Đánh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh bằng liệu pháp ánh sáng tại bệnh viện sản nhi bắc giang

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ LỆ

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA
TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH
BẰNG LIỆU PHÁP ÁNH SÁNG TẠI BỆNH VIỆN
SẢN NHI BẮC GIANG

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÁI NGUYÊN – NĂM 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ LỆ

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA
TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH
BẰNG LIỆU PHÁP ÁNH SÁNG TẠI BỆNH VIỆN

SẢN NHI BẮC GIANG
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 62 72 07 50

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Trung Kiên

THÁI NGUYÊN – NĂM 2018


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là: Nguyễn Thị Lệ, học viên chuyên khoa II - Khóa 10 - Trường
Đại học Y Dược Thái Nguyên, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:
1. Đây là đề tài do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của thầy: PGS.TS. Phạm Trung Kiên.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Thái Nguyên, ngày

tháng
Tác giả

Nguyễn Thị Lệ

năm 2018

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình thực hiện và hoàn thành đề tài, tôi đã nhận được rất
nhiều sự quan tâm, giúp đỡ quý báu từ phía thầy cô, các anh chị, đồng nghiệp
và những người thân yêu trong gia đình.
Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Phạm
Trung Kiên – người trực tiếp hướng dẫn tôi, luôn tâm huyết tận tình, động
viên khích lệ, dành nhiều thời gian trao đổi và định hướng cho tôi trong suốt
quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Sản Nhi Bắc
Giang, các khoa phòng, đặc biệt là Đơn nguyên sơ sinh đã nhiệt tình giúp đỡ
và luôn tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình thu thập số liệu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, các phòng ban và bộ môn
trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong
quá trình học tập hoàn thành khóa học.
Cuối cùng tôi gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, đồng nghiệp,
những người bạn thân thiết đã luôn giúp đỡ, động viên, khích lệ, chia sẻ khó
khăn trong thời gian tôi học tập để hoàn thành khóa học.
Xin trân trọng cảm ơn!
Thái Nguyên, ngày tháng năm 2018
Học viên

Nguyễn Thị Lệ


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AAP

American Academy of Pediatrics
Viện hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ

B/A

Tỷ lệ Bilirubin/Albumin

BVTƯTN

Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

CS

Cộng sự

GT

Gián tiếp

G6PD

Glucose 6 phosphate dehydrogenase

HGB

Hemoglobin

RBC

Red blood cell

Số lượng hồng cầu

TGCĐTB

Thời gian chiếu đèn trung bình

TP

Toàn phần

TT

Trực tiếp

WBC

White Blood Cell
Số lượng bạch cầu


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ............................................................................. 3
1.1. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh ............................................ 3
1.1.1. Định nghĩa ............................................................................................... 3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp.................................. 4
1.1.3. Nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh ................... 9
1.1.5. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng vàng da tăng bilirubin gián tiếp .. 14
1.1.6. Điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh .......................... 17
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 23

2.1. Đối tượng nghiên cứu, địa điểm và thời gian nghiên cứu........................ 23
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 23
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................... 23
2.2.2. Mẫu nghiên cứu..................................................................................... 23
2.2.3. Biến số nghiên cứu ................................................................................ 26
2.2.4. Chỉ số nghiên cứu ................................................................................. 28
2.2.5. Phương pháp thu thập thông tin ........................................................... 28
2.3. Nội dung nghiên cứu ................................................................................ 28
2.4. Xử lý và phân tích số liệu ........................................................................ 30
2.5. Đạo đức nghiên cứu ................................................................................. 30
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 31
3.1. Đặc điểm trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp ............................. 31
3.2. Kết quả điều trị ......................................................................................... 38
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 45
4.1. Đặc điểm trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp ............................. 45
4.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .......................................... 45
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ......................................................... 48


4.2. Kết quả điều trị ......................................................................................... 51
KẾT LUẬN ..................................................................................................... 56
1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ............................................................... 56
2. Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp bằng liệu pháp ánh sáng. 56
KIẾN NGHỊ .................................................................................................... 58
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................
PHỤ LỤC ...........................................................................................................
DANH SÁCH BỆNH NHÂN ............................................................................


DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Giới và tuổi thai của bệnh nhi ........................................................ 31
Bẩng 3.2. Lý do vào viện theo tuổi thai .......................................................... 31
Bảng 3.3. Tiền sử sản khoa và gia đình .......................................................... 32
Bảng 3.4. Ngày tuổi nhập viện theo tuổi thai.................................................. 32
Bảng 3.5. Ngày tuổi vào viện trung bình theo nồng độ bilirubin .................. 33
Bảng 3.6. Nồng độ bilirubin GT theo bất đồng nhóm ABO mẹ con ............. 33
Bảng 3.7. Ngày tuổi xuất hiện vàng da trung bình ......................................... 34
Bảng 3.8. Triệu chứng lâm sàng theo nồng độ bilirubin GT máu .................. 35
Bảng 3.9. Nồng độ bilirubin GT máu theo bất đồng nhóm máu mẹ con, tuổi
thai và cân nặng của trẻ................................................................. 35
Bảng 3.10. Nồng độ albumin máu theo bất đồng nhóm máu mẹ con, tuổi thai
và cân nặng của trẻ........................................................................ 36
Bảng 3.11. Tỷ lệ Bilirubin/Albumin theo bất đồng nhóm máu mẹ con, tuổi
thai và cân nặng của trẻ................................................................. 36
Bảng 3.12. Nồng độ huyết sắc tố trung bình theo bất đồng nhóm máu mẹ con,
tuổi thai và cân nặng của trẻ ......................................................... 37
Bảng 3.13. Thời gian chiếu đèn trung bình..................................................... 42
Bảng 3.14. Thời gian chiếu đèn trung bình theo cân nặng ............................ 42
Bảng 3.15. Thời gian chiếu đèn trung bình theo nồng độ bilirubin máu ....... 43
Bảng 3.16. Kết quả điều trị theo tuổi thai ...................................................... 43
Bảng 3.17. Kết quả điều trị theo cân nặng ...................................................... 44
Bảng 3.18. Tác dụng phụ của chiếu đèn ......................................................... 44


