Phân tích biến cố bất lợi trên gan ở bệnh nhân bệnh máu ác tính sử dụng hóa trị liệu tại viện huyết học truyền máu trung ương

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ VIỆT ÁNH

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN GAN Ở
BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ÁC TÍNH SỬ DỤNG
HÓA TRỊ LIỆU TẠI VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƢƠNG
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ VIỆT ÁNH

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN GAN
Ở BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ÁC TÍNH SỬ
DỤNG HÓA TRỊ LIỆU TẠI VIỆN HUYẾT
HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƢƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205

Người hướng dẫn khoa học: TS. Bạch Quốc Khánh
PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh

HÀ NỘI 2018


LỜI CẢM ƠN

Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân
thành tới TS.Bạch Quốc Khánh, PGS.TS.Nguyễn Hoàng Anh và TS.Vũ Đình
Hòa những người thầy đã luôn quan tâm, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi
trong suốt quá trình thực hiện luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS.Nguyễn Duy Tân, DS.Lê Doãn
Trí, DS.Trần Duy Anh, Khoa Dược, Viện Huyết học – Truyền máu Trung
Ương, DS.Trần Ngân Hà, Chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, các
anh chị đã luôn quan tâm, giúp đỡ và chỉ bảo tận tình cho tôi từ những ngày đầu
thực hiện nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ nhiệt tình của tập thể Dược sĩ, Bác
sĩ, cán bộ khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Huyết học – Truyền máu
Trung Ương trong suốt thời gian tôi thực hiện nghiên cứu và thu thập số liệu tại
Viện.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban giám đốc Bệnh viện Đại
học Quốc Gia Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi nhất để tôi có thể hoàn thành
chương trình học tập và nghiên cứu. Cuối cùng là lời cảm ơn tôi xin gửi đến gia
đình tôi và những người bạn đã luôn bên cạnh ủng hộ, động viên tôi, là động lực
cho tôi vượt qua khó khăn và tiếp tục phấn đấu trong công việc, học tập.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 03 tháng 04 năm 2018

Học viên

Lê Việt Ánh


MỤC LỤC
DANH MỤC VÀ CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................... 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ........................................................................................ 3
1.1. Bệnh máu ác tính ............................................................................................ 3
1.2. Sử dụng hóa trị liệu trong điều trị bệnh máu ác tính ................................. 5
1.2.1. Bệnh bạch cầu lympho cấp....................................................................... 5
1.2.2. Bệnh bạch cầu tủy cấp .............................................................................. 9
1.2.3. Bệnh bạch cầu lympho mạn ................................................................... 11
1.2.4. Bệnh bạch cầu tủy mạn........................................................................... 12
1.2.5. U lympho Hodgkin .................................................................................. 13
1.2.6. U lympho không Hodgkin ...................................................................... 14
1.2.7. Đa u tủy xương........................................................................................ 17
1.3. Tổn thƣơng gan do hóa trị liệu ................................................................... 19
1.4. Các phƣơng pháp tiếp cận để phát hiện tổn thƣơng gan do thuốc trong
thực hành lâm sàng ............................................................................................. 21
1.4.1. Một số thang phân loại mức độ tổn thương gan ................................... 21
1.4.2. Thang đánh giá mức độ tổn thương gan do thuốc................................ 23
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................... 29
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu................................................................................... 29
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu .............................................................. 29
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu............................................................................. 29
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................ 29

2.3.2. Quy trình tầm soát tổn thương gan do hóa trị liệu ............................... 29
2.3.3. Chỉ tiêu nghiên cứu ................................................................................ 32
2.4. Xử lý dữ liệu.................................................................................................. 33
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................. 34


