Phân tích biến cố bất lợi của phác đồ methotrexat liều cao ở bệnh nhân nhi mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tại viện huyết học truyền máu trung ương

B ăGIỄOăD CăVÀă ÀOăT O
IăH CăD

CăHÀăN I

PH MăMINHăTU N

PHÂN TÍCH BI NăC ăB TăL IăC Aă
PHÁCă
ăMETHOTREXAT LI UăCAOă
B NHăNHỂNăNHIăM CăB NHăB CHăC UăC Pă
DọNGăLYMPHOăT IăVI NăHUY TăH Căậ
TRUY NăMÁUăTRUNGă
NG

LU NăV NăTH CăS ăD

HÀăN Iă2019

CăH C

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

NGă

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

TR

B ăYăT

B ăGIỄOăD CăVÀă ÀOăT O
TR

NGă

IăH CăD

B ăYăT
CăHÀăN I

LU NăV NăTH CăS ăD
CHUYểNăNGÀNH:ăD

CăLụă– D

CăH C
CăLÂMăSÀNG

MÃăS 8720205

Ng

iăh

ngăd năkhoaăh c:ăTS.ăB chăQu căKhánh
PGS.TS.ăNguy năHoƠngăAnh

HÀăN Iă2019

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

PHÂN TÍCH BI NăC ăB TăL IăC Aă
PHÁCă
ăMETHOTREXATăLI UăCAOă
B NHăNHỂNăNHIăM CăB NHăB CHăC UăC Pă
DọNGăLYMPHOăT IăVI NăHUY TăH Căậ
TRUY NăMÁUăTRUNGă
NG

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

PH MăMINHăTU N


L I C Mă N
Tr

c h t, v i s kính tr ng và lòng bi t n sâu s c, tôi xin g i l i c m n

chân thành t i TS.B ch Qu c Khánh, PẢS.TS.Nguy n ảoàng Anh và TS.V
ình ảòa nh ng ng

i th y đã luôn quan tâm, t n tình và h

ng d n tôi trong

Ds.Tr n Duy Anh, t D
Trung
D

n ThS.Nguy n Duy Tân, DS.Lê Doãn Trí,

c lâm sàng, khoa D

c, Vi n Huy t h c -Truy n máu

ng và t p th các th y cô giáo b môn D

c lâm sàng, Tr

ng

ih c

c Hà N i đã luôn quan tâm, nhi t tình giúp đ và cho tôi nh ng ý ki n đóng

góp quý báu.
Tôi mu n dành l i c m n sâu s c t i ThS.V Duy ả ng - Tr
D

c, Vi n Huy t h c -Truy n máu Trung

công tác d

ng Khoa

ng vì nh ng c ng hi n tâm huy t cho

c lâm sàng và s quan tâm, đ ng viên l n lao đ i v i tôi.

Tôi xin chân thành c m n t p th cán b nhân viên Khoa D
hóa, khoa B nh máu tr em, Vi n Huy t h c – Truy n máu Trung

c, khoa Sinh
ng đã ng h

và t o đi u ki n giúp đ tôi hoàn thành nghiên c u.
Tôi c ng xin trân tr ng c m n Ban lãnh đ o Vi n Huy t h c – Truy n máu
Trung

ng đã t o đi u ki n thu n l i nh t đ tôi có th hoàn thành ch

ng trình

h c t p và nghiên c u.
Cu i cùng, tôi dành l i c m n t i gia đình thân th

ng và nh ng ng

ib n

đã luôn là ngu n đ ng l c, ti p s c cho tôi trong quá trình h c t p và công tác.
Hà n i, tháng 04 n m 2019
H c viên

Ph m Minh Tu n

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

Tôi xin chân thành c m

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

su t quá trình th c hi n lu n v n.


CTCAE
DEX
DI
DHFR
DNR
DOXO
IT
HD
ke
GFR
L-Aspa
MRD
MTX
NSAIDs
NST
OR
TDKMM

t1/2
TS
PRED
VCR
Vd

VEDA
VP-16
YTNC

6-mercaptopurin
Kho ng tin c y 95% (95% Confidence Interval)
axităđêôxyribônuclêic
L ăxêămiăc p dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukaemia)
Di nătíchăd iăđ ng cong (Area under the curve)
B ch c u c p
thanh th i (Clearance)
thanh th i Creatinin c a th n (Creatinine Clearance)
N ngăđ đ nh
H th ng th năkinhătrungă ngă(Central nervous system)
Methylprednisolon+Vincristin+Methotrexat+Adriamycin+Cyclophos
phamid
Tiêu chí c a các thu t ng chungă đ i v i các bi n c b t l i
(Common Terminology Criteria for Adverse Events)
Dexamethoson
Li u trung bình
Dihydrofolat reductase
Daunorubicin
Doxorubicin
Tiêm n i t y
Li u cao (High dose)
H ng s t căđ th i tr
M c l c c u th n (Glomerular Filtration Rate)
L-Asparaginase
Xét nghi m t năd ăt i thi u c a b nh (Minimal residual disease)
Methotrexat

Thu c ch ng viêm không steroid (Nonsteroidal anti-inflammatory
drugs)
Nhi m s c th
T s chênh (Odd raito)
Tác d ng không mong mu n
Th i gian bán th i
Thymidylat synthetase
Prednisolon
Vincristin
Th ătíchăphơnăb
Vincristin+Etoposid+Dexamethason+Cytarabin
Etoposid
Y uăt ănguyăc

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

6MP
95%CI
ADN
ALL
AUC
BBC
CL
ClCr
Cmax
CNS
COPADM

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

DANHăM CăCÁCăKụăHI U,ăCH ăVI TăT T


M CăL C
TăV Nă
CH

............................................................................................................ 1

NGă1.ăT NGăQUAN ..................................................................................... 3

1.1.ăT ngăquanăv ăALLănhiăkhoaăvƠăcácăphácăđ ăđi uătr ................................. 3

1.2.ăT ngăquanăv ăd
1.2.1. D

călỦăc aămethotrexat và phácăđ ămethotrexat li uăcao 8

c lý c a methotrexat..........................................................................8

1.2.2. C u trúc hóa h c ......................................................................................9
1.2.3. C ch tác d ng c a methotrexat ............................................................9
1.2.4. D

c đ ng h c, chuy n hóa, và th i tr ..............................................13

1.2.5.

ng dùng ...........................................................................................14

1.2.6. Methotrexat li u cao trong th c hành lâm sàng ..................................14
1.2.7.

nh ngh a methotrexat li u cao ...........................................................14

1.2.8. Ý ngh a khi s d ng methotrexat li u cao trong th c hành lâm sàng 15
1.3.ăCácăbi năc ăb tăl iăth
1.3.1.

ngăg păkhiăs ăd ngămethotrexatăli uăcao .......... 16

c tính trên gan ...................................................................................17

1.3.2. Bu n nôn, nôn và viêm loét niêm m c mi ng ......................................17
1.3.3.

c tính v i th n....................................................................................18

1.3.4.

c tính huy t h c .................................................................................19

1.3.5.

c tính trên ph i ..................................................................................19

1.3.6.

c tính th n kinh .................................................................................19

1.3.7.

c tính trên da .....................................................................................20

1.3.8. Quá m n .................................................................................................20
1.4.ăTheoădõi,ăd ăphòng,ăx ătríăTDKMMăkhiăs ăd ngămethotrexatăli uăcao 21
1.4.1. ánh giá tr

c đi u tr methotrexat li u cao .......................................21

1.4.2. ánh giá ch c n ng th n ......................................................................21
1.4.3. ánh giá ch c n ng gan c b n tr
1.4.4. ánh giá nh h
1.4.5. Bù đ n

c khi ch nh li u .........................23

ng c a thu c s d ng đ ng th i .............................23

c và ki m hóa n

c ti u ......................................................24

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

1.1.2. Các phác đ đi u tr .................................................................................4

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

1.1.1. T ng quan v ALL nhi khoa ...................................................................3

1.4.6. S d ng Leucovorin ..............................................................................25
CH

NGă2.ă

2.1.ă

iăt

IăT

NGăVÀăPH

NGăPHÁPăNGHIểNăC U ................... 30

ngănghiênăc u .................................................................................. 30