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Vùng vàng da theo bất đồng nhóm máu ..................................... 34
Biều đồ 3.2. Sự thay đổi nồng độ bilirubin theo sự bất đồng nhóm máu ....... 38
Biểu đồ 3.3. Sự thay đổi nồng độ bilirubin theo tuổi thai............................... 39

Biểu đồ 3.4. Sự thay đổi nồng độ bilirubin ở nhóm vàng da đơn thuần
nhóm có bệnh kèm theo .......................................................... 40
Biểu đồ 3.5. Sự thay đổi nồng độ bilirubin theo cân nặng.............................. 41


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Vàng da là triệu chứng thường gặp ở trẻ sơ sinh, nhất là ở trẻ sơ sinh
non tháng. Phần lớn các trường hợp vàng da sơ sinh là sinh lý, tuy nhiên, khi
nồng độ bilirubin trong máu cao quá mức sẽ trở thành bệnh lý, có thể gây tổn
thương hệ thần kinh dẫn đến tử vong trong giai đoạn cấp hoặc để lại di chứng
nặng nề sau này [1]. Chỉ có một tỉ lệ nhỏ vàng da ở trẻ sơ sinh tăng bilirubin
trực tiếp (TT) do viêm gan hoặc tắc mật, còn vàng da ở trẻ sơ sinh chủ yếu là
do tăng bilirubin gián tiếp (GT).
Tại các nước Âu – Mỹ, tỷlệ vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý chiếm 45% tổng số trẻ sơ sinh, ở châu Á khoảng 14-16% [20]. Hằng năm ở Mỹ ước
tính có khoảng 50% trẻ sơ sinh đủ tháng và 80% trẻ sơ sinh non tháng có triệu
chứng vàng da. Năm 2003, ở Mỹ có 4,3% trong tổng số 47.801 trẻ sơ sinh có
chỉ định điều trị vàng da tăng bilirubin GT bằng chiếu đèn [2]. Nghiên cứu
của Wong năm 2013 ở Malaysia, tỷ lệ vàng da sơ sinh bệnh lý chiếm 16,4%
[54]. Ở Việt Nam, tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2002 có 17,9% trẻ sơ
sinh vào viện vì vàng da tăng bilirubin GT trong đó có 28,2% trẻ phải điều trị
thay máu và 62,5 % trẻ trước thay máu đã có các dấu hiệu thần kinh nghi do
bệnh não cấp do tăng bilirubin [1]. Biến chứng nguy hiểm nhất của vàng da
tăng bilirubin GT là bệnh não do tăng bilirubin. Tại Bệnh viện Nhi đồng 1
Thành phố Hồ Chí Minh năm 2005 gặp 147 trường hợp mắc bệnh não do tăng
bilirubin nhưng đến năm 2007 là 238 trường hợp [8].
Có nhiều phương pháp điều trị vàng da tăng bilirubin GT nhưng liệu
pháp ánh sáng là phương pháp đơn giản, an toàn, hiệu quả, dễ áp dụng và đã
cứu sống được nhiều bệnh nhân vàng da tăng bilirubin GT cũng như tránh
phải thay máu [21]. Nhiều công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế đều

chỉ ra rằng việc chiếu đèn sớm ngay khi phát hiện vàng da tăng bilirubin GT
bệnh lý có kết quả cao và giảm được tỷ lệ thay máu [7],[21],[42]. Năm 2006,


2
Ngô Minh Xuân đã nghiên cứu hiệu quả của hệ thống đèn tự tạo tại Bệnh viện
Từ Dũ mang lại hiệu quả rõ rệt [13]. Năm 2009, Đào Minh Tuyết đánh giá
hiệu quả của phương pháp chiếu đèn cho tỉ lệ thành công lên đến 87,8% [12].
Tuy nhiện, tỷ lệ thành công trong nghiên cứu của các tác giả cũng cũng có
những điểm khác biệt, có thể do việc chọn bệnh nhân khác nhau, sử dụng loại
đèn khác nhau.... Vậy tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang, nơi hàng năm nhận
điều trị hàng ngàn trẻ sơ sinh, trong đó có số lượng lớn trẻ vàng da tăng
bilirubin GT. Đặc điểm bệnh nhân ở đây ra sao, kết quả điều trị như thế nào?
Để tìm câu trả lời cho câu hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Đánh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
bằng liệu pháp ánh sáng tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang” nhằm hai
mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của vàng da tăng bilirubin
gián tiếp ở trẻ sơ sinh tại Đơn nguyên Sơ sinh – Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang
năm 2017.
2. Đánh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ
sinh bằng liệu pháp ánh sáng.