3.1. Tầm soát những bất thƣờng chức năng gan thông qua kết quả xét
nghiệm cận lâm sàng ........................................................................................... 34
3.2. Phân tích đặc điểm tổn thƣơng gan nghi ngờ do hóa trị liệu trên những
bệnh nhân có bất thƣờng chức năng gan .......................................................... 35
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân có tổn thương gan ............................................... 35
3.2.2. Đặc điểm thuốc được sử dụng trên bệnh nhân có tổn thương gan ..... 37
3.2.3. Đánh giá mối liên quan giữa thuốc nghi ngờ và tổn thương gan........ 41
3.2.4. Tỷ lệ gặp tổn thương gan nghi ngờ do hóa chất điều trị ung thư ........ 42
3.2.5. Đặc điểm thuốc điều trị ung thư nghi ngờ gây tổn thương gan ........... 42
3.2.6. Đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ do hóa trị liệu ............................... 44
3.2.7. Các cặp thuốc - tổn thương gan có mối liên quan ................................ 46
3.2.8. Đặc điểm sử dụng thuốc hướng gan ...................................................... 48
Chƣơng 4. BÀN LUẬN .......................................................................................... 51
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ................................................................................ 62
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VÀ KÝ HIỆU VIẾT TẮT
Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction)
Alanin Aminotransferase
Bệnh bạch cầu lympho cấp (Acute Lymphoblastic Leukaemia)
Phosphatase kiềm/Alkaline Phosphatase
Bệnh bạch cầu tủy cấp (Acute Myeloid Leukaemia)

Aspartate Aminotransferase
Hệ thống giải phẫu - điều trị - hóa học (Anatomical - Therapeutic Chemical Code)
Bạch cầu
BC
Bệnh nhân
BN
Tổ chức Y khoa quốc tế (Council for International Organizations of
CIOMS
Medical Sciences)
Bệnh bạch cầu lympho mạn (Chronic Lymphocytic Leukaemia)
CLL
Bệnh bạch cầu tủy mạn (Chronic Myeloid Leukaemia)
CML
Cytomegalo Virus
CMV
DI&ADR Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc
Tổn thương gan do thuốc (Drug Induced Liver Injury)
DILI
Virus Epstein-Barr
EBV
Cơ sở dữ liệu thông tin thuốc của Anh (Electronic Medicines
EMC
Compendium)
Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug
FDA
Administration)
Gamma Glutamyl Transferase
GGT
Virus viêm gan A
HAV

Virus viêm gan B (Hepatitis B Virus)
HBV
Virus viêm gan C
HCV
Virus viêm gan E
HEV
Virus Herpes
HSV
Phân loại bệnh tật quốc tế (International Classification Diseases)
ICD
Chụp cộng hưởng từ
MRI
Giới hạn trên bình thường (Upper limit of normal)
N
Số lượng (Number)
n
Nhiễm sắc thể
NST
Phản ứng khuếch đại chuỗi gen (Polymerase chain reaction)
PCR
RUCAM Roussel Uclaf Causality Assessment Method
Thông tin tóm tắt đặc tính sản phẩm (Summaries of Product
SPC
ADR
ALT
ALL
ALP
AML
AST
ATC

TBL
TC
TKI
TM
TNF
WHO

Characteristics)
Billirubin toàn phần
Tiểu cầu
Nhóm thuốc ức chế Tyrosin Kinase (Tyrosin Kinase Inhibitor)
Tĩnh mạch
Yếu tố hoại tử khối u (Tumor necrosis factor)
Tổ Chức Y Tế Thế Giới (World Health Organization)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại mức độ tổn thương gan của Viện Ung thư Quốc Gia Hoa Kỳ
(NCI) ................................................................................................................... 21
Bảng 1.2. So sánh các thang đánh giá tổn thương gan do thuốc ........................ 27
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ....................................... 36
Bảng 3.2. Số lượng thuốc dùng trên bệnh nhân .................................................. 37
Bảng 3.3. Đặc điểm phác đồ hóa trị liệu sử dụng trên mẫu nghiên cứu ............. 39
Bảng 3.4. Đặc điểm hóa chất điều trị ung thư sử dụng trên mẫu nghiên cứu..... 40
Bảng 3.5. Kết quả đánh giá tổn thương gan do hóa chất điều trị ung thư .......... 41
Bảng 3.6. Đặc điểm hóa chất điều trị ung thư gây tổn thương gan .................... 43
Bảng 3.7. Đặc điểm phác đồ hóa chất điều trị ung thư ở bệnh nhân tổn thương
gan nghi ngờ do hóa chất .................................................................................... 44

