tiêu h

được coi như một hướng

đi sáng tạo trong bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng. Tuy nhiên, hạn chế của
phương pháp này là những số liệu về áp suất trong lòng đường tiêu hóa vẫn còn ít, và
có thể bị ảnh hưởng các yếu tố hác như pH và độ nhớt.
1.2.3.4. Hệ giải phóng phụ thuộc hệ vi sinh vật
Mặc dù các vi sinh vật phân bố trên toàn bộ đường tiêu h , nhưng hệ vi sinh
vật đại tràng phong phú hơn rất nhiều so với trong ruột non. Nồng độ vi sinh vật trong
ruột non người là 104/gam trong khi con số này đại tràng lên tới 1011/gam bao gồm
hơn 400 loại kỵ khí và hiếu khí.
Chúng có khả năng tạo r các enzym đặc hiệu xúc tác cho một số phản ứng chỉ
xảy ra trong môi trường dịch đại tràng. Do những enzym này chỉ có mặt trong đại

9


tràng nên phương pháp sử dụng các polyme bị phân giải bởi các enzym đặc hiệu trong
đại tràng để đư thuốc đến đại tràng được đánh giá là c nhiều điểm ưu việt.
Hệ đư thuốc giải phóng tại đại tràng đầu tiên được nghiên cứu là sulfasalazin,
là một tiền thuốc, chứa mesalamin liên kết với một phân tử chất mang nhóm azosulfapyrydin. Chất mang này giúp cho mesalamin không bị hấp thu ở ruột non và khi
đến đại tràng, liên kết azo giữa chất mang và dược chất bị phân hủy bởi enzym azoreductase, qu đ mes l min được giải phóng tại đại tràng và gây tác dụng dược lý.
Bên việc sử dụng các zo polyme như một chất mang thuốc, các các polysacharid
như pectin, chitos n, gôm gu r… thường được sử dụng trong các hệ đư thuốc đến đại

tràng phụ thuộc hệ vi sinh vật. Các chất này có nhiều ưu điểm như hông độc hại, an
toàn và sẵn c nên chúng được đánh giá c tiềm năng lớn. Mặc dù các polysacharid bị
phân hủy bởi enzym vi sinh vật đại tràng nhưng hầu hết chúng đều thân nước, dễ hút
nước và trương nở trong môi trường dạ dày và ruột non. Vì vậy, các polyme này
thường được phối hợp với một polyme hông t n trong nước như EC, zein nhằm hạn
chế sự trương nở củ các polyme thân nước và kiểm soát giải ph ng dược chất.
Năm 2009,

rout và các cộng sự đã tiến hành thiết kế màng bao pellet

mesalamin giải phóng tại đại tràng với hệ polyme Nutriose và EC. Nutriose là một
polysacharid có nguồn gốc từ các loại tinh bột, t n trong nước và bị phân hủy bởi
enzym đại tràng. Nhóm nghiên cứu đã tiến hành bao pellet bằng thiết bị tầng sôi với
thành phần màng bao chứa hai loại polyme trên ở các tỷ lệ hác nh u, s u đ tiến hành
đánh giá in vitro với điều kiện thử hòa tan: 2 giờ đầu trong môi trường pH 1,2, các giờ
tiếp theo trong môi trường pH 6.8. Kết quả thử hòa tan cho thấy công thức màng bao
chứa Nutriose : EC theo tỷ lệ 1:5 cho khả năng iểm soát giải phóng tốt nhất, trong 6
giờ đầu dược chất chỉ giải phóng khoảng 10% [17].
Năm 2018, Bish r t và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén giải
phóng tại đại tràng với màng bao sử dụng hai polyme là zein và amylose chiết từ ngô
(HAS). Nhóm nghiên cứu đã tiến hành bao phim cho viên nhân chứ dược chất
paracetamol với công thức màng bao phối hợp zein: HAS ở các tỷ lệ khác nhau. Viên
nén s u hi b o được đánh giá in vitro theo các phương pháp:
- Thử hòa tan với điều kiện như s u: 2 giờ đầu trong môi trường pH 1,2 chứa
enzym pepsin, các giờ tiếp theo trong môi trường pH 6,8 chứa enzym pancreatin.