3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
1.1.1. Định nghĩa
Vàng da ở trẻ sơ sinh là do có sự gia tăng của bilirubin trong máu khi

nồng độ bilirubin máu tăng trên 170 mol/l [39],[40]. Vàng da có thể do tăng
bilirubin tự do (bilirubin gián tiếp) hoặc kết hợp (bilirubin trực tiếp). Trước
một trẻ sơ sinh có triệu chứng vàng da ta cần xác đinh rõ vàng da sinh lý hay
vàng da bệnh lý.
Ở trẻ sơ sinh, vàng da là triệu chứng thường gặp do nhiều nguyên nhân
khác nhau. Có thể tăng bilirubin GT – dạng tự do không tan trong nước, khi
nồng độ cao có thể gây nhiễm độc thần kinh; hoặc tăng bilirubin TT – dạng kết
hợp tan trong nước, có thể đào thải ra ngoài qua nước tiểu và qua phân.
Vàng da do tăng bilirubin ở trẻ sơ sinh là hiện tượng sinh lý bình
thường, sẽ mất dần trong tuần đầu sau sinh. Tuy nhiên, do nhiều nguyên nhân
khác nhau, trẻ có thể bị vàng da quá mức và trở thành vàng da bệnh lý. Do đó,
khi tiếp cận với trẻ sơ sinh có triệu chứng vàng da cần xác định rõ là vàng da
sinh lý hay vàng da bệnh lý.
Vàng da tăng bilirubin GT sinh lý xuất hiện từ ngày thứ 3 đến ngày thứ
5 sau sinh và tự khỏi sau 1 tuần do hồng cầu vỡ nhiều hơn so với lứa tuổi
khác, tuổi thọ hồng cầu ngắn, chuyển từ hemoglobin bào thai (HbF) sang
hemoglobin người trưởng thành (HbA) và các enzym của gan còn thiếu và
hoạt tính yếu. Theo toán đồ của Maisel và Gifford (1994) khi nồng độ
bilirubin máu từ 10 - 14,8 mg% ngày thứ 3 - 5 sau đẻ ở trẻ đủ tháng và dưới
10 mg% ở trẻ đẻ non tháng được gọi là vàng da sinh lý [33].
Vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý thường do tăng tan vỡ hồng cầu,
thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp hoặc do các nguyên nhân


4
khác. Vàng da tăng bilirubin bệnh lý thường xuất hiện sớm và gặp ở những
trẻ có yếu tố nguy cơ cao như: đẻ non, đẻ ra bị ngạt, mẹ tiền sử đẻ con vàng
da [4],[54]. Theo toán đồ của Maisel và Gifford (1994) thấy triệu chứng lâm
sàng thường xuất hiện sớm (trước 24 giờ), vàng da tăng nhanh, có thể vàng
toàn thân, da vàng sáng hoặc vàng đậm. Vàng da kéo dài trên 1 tuần ở trẻ đủ

tháng hoặc trên 2 tuần ở trẻ đẻ non. Xét nghiệm nồng độ bilirubin trong máu
tăng > 14,8 mg% (250 µmol/l) ở trẻ đủ tháng và > 10mg% (170µmol/l) ở trẻ
đẻ non tháng hay (tăng trên 0,5 mg/dl máu/giờ hoặc 8 µmol/l máu/giờ). Từ đó
có lựa chọn quy trình cấp cứu thích hợp theo tuyến và điều kiện trang thiết bị
của cơ sở y tế.
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp
1.1.2.1. Sự hình thành bilirubin
Bilirubin là sản phẩm cuối cùng của huyết sắc tố. Dưới xúc tác của
enzym hem oxygenase, quá trình phân tách Fe-protoporphyrin (phát sinh từ
HEM) ở hệ liên võng nội mô sẽ tạo nên phân tử carbon monoxide (CO) và
biliverdin (cân bằng nhau về số lượng). Sau phân tách, Fe được giữ lại trong
cơ thể liên kết với ferritin để tái sử dụng. Khi được tiết vào mật, dưới sự xúc
tác của enzym biliverdin reductase, tạo thành bilirubin Ixα. Sự tạo thành
bilirubin đơn thuần liên quan đến enzym hem oxygenase là một
quá trình phổ biến. Hệ thống lưới nội mô, đặc biệt là lách, cơ quan tiêu hủy
hồng cầu già đóng góp lớn cho việc sản xuất bilirubin, 80% HEM có
nguồn gốc từ nguồn này, phần còn lại từ quá trình tạo máu không hiệu quả và
từ hemoprotein, nonhemoglobin.


5
Hệ liên võng nội mô:
Hồng cầu phân hủy thành Hemoglobin

Máu: Bilirubin GT + Albumin

Gan: Glucuronyl transferase (Ligandin, Protein Y-Z)
chuyển bilirubin GT -> Bilirubin TT

Đường mật: Bilirubin TT

Ruột

Máu: Bilirubin TT

Tuần hoàn ruột - gan

Nước tiểu

Phân
Sơ đồ chuyển hóa bilirubin

1.1.2.2. Các dạng tồn tại của bilirubin trong huyết tương
 Bilirubin gián tiếp (bilirubin tự do, dạng anion hay dianion)
Bilirubin ở dạng GT trong máu có công thức dạng 4Z-15Z bilirubin
IXα, đó là dạng đồng phân liên kết hydro nội nguyên tử và có điện tích âm,
giải thích được bản chất ưa lipid, khi lưu hành trong máu bilirubin được gắn
với albumin. Do có điện tích và ưa lipid nên dễ dàng vượt qua màng
phospholipid, xâm nhập qua màng tế bào, màng nhau thai, hàng rào máu não,
nếu như không được gắn với albumin máu [44]. Theo Wang, bilirubin GT là
chất độc tiềm năng, khi vào máu hầu hết được gắn với albumin một cách


6
nhanh chóng rồi được chuyển đến gan, liên kết với ligandin và emzym uridine
diphosphate glucuronyl transferase (UDPGT) để tạo thành bilirubin TT, phần
bilirubin GT còn lại rất ít, không đủ gây hại cho cơ thể [51]. Bilirubin GT lưu
thông trong máu, liên kết thuận nghịch với albumin, tỷ lệ bilirubin/albumin
(B/A) < 0,8 (khoảng 7 mg bilirubin gắn với 1 gram albumin) [25],[27]. Sự có
mặt của các yếu tố cạnh tranh nội sinh và ngoại sinh, chẳng hạn như một số

loại thuốc và một số protein khác như alpha fetoprotein, lipoprotein…có thể
ảnh hưởng đến sự liên kết của bilirubin GT với albumin, dẫn đến nồng độ
bilirubin GT tăng cao, từ đó có thể vượt qua màng có chứa lipid, bao gồm cả
hàng rào máu - não, gây nhiễm độc thần kinh [23],[26],[51],[53].