2.1.1. Tiêu chu n l a ch n ..............................................................................30
ngăphápănghiênăc u ............................................................................ 30

2.2.1. Thi t k nghiên c u ...............................................................................30
2.2.2. N i dung và ch tiêu nghiên c u ...........................................................34
2.2.3. Ph
CH

ng pháp thu th p và x lý d li u ................................................40

NGă3.ăK TăQU ăNGHIểNăC U .............................................................. 42

3.1.ăKh oăsátăt năsu t,ăđ căđi măc aăbi năc ăb tăl iăkhiăs ăd ngămethotrexată
li uăcaoătrênăb nhănhơnănhiăm căb chăc uăc pădòngălymphoăt iăVi năHuy tă
h căậ Truy nămáuăTrungă
3.1.1.

ng. ......................................................................... 42

c đi m b nh nhân trong m u nghiên c u........................................42

3.1.2. Mô t đ c đi m các bi n c b t l i g p ph i trong m u nghiên c u ..45
3.1.3.

c đi m vi c d phòng bi n c b t l i do methotrexat trên b nh nhân

nghiên c u........................................................................................................49
3.2.ăPhơnătíchăm tăs ăy uăt ă nhăh

ngăđ năs ăxu tăhi năcácăbi năc ăb tăl iă

khiăs ăd ngămethotrexatăli uăcaoătrênăb nhănhơnănhiăm căb ch c pădòngă
lymphoăt iăVi năHuy tăh căậ Truy nămáuăTrungă
3.2.1. Phân tích m t s y u t

nh h

ng .................................. 50

ng v đ c đi m b nh nhân, đ c đi m

s d ng methotrexat và h tr gi i đ c đ n nguy c xu t hi n bi n c b t l i
b nh nhân nghiên c u .................................................................................50
3.2.2. Phân tích m i liên quan c a d

c đ ng h c methotrexat lên nguy c

xu t hi n bi n c b t l i .................................................................................64
CH

NGă4.ăBÀNăLU N ....................................................................................... 71

CH

NGă5.ăK TăLU NăVÀăKI NăNGH ......................................................... 89

TÀIăLI UăTHAMăKH O
PH ăL C

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

2.2.ăPh

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

2.1.2. Tiêu chu n lo i tr ................................................................................30


DANHăM CăCÁCăB NG

B ng 1.2

B ng 1.3
B ng 3.1
B ng 3.2
B ng 3.3
B ng 3.4
B ng 3.5
B ng 3.6
B ng 3.7
B ng 3.8
B ng 3.9
B ng 3.10
B ng 3.11
B ng 3.12
B ng 3.13
B ng 3.14

Cácăphácăđ s d ng methotrexat li u cao trên th gi i
đi u tr b nh b ch c u c p dòng lympho
T l b nh nhân xu t hi năđ c tính trong các nghiên
c u v i methotrexat li u cao
M t s nghiên c uăgiámăsátăđi u tr b ng n ngăđ khi
s d ng Methotrexat li u cao
căđi m chung c a b nh nhân nghiên c u
căđi m b nhănhơnătr căđi u tr v i methotrexat và
th iăđi mătr c m i chu k đi u tr v i methotrexat
T l và m căđ bi n c b t l i trên huy t h c ghi nh n
t i th iăđi mătr c, sau 7 ngày, sau 14 ngày s d ng
methotrexat li u cao
T l xu t hi n bi n c b t l i trên huy t h c
T n su t và th i gian xu t hi n bi n c b t l i trên th n

T n su t và th i gian xu t hi n bi n c b tăth ng trên
xét nghi m ch căn ngăgan
T n su t và th i gian xu t hi n bi n c b t l i trên tiêu
hóa
T n su t và th i gian xu t hi n bi n c b t l i trên niêm
m c mi ng
căđi m bù d ch và ki m hóa c a b nh nhân nghiên
c u (n=98)
căđi m s d ng calci folinat c a b nh nhân nghiên
c u
Soăsánhăđ căđi m gi a 2 nhóm xu t hi n bi n c b t l i
và không xu t hi n bi n c b t l i thi u máu
Soăsánhăđ căđi m gi a 2 nhóm xu t hi n bi n c b t l i
và không xu t hi n bi n c b t l i gi m ti u c u
Soăsánhăđ căđi m gi a 2 nhóm xu t hi n bi n c b t l i
và không xu t hi n bi n c b t l i gi m b ch c u trung
tính
Soăsánhăđ căđi m gi a 2 nhóm xu t hi n bi n c b t
th ng ch căn ngăganăvƠăkhôngăxu t hi n bi n c b t

Trang
17
22
29
46
47

48
48
49

50
51
52
52
53
54
56

58

60

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

B ng 1.1

Tên b ng

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

B ng


B ng

Tên b ng

Trang

l i trên gan

B ng 3.17
B ng 3.18
B ng 3.19
B ng 3.20
B ng 3.21

căđi m 1 s thông s d căđ ng h c cá th
nhăh ng c a thông s d căđ ng h căđ nănguyăc ă
xu t hi n bi n c b t l i
DANH M C CÁC HÌNH V ,ă

Hình

62
64
47
68
69
70
72

TH

Tên hình v ,ăđ th

Trang

Công th c c u t o c a methotrexat

9

C ăch xâm nh păvƠătácăđ ng c a methotrexat trên t
bào
C ăch đ kháng methotrexat

10

Hình 2.1

S ăđ thi t k nghiên c u

35

Hình 2.2

S ăđ thi t k l y m uăd

Hình 3.1

L uăđ ămôăt ăquáătrìnhăl aăch năm uănghiênăc u

45

Hình 3.2

T ăl ăg păbi năc ăb tăl iăgi mă3ădòngămáu

49

Hình 3.3

Bi uăđ ăKaplanăMeierătíchăl yăđ cătínhăth nătheoăth iă
gian

50

1.1
Hình 1.2
1.3

căđ ng h c

14

36

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

B ng 3.16

Soăsánhăđ căđi m gi a 2 nhóm xu t hi n bi n c b t l i
và không xu t hi n bi n c b t l i bu n nôn – nôn
Soăsánhăđ căđi m gi a 2 nhóm xu t hi n bi n c b t l i
và không xu t hi n bi n c b t l i loét mi ng
căđi m theo dõi n ngăđ methotrexat c a m u
nghiên c u
căđi m k t qu n ngăđ methotrexat c a nhóm 5g/m2
căđi m l a ch n m uăphơnătíchăd căđ ng h c cá th
nhóm 5g/m2

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

B ng 3.15


TăV Nă
B nh b ch c u hay còn g i là l xê mi, là m tătrongănh ngăb nhăungă
th ăph ăbi nănh tă ătr ăemătrênăth ăgi i.ă ơyălƠăb nhăc aăh ăth ngăt oămáuădoă
s ă t ngă sinhă khôngă ki m soátă đ

că c aă m tă hayă nhi uă dòngă t ă bƠoă nonă ácă

B nhă ti nă tri nă nhanhă vƠă th
n uăkhôngăđ

ngă gơyă t ă vongă trongăvƠiă tu năho că vƠiă tháng

căđi uătr .ăTheoăth ngăkê,ăn mă2015ăcóăkho ngă876.000ăng

trênăth ăgi iăđ

căch năđoánăALLăvƠ kho ngă111.000ăng

iă

iăt ăvong [34].ăT ă

l ăm căm iăc aăALLăg pănhi uănh tă ăl aătu iăt ă2-5ătu i [46], [101].ăT iăHoaă
K ,ăALLălƠănguyênănhơnăph ăbi nănh tăgơyăungăth ăvƠăt ăvongădoăungăth ă ă

tr ăem [45].
Trong nh ngăn măg năđơy,ăch năđoánăvƠăđi uătr ăALL đ tăđ

cănhi uă

thƠnhăt uăm i,ăkhi năALLătr ăthƠnh c năb nhăungăth ăph ăbi n đ uătiênăđ
ch aă kh i [89]. T ă l ă s ng sauă 5ă n m c aă tr ă t ngă t ă d
n mă1960ăđƣăt ngălênă90%ăvƠoăn mă2015ă[45]. Cóăđ