Bảng 3.8. Đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ do hóa chất điều trị ung thư ....... 45
Bảng 3.9. Các cặp thuốc - tổn thương gan có mối liên quan .............................. 46
Bảng 3.10. Đặc điểm thuốc hướng gan sử dụng trong mẫu nghiên cứu ............. 48
Bảng 3.11. Thời điểm sử dụng thuốc hướng gan ................................................ 49
Bảng 3.12. Thời gian sử dụng thuốc hướng gan ................................................. 50


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 2.1. Sơ đồ quá trình tầm soát biến cố bất lợi trên gan ở bệnh nhân bệnh
máu ác tính sử dụng hóa trị liệu .......................................................................... 30
Hình 3.1. Kết quả quá trình tầm soát tổn thương gan do thuốc .......................... 34


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư máu hay còn gọi là bệnh máu ác tính là loại ung bướu ác tính
thường gặp, chiếm tỷ lệ 5% trong số các bệnh ung thư. Trong tỷ lệ tử vong do u
ác tính ở các lứa tuổi, bệnh ung thư máu chiếm vị trí thứ 6 ở nam và vị trí thứ 8
ở nữ, chiếm vị trí số 1 ở trẻ em và người lớn dưới 35 tuổi [6]. Hiện tại, hóa trị
liệu vẫn là một lựa chọn đầu tay trong điều trị ung thư máu. Bên cạnh đảm bảo
hiệu quả điều trị, một trong những vấn đề được quan tâm nhất trong việc sử
dụng hóa chất là độc tính trên người bệnh ung thư. Trong số các độc tính thường
gặp, tổn thương gan là một trong những phản ứng bất lợi rất được quan tâm, do
tần suất gặp phải cao, ảnh hưởng lớn đến phác đồ điều trị và tiên lượng của
người bệnh [25], [32].
Biểu hiện của tổn thương gan trên lâm sàng rất đa dạng, từ tăng enzym
gan không triệu chứng đến có triệu chứng rõ nét như vàng da, ứ mật, xơ gan tiến
triển, biến đổi tế bào ác tính, tắc nghẽn hình sin, thậm chí suy gan cấp. Phát hiện
tổn thương gan trên lâm sàng thường dễ bị bỏ sót, triệu chứng nhiều khi không
đặc hiệu hoặc bị che lấp và khi được phát hiện thì tổn thương thường đã rất

nặng. Vì vậy, việc phát hiện và đánh giá tổn thương gan thông qua các chỉ số xét
nghiệm cận lâm sàng được coi là một biện pháp hữu hiệu, có độ nhạy cao, được
sử dụng rộng rãi tại nhiều cơ sở thực hành [24].
Tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương, theo số liệu thống kê
trong vòng 5 năm từ năm 2010 đến 2014, tổng số lượt người bệnh điều trị nội
trú các bệnh về máu là 78.603 lượt, trong đó 23,1% người bệnh vào điều trị lần
đầu. Số bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính chiếm đến 46,5%, tăng 2,1 lần sau 5
năm. Sử dụng hóa trị liệu trong điều trị bệnh máu ác tính vẫn là một lựa chọn
hàng đầu tại Viện, với 16,6% lượt bệnh nhân điều trị tại Khoa điều trị hóa chất
[5]. Trong năm 2016, hóa chất điều trị ung thư chiếm tới 29,0% tổng số lượng
thuốc sử dụng và 48,2% tổng chi phí thuốc toàn Viện. Cùng với việc sử dụng
hóa chất ngày càng nhiều, việc giám sát, phát hiện và có biện pháp xử trí kịp
1