 Bilirubin trực tiếp (kết hợp)
Bilirubin GT vào hệ thống tuần hoàn, được gắn với albumin để lưu
hành trong máu và vận chuyển tới gan, bilirubin sẽ kết hợp với acid
glucuronic dưới tác dụng của enzym uridine diphosphate glucuronyl
transferase tạo thành bilirubin TT.
1.1.2.2. Chuyển hóa bilirubin
Bilirubin được dẫn xuất từ Hem bằng sự tách ra từ cầu nối α methyl.
Cấu tạo hình thể trên cầu nối C-5 và C-15 là quan trọng nhất đối với cơ chế
tác dụng của quang trị liệu. Dạng Z-Z là dạng đặc trưng chính của bilirubin
GT, vì nó tạo ra các mối liên kết bằng các cầu nối hydrogen nội tế bào. Chính
vì lý do này mà phần lớn bilirubin không tan trong nước, mà lại có ái lực với
phospholipid, nó có thể lắng đọng trên màng tế bào và gây tổn thương tế bào
nhất là các tế bào thần kinh [6],[29].
 Chuyển hóa bình thường của bilirubin: gồm 4 giai đoạn [24]
+ Giai đoạn 1: Chuyển hoá bilirubin xảy ra trong hệ liên võng nội mô.
Hemoglobin được tách thành globine và hem. Hem được chuyển thành
biliverdine và sau đó thành bilirubin GT vào máu (1gam hemoglobin cho 64


7
mol bilirubin = 3,5 mg bilirubin). Bilirubin GT dễ thấm qua các màng và dễ
hoà tan trong mỡ nếu bị ứ đọng trong máu sẽ thấm vào các tạng có nhiều chất
phospholipid như da, niêm mạc, não... [47].
+ Giai đoạn 2: Xảy ra ở máu, bilirubin GT được vận chuyển chủ yếu
trong máu dưới dạng liên kết với albumin (1 mol albumin gắn kết được với 1

mol bilirubin), còn một phần tự do không kết hợp [47].
+ Giai đoạn 3: Xảy ra ở tế bào gan. Bilirubin GT được gắn vào gan nhờ
2 protein: protein Y (hay còn gọi là ligandin) và protein Z. Ở đây nhờ enzym
glucuronyl transferase, nó được chuyển thành bilirubin trực tiếp, tan trong
nước rồi tách khỏi tế bào gan qua đường mật tới ruột. Sau khi bilirubin GT
đến gan, nó kết hợp với uridine diphosphateglucuronyl transferase
(UGT1A1). UGT1A1 ở gan tăng đáng kể trong vài tuần đầu tiên sau khi sinh.
Ở tuổi thai 30 – 40 tuần, UGT1A1 giá trị chỉ khoảng 1% so với người lớn, đạt
nồng độ của người lớn khi được 14 tuần tuổi, bilirubin GT được bài tiết vào
ruột qua túi mật và ống mật [47].
+ Giai đoạn 4: Xảy ra trong ống tiêu hoá. Một phần bilirubin trực tiếp
bị tác động của men beta glucuronidase trở lại dạng bilirubin GT về gan trong
chu trình gan ruột, còn phần lớn thải qua phân và nước tiểu [24],[47].
 Trong bào thai
Sự chuyển hóa bilirubin trong máu thai nhi do mẹ đảm nhiệm, chỉ có
một phần rất nhỏ bilirubin được biến đổi tại gan thai nhi, lượng bilirubin này
được đưa xuống ruột, có trong phân su. Bilirubin xuất hiện trong dịch ối từ
tuần thứ 12, sẽ biến mất vào tuần thứ 36 - 37, thường gặp 2 dạng là bilirubin
GT và bilirubin axit. Sự vận chuyển bilirubin ở thai nhi chủ yếu nhờ vào liên
kết với α fetoprotein rồi bài tiết bằng cách thẩm thấu vào vòng tuần hoàn mẹ
qua nhau thai, từ tuần thứ 20 - 30 mới thấy có dạng IX β glucuronide ở gan.
Tăng bilirubin GT trong nước ối, có thể được dùng để tiên lượng mức độ
nghiêm trọng của bệnh tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ - con [14],[43].