10


- Đánh giá hả năng giải ph ng dược chất trong môi trường mô phỏng dịch đại

tràng.
Kết quả nghiên cứu: lựa chọn được công thức màng bao với tỷ lệ HAS:zein là
1:5 có khả năng iểm soát giải phóng tốt ở các môi trường mô phỏng đường tiêu hóa
trên (chỉ 10% trong 6 giờ) và giải phóng hoàn toàn trong vòng 24 giờ trong môi trường
mô phỏng dịch đại tràng [7].
Tuy nhiên, hệ giải phóng phụ thuộc vi sinh vật cũng c nhiều nhược điểm như:
hệ vi sinh vật đại tràng có thể bị th y đổi do chế độ ăn uống và tình trạng bệnh lý. Một
số polysaccharid cần một khoảng thời gi n đáng ể để phân rã hoàn toàn, qu đ ảnh
hưởng đến thời gian tiềm tàng của thuốc.
1.2.4. Một số phư ng pháp theo dõi và đánh giá in vivo của thuốc giải phóng tại đại
tràng.
1.2.4.1. Xác định vị trí và số phận của dạng thuốc trong đường tiêu hóa bằng cách
định lượng nồng độ dược chất hoặc chất chuyển hoá trong dịch sinh học
Thời gian tiềm tàng giải phóng (Tlag) là tiêu chí đặc trưng nhất của thuốc giải
phóng tại đại tràng. Trong hoảng thời gi n đ , dạng thuốc giải ph ng hông quá 10%
dược chất vào môi trường hò t n
Tlag c thể được đánh giá trực tiếp bằng cách định lượng nồng độ thuốc được
giải ph ng vào đường tiêu hoá. Tuy vậy, việc định lượng trực tiếp sẽ gặp nhiều khó
hăn trong việc lấy mẫu và xử lý mẫu do mẫu lẫn nhiều tạp trong đường tiêu hoá và
việc lấy mẫu đôi hi yêu cầu phải hi sinh động vật thí nghiệm.
Tlag của các công thức hoặc dạng bào chế khác nhau có thể được so sánh một
cách gián tiếp thông qua việc định lượng các chất chuyển hoá trong máu. Chẳng hạn,
mesalamin bị chuyển hoá thành dẫn chất N-acetyl (N-acetyl-5-ASA) có khả năng
chống viêm giảm nhiều lần so với mesalamin bởi các tế bào biểu mô củ đường tiêu
hoá trên. N-acetyl-5-ASA bị hấp thu vào tuần hoàn chung do vậy nhiều khả năng nồng
độ N-acetyl-5-ASA trong máu tỷ lệ với lượng mesalamin bị giải phóng sớm và chuyển
hoá ở dạ dày và ruột và và tỷ lệ nghịch với lượng mesalamin tới được đại tràng và gây
ra tác dụng chống viêm. Y. Karrrout và cộng sự đã định lượng chất chuyển hoá Nacetyl-5- S

đồng thời tiến hành đánh giá tác dụng chống viêm đại tràng in vivo trên

mô hình chuột của các loại pellet chứa mesalamin khác nhau. Kết quả cho thấy, các
mẫu được bao với EC và polysaccarid nhạy cảm với enzym tại đại tràng có tác dụng
11


chống viêm mạnh hơn chế phẩm đối chiếu Pentasa và pellet mesalamin không kiểm
soát giải phóng (thể hiện qua hình ảnh vi phẫu và kết quả định lượng các marker của
phản ứng viêm cũng c nồng độ chất chuyển hoá N-acetyl-5-ASA trong máu thấp
hơn đáng ể [16].
1.2.4.2. Một số phương pháp xác định vị trí và số phận của dạng thuốc trong đường
tiêu hóa thông qua các biện pháp đánh giá hình ảnh.
Số phận và vị trí của các chế phẩm bao giải phóng tại đại tràng có thể dược theo
dõi bằng các công cụ phân tích hình ảnh như X-qu ng, đo độ tắt Gamma, sử dụng các
chất đánh dấu sinh học. Do tính thuận tiện, các nghiên cứu trước đây về các hệ giải
phóng tại đại tràng thường sử dụng phương pháp chụp X-quang.
Nghiên cứu được tiến hành trên người tình nguyện hoặc động vật thí nghiệm.
Cho người thử hoặc động vật thí nghiệm uống mẫu thử có thêm chất cản quang
(BaSO4), chụp X-qu ng để theo dõi vị trí và thời điểm dược chất giải phóng từ dạng
thuốc (hình ảnh được quan sát tại các thời điểm 0 giờ, 2 giờ, 5 giờ, 8 giờ, 24 giờ sau
khi uống, tương ứng với các vị trí của thuốc tại dạ dày, ruột non, đại tràng).
Sử dụng hình ảnh X-qu ng cũng g p phần giúp đánh giá mức độ phù hợp của
điều kiện thử hoà tan in vitro. Năm 2017, DS Nguyễn Văn Dương tiến hành xác định
vị trí và thời gian tiềm tàng của viên bao giải phóng tại đại tràng chứ dược chất
berberin clorid bằng phương pháp chụp X-quang sử dụng chất cản quang là BaSO4
(50% khối lượng viên nhân). Tiến hành chụp X-quang trên người tình nguyện khỏe
mạnh tại các thời điểm 2 giờ, 4 giờ, 6 giờ, 8 giờ, 12 giờ, 16 giờ. Hình ảnh X-quang cho
thấy viên bao vẫn giữ được hình dạng sau khi đến đại tràng sau 6 giờ, viên rã hoàn
toàn trong khoảng thời gian từ 12 giờ đến 16 giờ (hình 1.2) [3]. Trong hi đ , ở điều
kiện thử hoà tan in vitro sử dụng trước đ viên c thời gian rã chỉ khoảng 5 - 6 giờ.