thời các phản ứng có hại của thuốc cũng là một vấn đề rất cần được quan tâm,
trong đó có tổn thương gan do thuốc. Vì vậy, để làm rõ thêm mối quan hệ giữa
hóa chất điều trị ung thư với các biến cố bất lợi trên gan trên người bệnh ung thư
máu sử dụng hóa trị liệu tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương, chúng
tôi thực hiện đề tài: “Phân tích biến cố bất lợi trên gan ở bệnh nhân bệnh
máu ác tính sử dụng hóa trị liệu tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung
ƣơng” với mục tiêu:
1. Tầm soát biến cố bất lợi trên gan thông qua kết quả xét nghiệm cận
lâm sàng trên bệnh nhân bệnh máu ác tính sử dụng hóa trị liệu tại Viện Huyết
học - Truyền máu Trung Ương.
2. Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi trên gan nghi ngờ do hóa trị liệu
trên những bệnh nhân có bất thường chức năng gan và cách thức xử trí.

2

Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Bệnh máu ác tính
Bệnh máu ác tính (hay ung thư máu) là bệnh ác tính của các tổ chức tạo máu.
Trong cơ thể, các tế bào máu không tự sinh ra trong máu mà được tạo ra từ tế
bào nguồn trong tủy xương, phát triển thành các dòng tế bào. Các tế bào máu
liên tục chết đi và các tế bào mới được hình thành thay thế cho các tế bào chết.
Việc tạo ra tế bào máu mới liên tục được tiếp diễn trong tủy xương sao cho tế
bào của mỗi dòng ổn định về hình thái với số lượng trong một phạm vi tương
đối ổn định. Bệnh máu ác tính xuất hiện khi quá trình tạo tế bào máu trong tủy
xương bị biến đổi, tạo ra các tế bào bạch cầu bất thường, đó là các tế bào bạch
cầu ác tính. Không giống các tế bào máu bình thường, các tế bào máu ác tính
không chết đi mà có thể tăng sinh phát triển vô độ, lấn át các dòng tế bào máu
bình thường khác, làm cho chúng không được thực hiện chức năng bình thường
[2].
Các dạng bệnh máu ác tính thông thường bao gồm:
- Bệnh bạch cầu hay còn gọi là bệnh Lơ xê mi (Leukemia): thường được
tìm thấy trong máu và tủy xương, do sự phát triển quá nhanh của các tế bào bạch
cầu bất thường. Các tế bào này không có khả năng chống viêm và làm suy giảm
khả năng tạo hồng cầu và tiểu cầu của tủy xương. Các thể chính của bệnh bạch
cầu bao gồm:
+ Bệnh bạch cầu tủy cấp (Acute Myeloid Leukaemia - AML): là nhóm
bệnh máu ác tính trong đó có sự tăng sinh các tế bào non đầu dòng tủy bất
thườngvà thiểu sản các tế bào máu bình thường tại tủy xương. Đây là nhóm
bệnh thường gặp nhất trong số các bệnh máu ác tính [1], [9], [39]. Theo thống
kê ở Mỹ, tỷ lệ mắc bệnh vào khoảng 2.3/100.000 dân, chiếm tỷ lệ 1,2% trong số
các ca bệnh ung thư [3]. Tại Việt Nam, con số này có thể lên tới 41,5% các bệnh
ung thư máu theo một số báo cáo tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương
[8].
3