8
Nồng độ bilirubin trong máu từ bào thai tới nhau thai gấp 2 lần từ nhau thai
trở về bào thai.
 Trẻ sơ sinh
Sau khi sinh, xuất hiện hiện tượng tăng tan máu do đời sống hồng cầu

của trẻ sơ sinh ngắn (do thành phần hemoglobin là hemoglobin bào thai được
chuyển dần thành hemoglobin người trưởng thành). Gần 75% bilirubin được
tạo ra từ hemoglobin, khoảng 25% được tạo thành từ các nguồn khác. Nếu
tính theo cân nặng, nồng độ heme oxygenase trong gan của trẻ sơ sinh cao
gấp 6 lần so với người lớn. Bilirubin được sản xuất do tan máu của trẻ sơ sinh
là 14,5 µmol/ngày (gấp đôi người lớn). Sau khi rời hệ liên võng nội mô,
bilirubin không kết hợp được giải phóng vào hệ tuần hoàn, nhanh chóng gắn
với albumin để lưu hành trong máu và tới gan. Tại màng huyết tương của tế
bào gan, bilirubin tách ra khỏi albumin và thấm qua màng tế bào. ở trẻ sơ sinh
các bilirubin này có thể vận hành qua màng tế bào theo 2 chiều, trong khi ở
người lớn chúng chỉ có thể đi vào tế bào gan mà không thể đi ngược lại.
Ở trẻ sơ sinh khả năng gắn bilirubin gián tiếp với huyết tương thấp hơn
vì hàm lượng albumin thấp nên khả năng gắn phân tử bị giảm so với trẻ lớn
và người trưởng thành.
Tại gan bilirubin tách khỏi albumin và thấm qua màng tế bào gan, ở trẻ
sơ sinh bilirubin có thể vận hành qua màng theo cả hai chiều, trong khi người
lớn bilirubin chỉ có thể đi vào gan mà không thể quay ngược lại. Sự chuyển
hóa bilirubin ở gan trẻ sơ sinh kém hơn người lớn do số lượng các protein Y
và Z ít hơn, lượng protein thấp, enzym glucuronyl transferase ít và hoạt tính
yếu. Sự giáng hóa bilirubin ở ruột kém hoặc không có do thiếu các chủng vi
khuẩn ở ruột, pH kiềm tại ruột non và sự có mặt của  glucuronidase đã duy
trì chu trình ruột gan làm tăng tái hấp thu bilirubin. Trẻ sơ sinh do có những
đặc điểm riêng ở lứa tuổi này, nên vàng da sinh lý có thể có nồng độ bilirubin
cao hơn các lứa tuổi khác [40].


9
1.1.2.3. Sinh lý vàng da sơ sinh
Ở trẻ đủ tháng, bilirubin GT trong huyết thanh tăng dần dần đến đỉnh
trung bình 5 – 6 mg/dl (85,5 - 102,6 mol/l) vào khoảng ngày thứ ba của cuộc

sống ở cả hai trẻ da trắng và trẻ da đen và đạt đỉnh 10 mg/dl (171 mol/l) vào
ngày 3 - 4 ở các trẻ châu Á.
Trẻ đẻ non do chức năng gan chưa trưởng thành nên vàng da thường
xảy ra hơn. Nồng độ đạt cao nhất 10 - 12 mg/dl (171 - 205,2 mol/l) thường
vào ngày thứ 5 của cuộc sống [22]. Trẻ đẻ non tháng thể tích dạ dày nhỏ, nằm
ngang, các loại men tiêu hóa còn thiếu hụt, lượng glucogen dự trữ trong gan
giảm nên dễ bị hạ đường huyết. Hệ thống miễn dịch tế bào của trẻ đẻ non còn
rất yếu, khả năng thực bào diệt khuẩn đều chưa hoàn thiện, mặt khác lượng
globulin miễn dịch dịch thể (IgG) từ mẹ qua thai còn rất ít nếu là non tháng.
Hậu quả trẻ đẻ non dễ bị nhiễm trùng nặng. Trẻ đẻ non lượng albumin máu
giảm ảnh hưởng đến khả năng gắn bilirubin của albumin. Vì thế trẻ đẻ non
tháng dễ bị vàng da nặng và kéo dài.
1.1.3. Nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
1.1.3.1. Vàng da do tăng tan vỡ hồng cầu
 Tan máu do bệnh của hồng cầu
- Thiếu G6PD: bệnh di truyền lặn trên NST X. Các bệnh nhân có triệu
chứng biểu hiện dưới dạng vàng da sơ sinh và thiếu máu tan huyết cấp. Vàng
da sơ sinh: Vàng da thường xuất hiện trong vòng từ 1 - 4 ngày cùng thời gian
hoặc sớm hơn vàng da sinh lý.
- Thiếu pyruvat kinase: Vàng da với thiếu máu, lách to, thường thiếu
máu nặng, thường gặp ở người da vàng, với thức ăn chủ yếu là ngô
 Tan máu do nguyên nhân ngoài hồng cầu
- Bất đồng nhóm máu mẹ - con: chủ yếu hệ ABO, hệ Rh: Là hiện tượng
tiêu huyết do miễn dịch đồng loại, đặc thù ở lứa tuổi sơ sinh và là nguyên
nhân chính gây vàng da tăng bilirubin GT trầm trọng, có khả năng đe dọa tính


10
mạng trẻ. Bất đồng nhóm máu mẹ - con gây tan huyết chủ yếu là bất đồng
nhóm máu ABO và Rhesus (Rh).