că

iă 10%ă vƠoă nh ngă

căk tăqu ănƠyălƠănh ă

vƠoănh ngăti năb ăv ăphơnălo iăb nh,ă ngăd ngănh ngăti năb ăv ămi năd chă
h c,ădiătruy năh c,ăsinhăh căphơnăt ătrongăvi căđánhăgiá,ăđi uătr ,ăhi uăvƠăn mă
rõ cácăy uăt ătiênăl

ng,ătheoădõiăti nătri năb nhăvƠăphátătri năcácăphácăđ ăhóaă

tr .ăPhácăđ ăđi uătr ăcó methotrexat li uăcaoălƠăm tătrongănh ngăphácăđ ăđ

că

s ă d ngă trongă đi uă tr ă ALLă nhiă đ că bi tă đ iă v iă nh ngă b nhă nhơnă nguyă c ă
trungăbình,ănguyăc ăcao.ăBênăc nhăhi uăqu ăđi uătr ,ăvi căs ăd ngămethotrexat
li uă caoă th

ngă kèm theoă nhi u tácă d ngă khôngă mongă mu n nghiêmă tr ngă

baoăg m: đ cătính trênăth năkinhătrungă
t năth

ng,ăsuyăt y,ăviêmăniêmăm cămi ng,ă

ngăth năc p.ăVìăv y,ăvi căcơnăb ngăgi aăđ măb oăhi uăqu ăđi uătr ăv i

d ă phòng, theoădõi,ăx ă tríă cácă đ că tínhă th

ngăg p c aă thu că tr ă thƠnhă yêuă

c uăc păthi tănh ngăc ngălƠătháchăth căl nătrong th căhƠnhălâm sàng. Vi căs ă
d ngăch ăđ ăli uăphùăh p,ăki măsoátăcácăbi năc ăb tăl iăg păph iăvƠădùngăcácă
1

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

leukemia: ALL)ă chi mă kho ngă 75% trongă s ă t tă c ă cácă lo iă ungă th ă máu.ă

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

tính.ă Trongă đó,ă b nhă b chă c uă c pă dòngă lymphoă (Acuteă Lymphoblastic


bi năphápăgi iăc uăphùăh păđƣăvƠăđangăđ

cănghiênăc uă ănhi uăc ăs ăđi uătr ă

trên th ăgi i [76], [77], [78].

Theoăhi uăbi tăc aăchúng tôi,ăhi nănayă ăVi tăNam ch aăcóănghiênăc uă
chuyênăbi tănƠoăv ăcácăbi năc ăb tăl iăc aămethotrexat li uăcaoăđ

căth căhi nă

nhăh

ngănh măh ătr ătrongăcôngătácăđi uătr ăc aăcácăbácăs ălơmăsƠng,ăchúng

tôi th că hi nă đ ă tƠiă « Phân tích bi n c b t l i c aă phácă đ methotrexat
li u cao

b nh nhân nhi m c b nh b ch c u c p dòng lympho t i Vi n

Huy t h c ậ Truy n máu Trungă

ng »,ăv iăcácăm cătiêuăsau:

1. Kh o sát t n su t, đ c đi m c a bi n c b t l i khi s d ng methotrexat
li u cao trên b nh nhân nhi m c b ch c u c p dòng lympho t i Vi n Huy t
h c – Truy n máu Trung

ng.

2. Phân tích m t s y u t

nh h

ng đ n s xu t hi n bi n c b t l i khi

s d ng methotrexat li u cao trên b nh nhân nhi m c b nh b ch c u c p
dòng lympho t i Vi n Huy t h c – Truy n máu Trung

2

ng.

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

ph năcungăc păthôngătinăv ăcácăbi năc ăb tăl iăg păph iăc ng nh ăcácăy uăt ă

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

trênă nhómă b nhă b chă c uă c p dòngă lymphoă ă tr ă em.ă V iă mongă mu nă gópă


CH

NGă1. T NGăQUAN

1.1. T ngăquanăv ăALLănhiăkhoaăvƠăphácăđ ăđi uătr
1.1.1. T ng quan v ALL nhi khoa
B nh b ch c u c p dòng lympho là b nhălýăt ngăsinhăácătínhăc a các t bào
dòngă lymphoă ch aă tr

ng thành c a h th ng t o máu [102]. C ă ch chính liên
ng thành phát tri n quá m c trong t yăx

ngăgơyă nhăh

t i vi c s n sinh t bào dòng h ng c u, b ch c u và ti u c u. B nhă th
nhóm t 2-5 tu i [2], [46], [101]. H u h tăcácătr
có ngu n g c t m t di truy n báo tr
c ăth (lo iăđ t bi n sinhăd

ng

ng g p

ng h p b nh b ch c u c p không

c mà t thayăđ i di truy n t bào b t k c a

ng), trong h u h tătr

ng h p nguyên nhân không rõ

[102].
Các tri u ch ngălơmăsƠngăbanăđ u có th khôngăđ c hi u,ăđ c bi t

tr em

bao g m c m giác m t m i, màu da nh t nh t, s t, d ch y máu ho c b m tím, h ch
ngă[102]. Ngoài các h i ch ng thi u máu, xu t huy t,ăng

to, ho căđauăx

i b nh

c ngăd g p các h i ch ng nhi m trùng, h i ch ng thâm nhi m m t s c ăquanăvƠă

bi u hi n toàn thân do b nhă lýă ácă tínhă nh ă m t m i, g y sút, suy s p nhanh [2].
Ch nă đoánă ALLă th

ng d a trên xét nghi m máu và ki m tra t yă x

nghi m t bào máu ngo iăviăth
c uăl

i gi m gây thi u máu bình s c; s l

có th bìnhăth
s l

ng g p h ng c uăcóăkíchăth
ng b ch c uăth

căbìnhăth

ng.ă Xét
ng, h ng

ngăt ng,ănh ngăc ngă

ng ho c gi m, xu t hi n m t t l t bào non (t bào blast) – ác tính;

ng ti u c u gi m. T yăđ là xét nghi m quy tăđ nh ch năđoán.ăXétănghi m t y

đ choăphépăxácăđ nh t l % blast trong t y t đóăđánhăgiáăvà ch năđoánăphơnălo i
b nh. Sinh thi t t yăx
đoánăxácăđ nhăđ

ngăđ

c ch đ nhătrongătr

ng h p ch c hút t y không ch n

c do t y nghèo t bào. Các xét nghi m d u n mi n d ch t y, di

truy n sinh h c phân t giúpătìmăraăcácăđ t bi n di truy năc ngănh ăcác b tăth
v s l

ng nhi m s c th có giá tr trong phân lo iăvƠătiênăl

đ căđi m di truy n t bào và sinh h c phân t : Có th g p
có giá tr tiênăl
- B tăth

ngăđ c l p [2], [17].

ng v s l

ng NST:

3

ng

ng b nh [26]. M t s
85%ăcácătr

ng h p và

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

bào lympho ch aătr

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

quanăđ n nhi uăđ t bi n di truy n d năđ n s phân chia t bào nhanh chóng. Các t


Gi m b i (hypodiploid) < 46NST;
46 NST v i c u trúc b tăth

ng (pseudodiploid);

aăb i 47-50 NST (hyperdiploid);
> 50 NST (hyper-hyperdiploid).