S u hi điều chỉnh các điều kiện hoà tan, tác giả đã lựa chọn được các điều kiện thử in
vitro phù hợp sao cho thời gian rã và giải ph ng dược chất của các viên có bề dày khác
nhau.

12


H n 1.2. Hình ảnh chụp -qu ng trên người: (

thời điểm 2 giờ viên ở dạ dày, (B

thời điểm 4 giờ viên ở ruột non, (C thời điểm 6 giờ viên ở m nh tràng, (D thời điểm
8 giờ viên ở vị trí gi o giữ đại tràng lên và đại tràng ng ng, (E thời điểm 12 giờ viên
ở đại tràng sigm , (F thời điểm 16 giờ mất tín hiệu hình ảnh củ viên.
Năm 2018, DS Phạm Hữu Đức tiến hành nghiên cứu bào chế pellet giải phóng
tại đại tràng xác định vị trí và thời gian tiềm tàng của pellet bao giải phóng tại đại
tràng [4]. Thành phần màng bao là hỗn hợp của zein, Eudragit S100 và EC [4]. Kết
quả bước đầu cho thấy, một số công thức pellet được bao bởi hỗn hợp ba thành phần
nêu trên giúp hệ đạt được T10 khoảng 4 - 5 giờ. Tuy vậy, các công thức này có tốc độ
giải phóng dược chất rất chậm kể từ giờ thứ 5 và chỉ đạt dưới 70% sau giờ thứ 8. Mặt
khác, các kết quả thu được cho thấy việc điều chỉnh để thu được thời gian tiềm tàng
cũng như tốc độ giải ph ng dược chất in vitro thông qua việc th y đổi một số yếu tố cơ
bản như tỷ lệ polyme, tỷ lệ chất hoá dẻo hay bề dày màng bao gặp nhiều h

13

hăn.


Nguyên nhân của những hiện tượng trên có thể là do công thức pellet nhân chư phù

hợp hoặc do thành phần màng bao có chứa các thành phần có thể gây nên các ảnh
hưởng khó dự đoán tới đặc điểm giải ph ng dược chất. Ngoài ra, nghiên cứu trên cũng
chư tiến hành thí nghiệm nào để đánh giá xem liệu phương pháp đánh giá liệu kết quả
giải ph ng dược chất và hình dạng pellet trong điều kiện thử hoà tan in vitro có phù
hợp với số phận in vivo của pellet trong đường tiêu hoá không.
Xuất phát từ thực tiễn trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Ti p tục xây dựng công
thức pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng” với các nội dung chính sau:
1. Bổ sung vào công thức các tá dược dễ tan, có khả năng trương nở tốt đồng
thời giúp làm tăng áp lực từ bên trong pellet, làm nhanh chóng suy yếu của màng bao
giúp pellet rã nhanh chóng sau thời gian tiềm tàng, từ đ g p phần làm tăng tốc độ giải
ph ng dược chất sau thời gian tiềm tàng đồng thời duy trì thời gian tiềm tàng giải
ph ng đạt 4 – 5 giờ.
2. Bào chế pellet chứa chất cản quang bari sulfat. Sơ bộ đánh giá tính phù hợp
củ điều kiện thử hoà tan in vitro bằng hình ảnh X-quang.
3. Tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về quy trình và thành
phần màng bao tới đặc điểm giải ph ng dược chất của pellet sau bao.
4. Từ các kết quả thu được ở mục (3 , đề xuất biến đầu vào và khoảng biến
thiên của các biến này để xây dựng mô hình hồi quy phù hợp cho gi i đoạn tối ưu hoá

14


CHƢƠNG 2: Đ I TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thi t bị nghiên cứu
2.1.1. Nguyên vật li u
Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng củ nguyên liệu dùng trong nghiên cứu
được t m tắt trong bảng s u:
Bản 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
STT
1