+ Bất đồng nhóm máu ABO:
Cơ chế: Bất đồng nhóm máu ABO thường gặp ở trẻ có nhóm máu A
hay B với bà mẹ có nhóm máu O. Đây là tình trạng tan máu đồng miễn dịch
gây nên khi có bất đồng nhóm máu ABO giữa bà mẹ và trẻ sơ sinh. Quá trình
tan máu bắt đầu từ trong tử cung và là kết quả của quá trình vận chuyển chủ
động đồng kháng thể của mẹ qua nhau thai. Ở bà mẹ có nhóm máu O, đồng
kháng thể chiếm ưu thế là 7S-IgG và có khả năng xuyên qua màng nhau thai.
Vì kích thước lớn nên đồng kháng thể 19S-IgM gặp ở bà mẹ có nhóm máu A
hay B không thể băng qua nhau thai [43].
+ Bất thường nhóm máu Rh
Hệ Rhesus được Landsteiner tìm thấy vào năm 1940, có các tính chất
khác biệt so với hệ ABO. Thứ nhất, có 6 gen chính quy định nhóm máu
rhesus tạo thành 3 cặp alen nằm trên mỗi nhánh của một cặp nhiễm sắc thể. 3
gen C, D, E là 3 gen trội và c, d, và e là các gen lặn. Tuy nhiên, chỉ có 1 gen
quan trọng nhất quyết định sự bất tương hợp nhóm máu rhesus là gen trội D
và nó chịu trách nhiệm đến 95% các trường hợp bất tương hợp nhóm máu.
Nếu có yếu tố D (hay còn được gọi là yếu tố rhesus, theo tên đặt của
Landsteiner) thì nhóm máu là Rhesus dương, nếu không có yếu tố D thì nhóm
máu tương ứng là Rhesus âm. Thứ hai, kháng thể kháng Rhesus là loại kháng
thể miễn dịch, nghĩa là cơ thể của người Rhesus âm chỉ sản xuất kháng thể
khi tiếp xúc với hồng cầu của người khác có Rhesus dương. Do vậy, trong lần
tiếp xúc đầu tiên với nhóm máu bất tương hợp, nếu bất tương hợp nhóm máu
ABO thì phản ứng tán huyết sẽ xảy ra ngay lập tức, còn nếu bất tương hợp hệ
Rhesus, phản ứng này sẽ chưa xảy ra do nồng độ kháng thể mới được sản xuất
còn thấp, chưa đủ mạnh để tạo phản ứng miễn dịch. Phải đến lần tiếp xúc thứ
2, lượng kháng thể được tạo ra mới đủ để gây phản ứng miễn dịch, dẫn đến


11
hiện tượng tan huyết. Tan máu chỉ xảy ra khi mẹ có hồng cầu Rh (-) và con có

hồng cầu Rh (+). Số người có hồng cầu Rh (-) ở Việt Nam rất ít. Trong quá
trình mang thai, khi bánh rau bị tổn thương, hồng cầu con Rh (+) có kháng
nguyên D qua rau thai vào tuần hoàn máu mẹ, mẹ sẽ sản xuất ra kháng thể
kháng D là IgG qua rau thai trở lại tuần hoàn con gây tan huyết, mức độ sản
xuất kháng thể phụ thuộc vào số lượng hồng cầu con vào tuần hoàn mẹ, càng
những lần mang thai sau kháng thể kháng D càng tăng nhanh và mạnh có thể
gây thai chết lưu hoặc đẻ non.
- Sự thoát mạch của máu: u máu dưới da đầu sau sinh, xuất huyết nội sọ,
xuất huyết phổi, xuất huyết dưới bao gan, ban hoặc chấm xuất huyết dưới da,
xuất huyết tiêu hóa ẩn và u mạch máu lớn (hội chứng Kasabach Merritt).
- Các nguyên nhân khác:
+ Trẻ đẻ non, trẻ ngạt.
+ Nhiễm khuẩn chu sinh như nhiễm khuẩn huyết.
+ Dùng vitamin K tổng hợp liều cao kéo dài.
- Dùng một số loại thuốc như naphtalein thiazid
- Nhiễm trùng bẩm sinh: Toxoplasmosis, Rubella, Cytomegalovirus,
Herpes Simplex, giang mai,…
1.1.3.2. Thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp
 Thiếu enzym glucuronyl transferase ở gan:
- Hội chứng Crigler Najjar, hội chứng Gilbert, thiếu enzym G6PD.
- Các bệnh thứ phát: dùng thuốc novobiocin; hội chứng Lucey Driscoll;
vàng da do sữa mẹ; trẻ đẻ non thấp cân do gan chưa trưởng thành; tổn thương
gan do ngạt nặng, nhiễm khuẩn, nhiễm độc gây ức chế sản xuất các enzym
của gan; các loại thuốc làm ảnh hưởng đến chức năng tế bào gan [35].
+ Vàng da do sữa mẹ (khởi phát muộn): Do sự kéo dài của tái tuần
hoàn ruột gan của bilirubin bởi một yếu tố trong sữa mẹ thúc đẩy sự hấp thu
của ruột. Đặc trưng bởi nồng độ bilirubin đạt đỉnh cao hơn (10 - 30 mg/dl, đạt