BCR-ABL gen lai t(9;22) (q34q11). t(9;22), 3% ALL tr em;
Tái s p x p gen MLL t i v trí 11q23 nhăh

ng 80% c a tr nh ănhi,ă3%ăc a

ALL tr l n;
ALL t bào B chuy năđo n liên quan gen MYC trên NST 8q24. 80% B-ALL
có t(8;14) (q24q32);
> 50%ă tr

ng h p ALL t bào T cóă đ t bi n ho tă đ ng liênă quană đ n gen

NOTCH1.
1.1.2. Phác đ đi u tr ALL t i Vi n Huy t h c – Truy n máu Trung ng
T iăVi năHuy tăh c-Truy nămáuăTrungă ng,ăphácăđ ăđi uătr ăALLăđ căs ă
d ngăch ăy uătheoăh ngăd năđi uătr ăc aăB ăYăt : Quy tăđ nhă1494/Q -BYTăn mă
2015 ban hành Tài li uăchuyênămônăH ngăd năch năđoánăvƠ đi uătr m tăs ăb nhă
lý huy tăh c [2]. Phácăđ ăc aăB ăYăt ăch ăy u d aătrênătƠiăli u FRALL 2000 B/T
phiênăb năn mă2003 [6]. Ngoài ra,ăt iăVi n còn có s ăd ngăcácăphácăđ ăCCGă1961,ă
ALL-BFM 85, O2P2 [33], [64], [67], [70], [84].
Phácă đ ă đi uă tr ă b nhă b chă c uă c pă dòngă lymphoă đ că phơnă chiaă đi uă tr ă
thành 5ăgiaiăđo năkhácănhau,ăcóătínhăliênăt c,ăb tăbu căph iătuơnăth ăchínhăxácăvƠă
ch tăch ;ăm iăgiaiăđo năchuy năđ iăđ uăđ căđánhăgiáăvƠăcóătiêuăchu năđ ăb tăđ uă
s ăd ngăthu c,ăcácăgiaiăđo năđi uătr ăbaoăg m:ăđi uătr ăt năcông,ăđi uătr ăc ngăc ,ă
đi uătr ăt ngăc ngă1,ăđi uătr ătrungăgian;ăđi uătr ăt ngăc ngă2ăvƠăđi uătr ăduyătrì.
T iăVi năHuy tăh c-Truy nămáuăTrungă ng,ăcácăphácăđ ăđi uătr ăALLătr că
đơyă ch ă y uă d aă vƠoă cácă phácă đ ă (CCGă 1881,ă CCGă 1882),ă th

ngă s ă d ngă

methotrexată li uă th pă vƠă trungă bìnhă (<500mg/m2)ă th mă dòă sauă đóă t ngă d nă li u,ă
nh măh năch ăđ cătínhădoăch aăcóăph

ngăphápăh ătr ăđi uătr ăthíchăh păđ ăgi mă

thi uă đ că tính.ă Cácă phácă đ ă đi uă tr ăALLă đ

4

că s ă d ngă nh ngă n mă g nă đơyă theoă

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

Tel-AML1 gen lai t(12;21) (p13q22). t(12;21), 22% c a Pre-B ALL;

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

- Cácăđ t bi n di truy n:


FRALLE (Pháp), ALL-BFMă 85ă (
(>500mg/m2)ătrongăđi uătr ăt ngăc
Chúng tôi xinăđ
[2], [6]:

c),ă đ uă s ă d ngă methotrexată li uă caoă

ngăsauăđi uătr ăc mă ng.ă

cătrìnhăbƠy chiăti tăh năphácăđ ăđi uătr ătheoăFRALL-2000

ngăb chă

c uă≤ă50G/LăvƠăcóăđ ăcácăy uăt ăsau:
+ăKhôngăcóăthơmănhi m th năkinhătrungă ng;ă
+ăKhôngăcóăt(9;22),ăt(4;11)ăho căb ănhi măs căth ă<ă44;
+ BCR-ABL hay MLL-AF4 âm tính;
+ăKhôngăhi nădi năs ătáiăs păx păgenăMLLăphátăhi năb ngăk ăthu tăSouthernăblotă
hayăFISHăchoătr ngăh păCD10ă(+)ăy u;
+ CD10 (+);

- NhómăAăs ăđ căchiaăraă3ăphơnănhómăA1,ăA2,ăA3ă ăngƠyă21ăd aăvƠoăs ăđánhăgiáă
t ăbƠoăblastătrongăt yăvƠoăngƠyă21ă(b tăk ăcó nh yăc măv iăcorticoidăvƠoăngƠyă8ăhayă
không). Ng iă b nhă cóă MRDă (+)ă (≥ă 10-2) vào ngày 35-42ă s ă đ că chuy nă sangă
nhómăA3ăb tăk ălúcăđ uăthu cănhómănƠo.
b. Nhóm B: Nguy c cao (high risk)
- B nhănhơnăb nhăb chăc uăc p dòngălymphoăBădeănovoăvƠăcóăm tătrongănh ngătiêuă
chu năsau:ă
+ăTu iă>ă10;ă
+ăCóăthơmănhi măh ăth năkinhătrungă

ng;ă

+ăB chăc uă>ă50G/L;ă
+ăCóăt(9;22),ăt(4;11)ăho căb ăNSTă<ă44;ă
+ BCR-ABL hay MLL-AF4ăd ngătính;ă
+ăHi nădi năs ătáiăs păx păgenăMLLăphácăhi năb ngăk ăthu tăSouthernăblotăhayă
FISHăchoătr ngăh păCD10ă(+)ăy u;ă
- Phân nhóm B1 và B2 vào ngày 21ăc aăđi uătr ăt năcôngăd aăvƠoăs ănh yăc măv iă
corticoidăvƠoăngƠyă8ăvƠănh yăc măhóaătr ăvƠoăngƠyă21.

5

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

a.Nhóm A: Nguy c chu n (Standard risk)
- B nhănhơnăb nhăb chăc u c pădòngălymphoăBătu iăt 1-10ătu i có s ăl

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Phác đ đi u tr BCC dòng lympho B: g m 2 phác đ đi u tr nhóm A và nhóm B

Phác đ đi u tr BBC dòng lympho B – nhóm A [2], [6].
Prednisone + IT MTX (1)
(Ngày 1-7)

T năcông
VCR, DEX, L-Aspa

T y M2: A2

± DNR Ngày 22 và 29

T y M3: A3

DNR Ngày 22 và 29

ánhăgiáăt y:ăNgƠyă35ă- Ngàyă42,ăXácăđ nh MRD
(2)
C ngăc ănhómăA1/A2
(12ătu n)
VCR, DEX, 6MP, MTX

MRD
≥ă10-2

C ngăc ănhómăA3
(9ătu n/ă3ăđ t)ă
VEDA/COPADM/VEDA

T ngăc ngăl nă1ă(t tăc ănhóm)- (8ătu n)ă
VB, DEX, DOXO, L-Aspa/ VP-16, Ara-C, 6MP

Trung gian
(8ătu n)
VCR, DEX, 6-MP, MTX

Trung gian
(8ătu n)
VCR, DEX, 6-MP, MTX+ MTX-HD x 3

T ngăc ngă2ă
(6ătu n)
(không có anthracyclin)
VCR, MTX-DI, L-Aspa

T ngăc ngă2ă
(8ătu n)
VCR, PRED, DNR, L-Aspa, Endox, ...
Cyclophosphamid, Ara-C, 6 MP

Duy trì 24 tháng: 12 tháng (VCR/Dex x 5 ngày) và 6 MP/MTX

(1)ăLƠmătiêuăb nămáuăngo iăviăvƠăxácăđ nhăs ăl ngăt ăbƠoănonă(blasts)ăvƠoăngƠyă8;ă
(2)ă ánhă giáă MRDă (xétă nghi mă t nă d ă t iă thi uă c aă b nh)ă t yă vƠoă ngƠyă 35ă ho că
ngày 42.