2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18

Nguyên liệu
Mesalamin
Zein
Eudragit S100
Ethocel Standard 7 premium
(Ethylcellulose)
Dibutyl phtalat
Talc
Ethanol 96%
Kali dihydrophosphat
Natri hydroxyd
cid hydrocloric đặc

Lactose monohydrat
DST (Sodium starch glycolat)
Aerosil 200
Xenetix
Bari sulfat
Avicel PH 101
PVP K30
Nước tinh hiết

Nguồn gốc
Trung Quốc
Đức
Trung Quốc

Tiêu chuẩn
TCNSX
USP 40
TCNSX

Trung Quốc

TCNSX

Trung Quốc
Trung Quốc
Việt N m
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Hà Lan

Đài Lo n
Đức
Pháp
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Việt N m

TCNSX
TCNSX
DĐVN V
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
DĐVN V

15


2.1.2. Thiết bị
Bản 2.2. Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu
Dụn cụ - T i t bị
Thiết bị đùn EXTRUDER 65 LAB

Thiết bị tạo cầu SPHERIODZER 250
áy b o tầng sôi Uni – Glatt
áy nén hí hông dầu Sw n
Máy sấy hí nén Fusheng
Cân ỹ thuật S RTORIUS TE212
áy đo pH INOL B
áy thử hoà tan ERWEKA DT60
áy đo qu ng HIT U-1800
Cân phân tích SARTORIUS BP 121S
Máy siêu âm ULTRASONIC LC60H
Tủ sấy ermert
Các dụng cụ thủy tinh chính xác dùng trong bào chế

STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13

N uồn ốc
Ấn Độ

Ấn Độ
Đức
Đài Lo n
Trung Quốc
Đức
Đức
Đức
Nhật Bản
Đức
Đức
Đức
Trung Quốc

2.2. N i dung nghiên cứu
- Xây dựng công thức pellet nhân chứa mesalamin bằng phương pháp đùn –
tạo cầu
- Đánh giá sơ bộ ảnh hưởng của bề dày màng b o đến khả năng iểm soát giải
ph ng dược chất
- Đánh giá in vivo cho pellet chứa chất cản qu ng được bao màng giải phóng
tại đại tràng hình ảnh X-quang
- Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về quy trình và thành phần

màng bao tới đặc điểm giải ph ng dược chất của pellet sau bao.
2.3. P ƣơn p áp n

iên cứu

2.3.1. Phư ng pháp bào chế
2.3.1.1. Bào chế pellet nhân bằng phương pháp đùn – tạo cầu.
Pellet nhân chứa các thành phần và dược chất mes l min được tiến hành bào

chế với các thành phần và tỉ lệ các thành phần được ghi trong bảng 2.3.

16


Bản 2.3. Công thức bào chế pellet nhân chứa mesalamin
T n p ần
H m lƣợn /1viên
Mesalamin
500 mg
Avicel PH 101
Th y đổi
Tá dược rã
Th y đổi
PVP K30
90 mg
Aerosil 200
15 mg
Nước tinh hiết
0.45 g

STT
1
2
3
4
5
6

 Quy trình bào chế:

- Cân nguyên liệu theo công thức.
- Rây:
 Rây Avicel, Aerosil, mesalamin qua rây 0,25 mm.
- Trộn:
 Trộn hỗn hợp mesalamin, Avicel PH 101, Aerosil và các tá dược rã khác
thu được hỗn hợp (1).
- Pha dung dịch tá dược dính PVP 30 / nước.
- Cho dung dịch tá dược dính vào hỗn hợp (1), trộn đều thu được hỗn hợp (2)
- Ủ hỗn hợp (2) trong thời gian 60 phút.
- Đùn, vo tạo cầu hỗn hợp (2 để tạo pellet.

ích thước lỗ đùn 1 mm Tốc độ

đùn 80 vòng/phút. Tốc độ vo 1000 vòng/phút, trong thời gian 5 phút.
- Pellet s u hi vo được sấy ở 50oC tới hi đạt độ ẩm < 3%.
2.3.1.2. Bào chế pellet nhân chứa chất cản quang
Pellet nhân chứa chất cản quang bari sulfat phối hợp với iobitridol (Xenetix)
được bào chế với công thức được trình bày trong bảng 2.4.
Bản 2.4. Công thức bào chế pellet nhân chứa chất cản quang
STT
1
2
3
4
5
6
7

Tên
Avicel PH 101

Bari sulfat
PVP K30
Lactose monohydrat
DST (Sodium starch glycolat)
Xenetix
Nước tinh khiết

17

Vai trò
Tá dược độn tạo cầu
Cản quang
Tá dược dính
Tá dược độn
Tá dược siêu rã
Chất kích quang
Dung môi hòa tan PVP K30