12

đỉnh lúc trẻ 10 - 15 ngày tuổi) và giảm nồng độ bilirubin huyết thanh chậm
hơn, có thể kéo dài trong nhiều tuần. Vàng da do sữa mẹ hiếm khi xuất hiện
vào cuối tuần thứ nhất của trẻ sơ sinh. Ngừng sữa mẹ trong 24 - 48 giờ lúc
bilirubin quá cao có thể giảm vàng da nhanh chóng. Tiếp tục dùng sữa mẹ làm
tăng nồng độ bilirubin nhẹ nhưng thường thấp hơn mức bilirubin trước đó.
Vàng da do sữa mẹ có thể xảy ra 70% trong những lần mang thai tiếp theo.
Các nguyên nhân của bệnh vàng da sữa mẹ chưa được biết, nhưng các yếu tố
sau đây đã được đề xuất có vai trò quan trọng: Một chất chuyển hóa của
progesterone (pregnane - 3- alpha 20 beta-diol) bất thường, có trong sữa mẹ
ức chế uridine diphosphoglucuronic acid (UDPGA), men glucuronyl
transferase, tăng nồng độ axit béo tự do nonesterified ức chế men glucuronyl
transferase tại gan, tăng cường tái hấp thu của bilirubin do tăng hoạt động của
glucuronidase beta trong sữa mẹ và thành lập chậm vi sinh vật đường ruột ở
trẻ sơ sinh bú sữa mẹ, Cytokine viêm trong sữa mẹ, đặc biệt là interleukin
(IL) - 1 beta và IL- 6 tăng lên trong vàng da sữa mẹ và dẫn đến là ứ mật và
giảm sự hấp thu, chuyển hóa và bài tiết bilirubin [10].
+ Đẻ non, đẻ thấp cân do gan chưa trưởng thành, vàng da dễ gây vàng
da nhân não, nhất là trên trẻ có cân nặng thấp, giảm albumin máu, hạ thân
nhiệt, hạ đường máu, suy hô hấp, toan máu [9],[11].
+ Tổn thương gan do ngạt nặng, nhiễm khuẩn, nhiễm độc gây ức chế
sản xuất các enzym của gan.
 Do thiếu protein Y – Z: do đẻ non, ngạt, chẩn đoán xác định nhờ sinh
thiết gan.
 Do tái tuần hoàn gan – ruột: Tăng tái tuần hoàn ruột gan của bilirubin
không kết hợp do một số tình trạng bệnh lý như cystic fibrosis, tắc
nghẽn đường tiêu hoá (hẹp môn vị, teo tá tràng, tụy vòng) và liệt ruột
(ileus) có thể làm vàng da tăng lên. Nuốt máu trong lúc sinh và giảm
nhu cầu calo cũng có thể là những yếu tố góp phần làm vàng da. Do

13
thiếu các chủng vi khuẩn, đường tiêu hóa bị cản trở làm bilirubin khi
qua ruột bị enzym β glucuronidase phân hóa trở lại thành bilirubin gián
tiếp tái hấp thu vào máu qua tuần hoàn ruột gan. Gặp trong xơ nang
tụy, tắc nghẽn đường tiêu hóa (hẹp môn vị, teo tá tràng, tụy vòng), liệt
ruột. Bệnh cũng gặp trong trường hợp thiếu các chủng vi khuẩn, đường
tiêu hóa.
1.1.3.3. Một số nguyên nhân khác
- Các rối loạn chuyển hóa: galactosemia huyết bẩm sinh, thiểu năng giáp
bẩm sinh, suy tuyến yên, mẹ bị đái tháo đường.
- Vàng da tăng bilirubin GT liên quan đến đột biến gen.
- Dùng thuốc: Aspirin, Sulfonamide, Penicillin, Gentamycin… [40].
- Các rối loạn chuyển hóa: Galactosemia huyết bẩm sinh, thiểu năng
tuyến giáp bẩm sinh và mẹ bị đái tháo đường [40].
Vàng da tăng bilirubin không rõ nguyên nhân.
1.1.4. Các yếu tố gây vàng da tăng bilirubin gián tiếp
Bảng 1.1. Các yếu tố nguy cơ vàng da tăng bilirubin gián tiếp [41],[54].
Các yếu tố về phía mẹ

Các yếu tố về phía con

- Bất đồng nhóm máu
hệ ABO và Rh
- Nuôi con bằng sữa
mẹ
-Dùng
thuốc:
diazepam, oxytocin
- Chủng tộc: Châu Á,
người Mỹ bản địa

- Bệnh của mẹ: đái
tháo đường thai kỳ

- Sang chấn trong cuộc đẻ: tụ máu, bầm tím trên da, đỡ
đẻ bằng dụng cụ
- Dùng thuốc: sulfisoxazole acetyl có chứa
erythromycin
ethylsuccinate
(Pediazole),
chloramphenicol
- Giảm cân quá nhiều sau sinh
- Nhiễm trùng bẩm sinh: Toxoplasmosis, Rubella,
Cytomegalovirus, Herpes Simplex
- Chế độ ăn không đều đặn
- Giới tính nam
- Đa hồng cầu
- Đẻ non
- Có anh/chị trước đó bị vàng da


14
Nhiều nghiên cứu cho thấy trên 56% trẻ sơ sinh vàng da bệnh lý không
tìm thấy nguyên nhân. Mặt khác người ta cũng chứng minh được rằng có
nhiều yếu tố liên quan đến tăng bilirubin máu theo bảng sau.
1.1.5. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng vàng da tăng bilirubin gián tiếp
1.1.5.1. Lâm sàng
 Vàng da
Da có màu vàng, thường là vàng sáng, khi có màu vàng đậm là dấu hiệu
nặng, khám dưới ánh sáng tự nhiên, có thể nhìn thấy trực tiếp hoặc dùng ngón
tay miết trên da trẻ để phát hiện. Vàng da thường xuất hiện ở vùng đầu mặt cổ,

sau lan xuống ngực bụng, rồi đến lòng bàn tay, bàn chân. Để đánh giá mức độ
vàng da trên lâm sàng có thể áp dụng bảng phân loại vàng da theo vùng cơ thể
của Kramer (1996). Vàng da bệnh lý thường khi da vàng đã lan quá vùng 3.
Phân vùng vàng da của Kramer với nồng độ bilirubin máu (1996) [30]
Mức độ vàng da

Vùng

Nồng độ bilirubin
100 μmol/l

1

Mặt, cổ

2

½ thân trên rốn

+ Vùng 1

150 μmol/l

3

½ thân dưới rốn

+ Vùng 1, 2

200 μmol/l

4

Cánh tay, chân (trên mắt cá) + Vùng 1, 2, 3

5

Bàn tay, bàn chân

+ Các vùng trên

250 μmol/l
> 270 μmol/l

- Vàng da tăng bilirubin gián tiếp (vàng da tăng bilirubin bệnh lý)
Trên lâm sàng nhìn thấy da trẻ có màu vàng. Theo toán đồ của Maisels
và Giffod [34].
Vàng da tăng bilirubin có thể xuất hiện trong vòng 24 giờ sau đẻ, vàng
da tăng nhanh. Ở vàng da tăng bilirubin gián tiếp thì nồng độ bilirubin máu
>14,8mg% (>253 μmol/L) ở trẻ sơ sinh đủ tháng và > 10mg% (>170μmol/L)
ở trẻ đẻ non.