6

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

T y M1: A1

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

T yăđ ngày 21


Phác đ đi u tr BBC dòng lympho B – Nhóm B [2], [6].
Test corticoid: Ngày 1-7
Methylprednisolon + IT MTX

NHÓM B2
Ti păt căt năcông
VCR, PRED + DNR ngày 22 và 23
+ L-Aspa x 3 (Ngày 22-26) +
Cyclophosphamid (ngày 22)

C ngăc ă(8ătu n)
VP16, ARAC, 6TG r i đ n VCR,
PRED, 6MP,MTX
+ă2ăđ tăMTX-HD (5.000 mg/m2)

C ngăc ă(9ătu n)
3ăđ t:ăVEDA,ăCOPADM2000,
VEDA

T ngăc ngă1ă(8ătu n)
VDS/ ADRIA/ PRED/ L-Aspa
r iăđ nă6-TG/ AraC/ VP-16

Trungăgiană(8ătu n)
VCR, PRED, 6-MP, MTX
+ă3ăđ tăMTX-HD (5.000 mg/m2)
X ăăTR ăă(*)

Trungăgiană(8ătu n)
VCR, PRED, 6-MP, MTX
+ă2ăđ tăMTX-HD (5.000 mg/m2)

T ngăc ngă2ă(8ătu n)
VCR, PRED, DNR, L-ASPAăr iăđ nă6-TG, Cyclophosphamid, AraC
Duy trì 24 tháng
6-MPă+ăMTXăcùngăv iă12ăRI:ăVCRă+ăPRED
*Nh ngăng iăb nhăthu cănhómăB2ăvƠănh ăh nă4ătu i:ăKhôngăx ătr ăd ăphòngătrênă
h ăth năkinhătrungă ng.

7

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

NHÓM B1
Ti păt căt năcông
VCR , PRED + DNR ngày 22
+ L-Aspa x 3 (ngày 22-26)
Chú ý: MRD Ngày 35-42 >10-2,
chuy n nhóm B2

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Ngày 8-21:ăT năcông

VCR, PRED, DNR (Ngày 8 và 15), L-Aspa x 6 (ngày 8
- 20)


NHÓM T1
Chú ý: MRD N35-42 > 10-2,
chuy n nhóm T2
C ngăc ă(8ătu n)
Cyclophosphamid, ARAC, 6TG
r iăđ năăVCR,ăPRED,ă6MP,ăMTX
+ă2ăđ tăăMTX-HD (5.000 mg/m2)

NHÓM T2
C ngăc ă(9ătu n)
3ăđ t : VEDA, COPADM2000,
VEDA

T ngăc ngă1ă(8ătu n)
VDS/ ADRIA/ PRED/ L-Aspaăr iăđ năă6-TG, AraC, VP-16
Trungăgiană(8ătu n)
VCR, PRED, 6-MP, MTX
+ă3ăđ tăMTX-HD (5.000 mg/m2)
X ătr

Trungăgiană(8ătu n)
VCR, PRED, 6-MP, MTX
+ă4ăđ tăMTX-HD (5.000 mg/m2)

T ngăc ngă2ă(8ătu n)
VCR, PRED, DNR, L-ASPAăr iăđ năă6-TG, Cyclophosphamid, AraC

Duy trì 18 tháng
6-MPă+ăMTXăcùngăv iă12ăRIă:ăVCRă+ăPRED
1.2. T ngăquanăv ăd călỦăc aămethotrexat
1.2.1. D c lý c a methotrexat
Ch tăđ iăkhángăfolat đ
tiênăđ

căcoiălƠăm tătrongănh ngăthu c ch ngăungăth ăđ uă

c nghiênăc u phátătri n.ăT ăn mă1948,ăaminopterinăđƣăđ

8

căs ăd ngănh mă

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

Ngày 8-21:ăT năcông
VCR, PRED, DNR ngày 8, 9,10 và15,
Cyclophosphamid 1 g/m2 N8
+ L-Aspa x 9

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Phác đ đi u tr BBC dòng lympho T [2], [6].
Test corticoid: Ngày 1-7
Methylprednisolon + IT MTX


gơyăthuyênăgi mătrênă b nhănhơnănhiă m că b nhăb chăc uăc p dòng lympho (ALL).

D nă ch tă c aă thu că nƠy là methotrexat đ

c coiă lƠă thƠnhă ph nă quană tr ngă trong

phácăđ đi uătriăhi năt iăc a ALLăc ngănh ăchoăm tăs ăb nhămáuăác tính khác [29].
Methotrexat lƠăthu căđ uătiênăđƣ t ngăđ
tính t ăbƠoăm mătrong thaiăk [98].
1.2.2. C u trúc hóa h c
Methotrexat lƠăm tăch tăđ iăkhángăpyrimidinăcóăcôngăth că C20H22N8O5 , có
phơnăt ăl

ngălƠă454,4.ăTênăkhác:ăMetotressato;ămethotrexate; Mexate; Ambitrexat;

Emthexat;ă Metrexan.ă Tênă khoaă h c:ă Acid-4-amino-4-deoxy-10-methylpteroyl-L–
glutamic.

1.1: Công th c c u t o c a methotrexat
1.2.3. C ch tác d ng c a methotrexat
Methotrexată lƠă ch tă khángă acidă folică cóă tácă d ngă ch ngă ungă th .ăThu că c
ch ă acidă folică chuy nă thƠnhă acidă tetrahydrofolic,ă doă cóă áiă l că g nă v iă enzymă
dihydrofolatăreductaseăm nhăh năacidăfolicăn iăsinh.ăSinhăt ngăh păADN b ă căch ă
vƠăgiánăphơnăb ăng ngăl i,ădoăv yămethotrexată căch ăđ căhi uă ăphaăS.ăCácămôăt ngă
sinhăm nhănh cácăt ăbƠoăácătínhăphơnăchiaănhanh,ăt yăx

ng,ăt ăbƠoăthaiănhi,ăbi uă

môă da,ă bi uă môă mi ngă vƠă mƠngă nhƠyă ru tă lƠă nh ngă t ă bƠoă nh yă c mă nh tă v iă
methotrexat [37].
C ăch ăxơmănh păt ăbƠoăc aămethotrexat ph ăthu căvƠoăn ngăl

ng, th

ng

quaăcùngăm tăkênhăv năchuy năproteinăv iăfolat n iăsinhăvƠăleucovorină[14]. Trênăt ă

9

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

căcoiănh ăm tăn năt ngăc aăđi uătr ăb nhăácă

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

th ,ăvƠăđ nătr ăli uămethotrexatăc ng đ

c s ăd ng đ nătr ăli u trong đi uătr ăungă


bào kh iăuăth

ngăb ăgi măho căkhôngăcóăkênhăv năchuy n,ătrongătr

ngăh pănƠyă

n ngăđ ăngo iăbƠoămethotrexat caoăchoăphépăthu căđiăvƠoăt ăbƠoăb iăc ăch ăkhu chă
tánăth ăđ ngă[7], [51].ăC ăch ăth ă3ăgiúp methotrexat thơmănh păvƠoăbênătrongăt ă
bƠoălƠăquaă măbƠo, thông qua cácăproteinăliênăk t folat th
ng [48].

Hình 1.2:ăC ăch xâm nh păvƠătácăđ ng c a methotrexat trên t bào

Methotrexat can thi p vào quá trình trao đ i folat

Ho tă tínhă ch ngă t ngă sinhă c aă cácă ch tă đ i kháng folat nh ă methotrexat là
k t qu ăc a can thi pătrên s ătraoăđ iăch tăfolat.ăM tăt ăbƠoăphân chia bình th
s ă d ngă l

ngă

ngă l nă tetrahydrofolat là folată ho tă đ ngă đ ă duyă trìă liênă t că t ngă h pă

purin và thymidin. Nhuăc u này th măchíăcònăl năh năđ ăphơnăchiaănhanhă ăcácăt ă
bào ác tính. M tăs ăenzym quanătr ngăc aăcácăconăđ

ngăt ngăh pănƠyălƠăcácăm că

tiêuăc aămethotrexat:
Enzym ch ăch tătrongăquáătrìnhănƠyălƠădihydrofolat reductase (DHFR), giúp
chuy năđ iădihydrofolatăthƠnhătetrahydrofolat, giúp b ăsungăliênăt căngu năcungăc pă
folat đƣă b ă gi mă c aă t ă bƠo.ă S ă că ch ă c nhă tranhă c aă DHFRă lƠă c ă ch ă tácă d ngă
chính ch ngăungăth ăc aămethotrexat. NgoƠiăraăm tăs enzym t ngăh păkhác c ngă

10

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

cácăt ăbƠoăácătính soăv iăt ăbƠoăbìnhăth

ngăphátătri năquáăm c ă


b ă căch ăb iăpolyglutamat hóa.
Trongă quáă trìnhă t ngă h pă thymidin,ă enzymă thymidylat synthetaseă (TS)ă s ă
d ngă m tănhómă methylăt ă folat reductase, 5-methylenetetrahydofolat,ăđ ăt ngăh pă
deoxythymidylat monophosphat (dTMP) t ădeoxyuridylatămonophosphat (dUMP).
(GARFT)

và

aminoimidazol

carboxamid

transformylase

(AICARFT)ă đ uă s ă d ngă cácă nhómă formylă c aă [N(10) –formyltetrahydrofolat]ă đ ă
b tăđ uăt ngăh păadenosinăvƠăguanosin.
Trongăt ăbƠo,ămethotrexat c nhătranhă căch ăenzym DHFR do cóăáiăl căcaoă
h năsoăv iădihydrofolatăn iăsinh.ăS ăsuyăgi m c aătetrahydrofolat gây ch măd tăđ tă
ng tă t ngă h pă thymidin,ă t ngă h pă DNA,ă vƠă cu iă cùngă gơyă ch t t ă bƠo.ă Quáă trìnhă
nƠyăđ

căth ăhi nărõăh n t ăbƠo đangătrongăgiaiăđo n phân chia nhanh chóng (víăd ,ă

trongă phaă Să c aă chuă trìnhă t ă bƠo),ă đòiă h iă nhi uă ti nă ch t ADN h n. Methotrexat
đ

căcoiălƠăm tălo iăthu căđ căt ăbƠoăđ căhi u phaăS.ăM căđ ăDHFRătrong t ăbƠoă

phân chia v

tă quáă m că c nă thi tă đ ă cungă c pă m că tetrahydrofolat bìnhă th

ngă

[48].
T m quan tr ng c a polyglutamat hóa
Ph nă ngănƠyăđóngăvaiătròăquanătr ngătrong sinhălýăt bƠoăbìnhăth
trìnhă đ

că g iă lƠă polyglutamată hóaă lƠă quáă trìnhă cácă đo nă glutamată đ

ng,ăquáă

că g nă vƠoă

carboxyfolată b iă enzym folyl polyglutamate synthetase (FPGS) (hình 1.2).
PolyglutamatăhóaălƠmăt ngăfolatăn iăbƠo.ăFolat b ăpolyglutamatăhóaăkhôngăd ădƠngă
diă chuy nă raă kh iă t ă bƠoă vìă kíchă th
polyglutamată hóaă c ngă nhă h

că vƠă m că n ngă l

ngă c aă chúng.ă Folată b

ngăđ nă s cơnă b ngă cóă l iăchoă s ă h p thu liênă t c

vào t ă bƠoă c aă folat [37], [40].

uôiă monoglutamat/methotrexat choă phépă v nă

chuy nă tíchă c că vƠoă trongă t ă bƠo.ă Khiă vƠoă bênă trongă t ă bƠo,ă methotrexată tr iă quaă
ph nă ngăpolyglutamat b ăsungăthêm các nhóm anion carboxylat đ ăgi ăthu că ăv
tríăho tăđ ng.ăQuá trình polyglutamat hóa đ
tính soăv i cácăt ăbƠoăbìnhăth

căth căhi năhi uăqu ăh n ăt ăbƠoăác

ng,ăgi iăthíchăđ cătính ch năl cătrênăt ăbƠoăácătínhă

c aăthu c.ăCácăt ăbƠoăungăth ăcóăth ăkhángăv iămethotrexat theoăth iăgianădoăv nă
chuy năquaămƠngăt ăbƠoăkh iăuăb ăl i, t o b măđ yăthu c kh iăt ăbƠoăkh iăuăvà gi mă

11

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

transformylase

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Trongă quáă trìnhă t ngă h pă purin, các enzym glycinamid ribonucleotid


t ăl ăpolyglutamat hóa.
Khi đ tă đ

că n ngă đ ă thíchă h pă trongă n iă bƠo, methotrexat đ

că

polyglutamatăhóaăb iăcùng enzym [22]. Tuy nhiên, trên h uăh tăcácădòngăt ăbƠoăung
cănghiênăc u,ăpolyglutamatăhóaămethotrexat khôngăx yăraăchoăđ năkhiăcácăt ă
căti păxúcăv iăthu cătrongăítănh tăsáuăgi ă ăn ngăđ ăítănh tă2ămicromol/

lít (2 microM, 2 X 10-6M) [51], [87]. N ngăđ ănƠyăcóăth ăd ădƠng đ tăđ
huy tă t

cătrongă

ngă khiă s ă d ngă li uă caoă methotrexat nh ngă khôngă th đ tă n uă s ă d ngă

m căli uătrungăbình ho căli uăth p c aăthu c.
C ch khác
NgoƠiă vi că cană thi pă trên các con đ

ngă chuy nă hóaă folat,ă m tă s ă d ă li uă

m iăh năđƣăg iăý s ăgia t ngălên các enzym tyăth ăliên quanăđ nătraoăđ i serin và
glycin c ngăcóăth ă nhăh
M c dùăphátăhi nănƠyăđƣăđ
trênăsarcomăc ăx

ngăđ năđ ănh yăt ăbƠoăkh iăuăđ iăv iă methotrexat [36].
căghiănh n đ năt tăc ăcácădòngăt ăbƠoăungăth ,ăđ căbi tă

ng, tuyănhiênăýăngh aălơmăsƠng ch aăth tăs ărõărƠng.

kháng methotrexat
Kháng methotrexat cóăth ăx yăraăvƠăliênăquanăđ năs ăgi măh păthu thu căc aă
t ăbƠo,ăt ngăho tătínhăc aădihydrofolatăreductaseă(doăproteinădihydrofolatăreductaseă
đ tăbi n)ăvƠăgi măn ngăđ ăcácăch tăchuy năhóaăpolyglutamylatăc aăthu cătrongăt ă
bào. T ăbƠoăungăth ăcóăth ăkhángăt ănhiênăho căđ kháng m căph iăv iămethotrexat
x yăraătrong quáătrìnhăđi uătr . Doăđó, methotrexat khôngăph iăl aăch năphùăh p đ ă
đi uătr ăb nhăb chăc uăt yăc pătính do t ăbƠoăb chăc uăkhôngăth ăpolyglutamat hóa
sauăkhiăthu căxơmănh păvƠoătrong t ăbƠoă[39].
C ă ch kháng methotrexat baoă g m m tă ho că nhi uă c ă ch ă sauă đơyă [39],
[48], [63], [100]:
- Gi m v n chuy n thu cădoăđ t bi n gen ho căthayăđ i t c đ d ch mã t ng
h p protein kênh v n chuy n folat
- T ngăho t tính c a DHFR,ăth
-

ng do khu chăđ i gen

t bi n thayă đ i c u trúc DHFR, làm gi m ái l c g n c a enzym v i

methotrexat
- Gi m m căđ polyglutamat hóa c a methotrexat do t ngăho t tính c a enzym

12

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

bƠoăđƣăđ

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

th ăđ


folyl polyglumat hydrolase ho c gi m ho t tính FPGS
- Gi m ho t tính TS ho c gi m ái l c v i ch tăđ i kháng folat (hình 1.3).
Doă s ă phátă tri n đ ă khángă m că ph i,ă methotrexată th

ngă khôngă đ

că s ă

d ngă nh ă đ nă tr ă li uă trongă đi uă tr ă ungă th ă ácă tínhă ti nă tri nă ngo iă tr ă uă lymphoă
c .