15
Vàng da tăng bilirubin gián tiếp nếu không được điều trị kịp thời sẽ dẫn
đến vàng da nhân não, trên lâm sàng biểu hiện trẻ li bì, bỏ bú, phản xạ moro,
phản xạ gân xương và các phản xạ bẩm sinh đều giảm hoặc ngược lại trẻ luôn
trong trạng thái kích thích ưỡn cong người đầu ngửa ra sau, tăng trương lực
cơ toàn thân, thỉnh thoảng có vận động bất thường, xoắn vặn chi, co giật,
khóc thét, mắt động nhãn cầu và có dấu hiệu “mặt trời lặn”. . . dần dần sẽ dẫn

tới ức chế hô hấp, trẻ thở chậm, ngừng thở kéo dài, hôn mê, co giật và tử
vong, nếu không tử vong cũng để lại những di chứng nặng nề về tinh thần và
vận động với hội chứng bại não, đôi khi còn nói ngọng, câm điếc, lác mắt
hoặc mù, liệt chi.


Triệu chứng thần kinh

Khám trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin GT cần chú ý đến các triệu
chứng bất thường về thần kinh nhằm phát hiện kịp thời biến chứng bệnh não
cấp do tăng bilirubin. Theo Hội Nhi khoa Hoa Kỳ, tổn thương não cấp do
bilirubin có thể chia làm 3 giai đoạn [15].
- Giai đoạn sớm: Trẻ vàng da vùng 5 theo phân vùng Kramer, li bì, bú
kém, giảm trương lực cơ. Thường xảy ra trong những ngày đầu sau sinh.
- Giai đoạn trung gian: Trẻ li bì, dễ bị kích thích, tăng trương lực cơ
người ưỡn cong xoắn vặn từng cơn, có thể có sốt, khóc thét, hoặc lơ mơ và
giảm trương lực cơ, có thể rối loạn nhịp thở. Thay máu trong giai đoạn này,
một số trường hợp có thể cải thiện được.
- Giai đoạn nặng: Trẻ li bì, bỏ bú, có thể hôn mê, rối loạn nhịp thở, người
ưỡn cong xoắn vặn tăng trương lực cơ thường xuyên, có thể co giật, ngừng
thở và tử vong. Thay máu ở giai đoạn này thường không hồi phục.
 Triệu chứng khác
Trẻ có thể có thiếu máu và gan lách to: thường gặp nguyên nhân do bất
đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO, Rh, hoặc bệnh hemoglobin và yếu tố kháng
nguyên gây tan máu mạnh [19].


16
Phân luôn có màu vàng (sau giai đoạn phân su), nước tiểu vàng, phân
biệt với vàng da tăng bilirubin TT như tắc mật thì phân bạc màu. Các trường

hợp chậm đào thải phân su, do nhiễm khuẩn hoặc do dị tật bẩm sinh như
phình đại tràng, có triệu chứng tiêu hóa như nôn trớ, chậm đi ngoài,
bụng chướng.
Có thể có các triệu chứng gợi ý nguyên nhân hay yếu tố nguy cơ làm
tăng bilirubin GT: Ngạt, đẻ non thấp cân, mất nước, tụ máu và bầm tím
dưới da, sốt, nhiễm khuẩn, gan lách to, bụng chướng…
Tiền sử: Bệnh của mẹ như đái tháo đường, tiền sử thai nghén mẹ dùng
các thuốc như Sulfonamid, Nitrofurantoin, thuốc chống sốt rét, hoặc chậm
kẹp dây rốn, đẻ ngạt, kẹp lấy thai hoặc hút chân không, trẻ sinh đôi, trẻ dùng
một số thuốc gây tan máu. Tiền sử sinh những đứa con trước có vàng da.
1.1.5.2. Cận lâm sàng
Xét nghiệm nồng độ bilirubin máu TP ≥ 220 μmol/l ở trẻ đủ tháng khỏe
mạnh. Đối với trẻ có yếu tố nguy cơ kèm theo: trẻ đẻ non, cân nặng thấp, trẻ
có bệnh kèm theo tùy từng trường hợp, thì với nồng độ bilirubin thấp hơn đã
được coi là bệnh lý và cần can thiệp điều trị ngay [16].
Các xét nghiệm tìm nguyên nhân hoặc các yếu tố nguy cơ:
- Công thức máu, hồng cầu lưới, hình dáng hồng cầu.
- Test Coombs, nhóm máu mẹ-con hệ ABO và Rh, enzym như G6PD,
PK, các hormon tuyến giáp [52].
- Albumin máu, điện giải đồ [44].
- Các thăm dò khác như: Siêu âm sọ não nghi ngờ xuất huyết não, chụp
khung đại tràng trong phình đại tràng bẩm sinh,….
- Các xét nghiệm khác như sinh hóa máu, đo khí máu, chụp X-quang tim
phổi… tùy từng trường hợp.