1.2.4. D

c đ ng h c

1.3:ăC ăch đ kháng methotrexat

Methotrexat có th ăh păthuăquaăđ
h păthuăt tăqua đ

ngătiêuăhóa và đ

ngătiêm. Thu căđ

că

ngău ng,ăkhiădùngăli uăth p, nh ng cóăth ăh păthuăkhông hoàn

toàn khiădùngăli uăcaoădoăbƣoăhòaăc ăch ăv năchuy năquaăniêmăm căru t.ăCóăs ăthayă
đ i l năv ăn ngăđ ămethotrexat gi aăcácăcáăth ăng

iăb nhăvƠ trên t ngăng

iăb nh,ă

đ căbi tăkhiăs ăd ngălơuădƠi.ăNgayăc ăkhiădùng cùngăm t li uăcao methotrexat, gi aă
các b nh nhơnăv n cóăs khácăbi t đángăk ăv d

căđ ngăh c, đ cătínhăvƠăđápă ngă

v iăđi uătr . S ăbi năđ i nƠyăcóăth ăliênăquanăđ năbi năđ iătrìnhăt ăcác gen liên quan
đ năh păthu thu c,ăchuy năhóa,ăth iătr ăvƠ v năchuy n thu căvƠoătrongăt ăbƠo [71].
Sauăkhiădùngăđ

ngătiêm, methotrexat đ

liênăk tăv iăproteinăhuy tăt

căphơnăb ăr ngăkh păc ăth .ăT ăl

ngăkho ngă50%-60%.ăThu căphơnăb ăt tăvƠoăcácămô,ă

đ tăn ngăđ ăcaoănh tă ganăvƠăth n, ítăvƠoăd chănƣoătu ă(<ă10%)ă[40]. N ngăđ ătrong
huy tă thanhă caoă (th
mg/m2) giúp đ tă đ
trongă huy tă t

ngă đòiă h iă ph iă dùng li u tiêmă truy n methotrexat> 1000
că n ngă đ ă đi uă tr trong d chă nƣoă t y. N ngă đ ă methotrexat

ngă đ tă đ nhă sauă khiă s ă d ng li uă methotrexat > 1000 mg/m2 n mă

13

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

ngănguyênăphátă(primaryăCNSălymphoma),ăungăth ăvùngăđ uăvƠă

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

th năkinhătrungă


trongăkho ngă500ăđ n 1500 µmol (50ăđ nă150ăXă10ă[-5] M) [23]. Methotrexat đ
gan. Thu căđ

chuy n hoáă ăt ăbƠoăungăth và

călo iăkh iăhuy tăt

că

ngăsauăquáă

trìnhăth iătr ă3ăpha.ăPh năl năthu c th i tr quaăn

căti uă(90%)ătrongăvòngă24ăgi .ă

Th iăgianăbánăth iăc aămethotrexat kéoădƠiă ăng

iăsuyăth n,ăcóăth ăgơyătíchăl yăvƠă

ng dùng
Methotrexatăphátăhuyătácăd ngăch ă1ăgi ăsauăkhiăs ăd ngăđ

ngău ng,ăvƠăch ă

tácă d ngă khiă dùngă ă li uă th pă (5-10 mg).ă ă li uă 30mgă tr ă lênă s ă h pă thu thu că
khôngăt ngămƠăđ cătínhăl iăt ng,ădoăđóăph iădùngăđ
Methotrexat hƠmă l

ngătiêmăkhiăs ăd ngăli uăcao.

ng 10mg, 50mg và 500mg cóă th ă tiêmă b p,ă tiêmă t nhă

m ch,ătiêmăđ ngăm ch,ătiêmăkhoangăd

iănh năvƠătiêmăvƠoănƣoăth t.

Methotrexat lo iă 500mg, 1000mg,ă 5000mgă đ
sau khi phaă v iă dungă môi th

ng dùngă nh ă NaClă 0,9%, glucose 5%.ă Dungă d chă

methotrexat có th ă gi ă ă nhi tă đ ă phòngă d
đ

că s ă d ng truy nă t nhă m chă

iă 25ºC.ă Li uă caoă h nă 100mg/m2ă daă

căch ăđ nhătruy năt nhă m ch.ăCh ădùngădungăd chă m iăphaăvƠătrongăsu t,ădùngă

m tăl n,ătránhăti păxúcăv iădaăvƠăniêmăm c.
1.3. Methotrexat li uăcaoătrongăth căhƠnhălơmăsƠng
1.3.1. nh ngh a methotrexat li u cao
H uăh tăcácăchuyênăgiaălơmăsƠngăđ uăđ nhăngh a methotrexat li uăcaoălƠăli uă
≥ă 500mg/m2,ă vƠă đ

că s ă d ngă choă d ă phòngă thơmă nhi mă th nă kinhă trungă

ngă

(CNS)ă ăb nhănhơnăm căb nhăb chăc uăvƠăuălymphoăcóănguyăc ăcao,ăđ ngăth iăs ă
d ngăđ ăđi uătr ăm tăs ăb nhălýăcóănguyăc ăthơmănhi măth năkinhătrungă
Trong các phácăđ ănƠy,ăb nhănhơnăđ

ngă[44].

căs ăd ngăm tăli uăcao methotrexat (li uăgơyă

đ c) truy nă t ă 4hă đ nă 36hă k tă h pă v iă calci folinat đaă li uă trongă vòngă 2-3 ngày
nh măh năch đ cătínhăc aămethotrexat (t măg iălƠă“gi iăc u” leucovorin). K tăqu ă
c aăđi uătr ă“gi iăc u” calci folinat ph ăthu căvƠoăt căđ ăth iătr nhanh hayăch mă
c aămethotrexat quaăth n,ădoăth nălƠăc ăquanăchínhăbƠiăti tăt iă90%ămethotrexat và
s năph măchuy năhóa c aăthu c. Doăv y,ăbênăc nh đi uătr calci folinat c năph iăbù

n

că vƠă ki mă hóa n

că ti uă tr

că vƠă sauă đi uă tr .ă Cácă đ că tínhă chínhă phácă đ

methotrexat li uăcao nh ăt ngăn ngăđ transaminaseăhuy tăthanhăvƠăsuyăth n,ăcóăth ă

14

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

1.2.5.

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

ng ăđ căn uăkhôngăđi uăch nhăthíchăh p.ă


lƠmăgi măt căđ ăth iătr ăthu c [29], [72], [94].
1.3.2. Ý ngh a khi s d ng methotrexat li u cao trong th c hành lâm sàng
Methotrexatăli uăcao là thƠnhăph năquanătr ngăc aăcácăphácăđ ăđi uătr ăhi nă
t i đ iăv iăm tăs ăb nhăb chăc uăcóănguyăc ăcao vƠănguyăc ăthơmănhi măth năkinhă
b nhăvƠăt ngăphácăđ ăc ăth .ă
Trong b nhăb chăc uăvƠăuălympho, viêm màng não do thơmănhi m b chăc uă
và t ăbƠoălympho lƠăkháăph ăbi n;ăt ăl ăm căt ă3% đ nă5%.ăH năn a, t ăl tái phát
thơmă nhi m h ă th nă kinhă trungă

ngă (CNS)ă chi m t 5% đ nă 10 % b nhă nhơn

[104].
iăv iăuălymphoăkhôngăHodgkin,ănguyăc ăthơmănhi măth năkinhătrungă

ngă

l nă nh tă ă nh ngă b nhă nhơnă cóă uă lymphoă xơm l nă cóă b nhă ti nă tri n.ă Cácă y uă t ă
nguyăc ăc ăth ăđ iăv iăuălymphoăthơmănhi măth năkinhătrungă

ng,ăcóăth ăliênăquană

đ nănhuămôănƣo vƠ/ho căungăth ăleptomeninges,ăbaoăg măch ăs ătiênăl

ngăqu căt ă

(IPI)ăcao,ănhi uăh chă ăv ătríăngo iăbiên,ăcóăb nhăth năho cătuy năth

ngăth n,ăcóă

cácă b nhă liênă quană đ nă tinhă hoƠn,ă vƠă b nhă lýă suyă gi mă mi nă d chă ă ng

iă (HIV)

[104].
V iăb nhăb chăc uăc pădòng lympho, methotrexat li uăcaoăth
d ngăkhi chuy n t ăx ătr ăchoăd ăphòngăthâmănhi măth năkinhătrungă

ngăđ

căs ă

ng, h uănh ă

t tă c ă cácă phácă đ ă đi uă tr ă b nhă b chă c uă c pă dòngă lympho (ALL) đ uă k tă h pă
methotrexat li uă cao đ ă cóă đ cácă tácă d ngă gơyă đ că t ă bào trên toàn thân và trên
th năkinhătrungă

ng.

Khôngăcóăph

ngăphápă"chu n"ătrong qu nă lýăđi uătr ăv iă methotrexat li uă

cao ăb nhănhơn ALL.ăLi uăl

ng,ăth iăgianătiêmătruy năvƠăth iăgianăgi iăc uăcalci

folinat khác nhau rõ r tăgi aăcácăphácăđ ă(B ngă1.1). M iăt

ngăquanăgi a n ngăđ ă

đ nhă c aă methotrexat trong huy tă t

că trongă m tă th iă giană

ngă l nă h nă vƠă đ tă đ

ng năh năho căgiáătr ăAUCăl năh năv iăhi uăqu ălơmăsƠng hi năv năcònălƠăm tăv nă
đ ătranhăcƣi [18], [38].ăB nhănhơnăcóăđ tăbi nătamăb iănhi măs căth 21 (h iăch ngă

Down)ăcóănguyăc ăt ngăđ cătính quáăm căkhiădùng methotrexat li uăcao doăcóăhi nă
t

ngăđaă hìnhă trênă enzym chuy nă hóa folată SLC191A,ă doă đó li u dùngă c aă thu c

15

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

ng. Li uăvƠăch ăđ ăli u c ăth ăc aămethotrexat li uăcao thayăđ iătheoăt ngă

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

trungă


1.4. Cácăbi năc ăb tăl i th ngăg păkhiăs ăd ngămethotrexat li uăcao
S ă d ngă methotrexată li uă cao cóă th ă gơyă ra nhi uă tácă d ngă không mong

16

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

B ng 1.1. M t s phácăđ s d ng methotrexat li u cao
trên th gi i đi u tr b nh b ch c u c p dòng lympho [44], [103]
Th iăgiană
Th iăđi măb tă
Li u c aă
Li uăgi iăc uă
Tácăgi

truy nă
đ uădùngă
methotrexat
Calci folinat
methotrexat
Calci folinat*
DCLSG ALL
25-75 mg m i 6
VI Veerman, A;
2g/m2
24 gi
36 gi
gi
1996 [54]
BFM/DCLSG/A 2 g/m2 v i nhóm
15 mg/m2m i 6
LL 8
nguyăc ăchu n
24 gi
36-48 gi
2
gi
Kamps, W;
5 g/m v i nhóm
2002 [53]
nguyăc ătrungăbình
JALSG-ALL 93 100 mg/m2 tiêm
4 gi
15 mg m i 6 gi ăx
Takeuchi, J;

bolus sauăđó 500
28 gi
8 li u
2002 [83]
mg/m2
220 mg/m2 tiêm
UCSF 8707
t ng sauăđó 60
Linker, C; 2002
36 gi
50 mg m i 6 gi
36 gi
mg/m2 m iăgi x
[28]
36 gi
10 %ătruy nă 15 mg/m2 m i 3
tiêm bolus,
gi , sauăđó m i 6
MRC UKALL
2
6 g/m ( <4 tu i)
ngh ăng i,
gi khiăn ngăđ ă
Hill, F; 2004
36 gi
ph năcònăl iă
huy tăthanhă
8 g/m2 (>4 tu i)
[43]
truy nătrongă

methotrexat
23ăgi
<0,2µmol
MDACC
15 mg m i 6 gi
Kantarjian, H;
1 g/m2
24 gi
36 gi
2004 [90]
St Jude XIIIB
10 mg/m2 m i 6
2
Pui, C; 2004
2 g/m
2 gi
44 gi
gi
[69]
Pui et al., 2007
10 mg/m2 m i 6
2g/m2
2ăgi
44ăgi
[68]
gi
15 mg/m2 m i 6
gi ,ăsauăđóăs ă
d ngăd căđ ngă
Zhang et al.,

h căh ngăd nă
3-5g/m2
24
36ăgi
2014 [99]
đ a n ngăđ ă
methotrexatăhuy tă
thanh v ăm că
0,1µmol/L
*Th i gian sau khi b t đ u truy n methotrexat

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

nênăgi mă ănh ngăb nhănhơnănƠy [47].


mu năti mătƠng.ăM t s liênăquanăđ năli u vƠăth i gianăs ăd ng thu c;ăm tăs tác
d ngăkhôngămongămu năkhác l i theo c ăch ăriêng bi t.
c tính trên gan

1.4.1.

Methotrexat cóă kh ă n ngă gây đ că tính trên gan ă t tă c ă các m c li u.ă M iă
r ngărãi

că nghiênă c uă

b nhănhơnăđangădùngăli uăth păkéo dài methotrexat đi uătr ăb nhăv yăn nă

và viêmăkh păd ngăth p.ă

cătínhătrênăgan cóăth ăđ

căbi uăhi năd

iăd ngăviêmă

nhi mănh ,ănh ngăđ iăv iăb nhănhơnăđangăcóănguyăc ăx ăhóaăvƠăx ăgan,ăkhiăt ngă
li uămethotrexat v

t quáă1,5ăđ nă2ăgramăcóăth ăgơyăt ngătransaminaseăhuy tăthanhă

c pătính t ăhaiăđ năhaiăm
đ

i l n gi iăh nătrên bìnhăth

ng,ăngayăc ăkhiăb nhănhơnă

căgi iăc uăd ăphòngăv iăcalci folinat [107].ăT ng transaminaseăc pătínhăx yăraă ă

kho ngă 60% đ nă 80%ă b nhă nhơnă vƠă th

ngă t ă h iă ph că trongă vòngă m tă đ nă haiă

tu n.ăN uăm căalanin transferase (ALT) khôngătr ăl iăd

iă180ăIU/LăvƠoăđ uăchuăk ă

đi uă tr ă ti pă theo,ă nênă gi mă li uă ti pă theoă vƠ/ho că trìă hoƣnă đi uă tr . Vi c s ă d ngă

methotrexat li uă caoă hi mă khiă gây t ngă bilirubină huy tă thanh,ă th
th iă vƠă tr ă l iă bìnhă th

ngă lƠă t ngă t mă

ng trong vòng vài ngày.ă Khiă đó,ă chuă k ă ti pă theo c aă

methotrexat khôngă yêuă c uă gi mă li uă tr ă khiă n ngă đ ă bilirubină đ nhă trongă huy t
thanh v

tăquáă 3ă mg/dL [40]. Bi nă c ă x ăhóaă gană ăb nhă nhơnă dùngă methotrexată

truy năt nhăm chăđ ăđi uătr ăungăth hi măkhiăđ

căghiănh nătrongăcácăbáoăcáo. Nên

tránhă cácă thu că gơyă đ că tínhăchoă gană trongă khiă đi uă tr ă b ngă methotrexată li uă cao
[106].
1.4.2. Bu n nôn, nôn và viêm loét niêm m c mi ng
Li uă methotrexat trên 250 mg/m2 cóă th gơyă bu nă nôn, nôn ă m că đ ă v aă
ph i;ăli uănh ăh n th

ngăkhông gơyăbu nănôn.ăTheoăh

ngăd năc aăHi păh iăUngă

th ălơmăsƠngăHoaăK ă(ASCO),ăb nhănhơn dùng methotrexat > 250 mg/m2 nênăđ

că

đi uătr ăb ngăthu căđ iăkhángăth ăth ăserotoninăvƠ dexamethason,ăcóăho căkhôngăk tă
h păv i aprepitant [41].ăViêmăloétămi ngăth
b nhănhơnăđ

ngăcóăth ăphòngătránhăđ

c ănh ngă

c gi iăc uăv iăcalci folinat thƠnhăcông.ăViêmăloétă mi ngăcóăth tr ă

nên nghiêmă tr ngă h nă sauă khiă dùngă methotrexat li uă caoă n uă vi că gi iă c uă calci
folinat b ătrìăhoƣnăho căđ ăn ngăđ ăthu cătrongăhuy t thanhăt ngăcaoăkéoădƠi [36].

17

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

ngă quană gi aă methotrexat vƠă cácă r iă lo nă ch că n ngă gană đƣă đ

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

t