+ Bệnh bạch cầu lympho cấp (Acute Lymphoblastic Leukaemia - ALL):
là nhóm bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh ác tính các tế bào lympho non trong tủy
xương. Tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu lympho cấp trên toàn thế giới là từ 10 – 65
trường hợp trên 1 triệu dân [1]. Bệnh thường gặp ở trẻ em, ở nhóm từ 2-5 tuổi
[9].
+ Bệnh bạch cầu tủy mạn (Chronic Myeloid Leukaemia- CML): Bệnh
còn có tên khác là Bệnh bạch cầu kinh dòng hạt là một loại rối loạn ở tế bào gốc
hệ tạo máu với đặc trưng là tăng sinh và không trưởng thành các bạch cầu hạt,
tăng bạch cầu ái kiềm, thiếu máu, tăng tiểu cầu và lách to [1]. Bệnh bạch cầu tủy
mạn là một bệnh máu thường gặp (chiếm 5% tổng số các bệnh tạo máu, 20-25%
các bệnh Bạch cầu). Bệnh gặp ở cả nam và nữ, tỷ lệ nam/nữ khoảng 1,4/1. Bệnh
gặp ở mọi lứa tuổi, chủ yếu là tuổi trung niên trở lên [9], [41].
+ Bệnh bạch cầu lympho mạn (Chronic Lymphocytic Leukaemia CLL): Bệnh lý tăng sinh lympho ác tính với sự tích lũy các tế bào lympho
trưởng thành, kích thước nhỏ trong tủy xương, máu ngoại vi, hạch, lách và gan
dẫn đến suy giảm chức năng tủy xương và phì đại các cơ quan nói trên [1], [9],
[27].
- Bệnh ung thƣ hạch bạch huyết (Lymphoma): là nhóm bệnh của tổ chức
lympho tại hạch hoặc ngoài hạch. Bệnh ung thư hạch bạch huyết gồm 2 thể:
Hodgkin và non-Hodgkin [9].
+ U lympho không Hodgkin (non-Hodgkin) là nhóm bệnh tăng sinh ác
tính dòng tế bào lympho, với biểu hiện phức tạp và khác biệt về lâm sàng, mô
bệnh học, tiên lượng bệnh và điều trị. Ở Mỹ ước tính trong năm 2010 có 65.980
trường hợp mới mắc và có khoảng 19.500 trường hợp tử vong vì bệnh này, đứng
hàng thứ 5 trong các loại ung thư. Tại Việt Nam, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là
5,2/100.000 dân đứng hàng thứ 7 trong các loại ung thư, bệnh có tỉ lệ mắc cao ở
các lứa tuổi 35 - 40 và 50 - 55 [1].

4

+ Bệnh Hodgkin là một bệnh tương đối hiếm gặp ở các nước phương
Tây, chỉ chiếm hơn 1% trong tổng số các loại bệnh ung thư. Ở nước ta theo ghi
nhận ung thư, tỉ lệ mắc Hodgkin ở nam là 1,2/100.000 dân và ở nữ là
0,6/100.000 dân, đứng hàng thứ 10 trong các loại bệnh ung thư [1].
- Bệnh đa u tủy xƣơng (Multiple Myeloma): là bệnh ung thư đặc trưng
bởi sự tăng sinh ác tính tế bào dòng plasma trong tủy xương, thường xuất hiện ở
người trung niên và cao tuổi [9]. Tế bào plasma là các tế bào máu có chức năng
sinh kháng thể chống lại nhiễm trùng và các bệnh khác. Các tế bào u tủy xương
làm giảm việc sản xuất kháng thể, dẫn đến làm yếu đi hệ miễn dịch.
1.2. Sử dụng hóa trị liệu trong điều trị bệnh máu ác tính
Sử dụng hóa trị liệu là một trong những lựa chọn đầu tay trong điều trị
ung thư máu. Tùy thuộc từng thể bệnh mà sử dụng cho người bệnh 1 hóa chất
đơn trị hoặc phối hợp đa hóa trị liệu. Hóa chất thường được điều trị theo chu kỳ
với khoảng thời gian dùng thuốc và khoảng nghỉ.
Một số phác đồ sử dụng trong điều trị bệnh máu ác tính:
1.2.1. Bệnh bạch cầu lympho cấp
a) Điều trị tấn công:
Trong giai đoạn này cần dùng hóa chất mạnh với mục đích tiêu diệt tối đa
dòng tế bào ác tính, làm lui bệnh hoàn toàn.
- Trẻ em: đối với các trường hợp nguy cơ thường, các phác đồ 3 thuốc
(vincristin, prednisolon hoặc dexamethason và L- asparaginase) kết hợp với
hóa chất nội tủy là đủ lui bệnh hoàn toàn. Việc sử dụng 4 thuốc không cho kết
quả cao hơn mà gây độc tính cao hơn. Các trường hợp nguy cơ cao cần thêm
daunorubicin. Các phác đồ thường dùng là VP, VP ± DNR ± ASP, VPDA +
Me.
- Người lớn: Các phác đồ tấn công hiện nay được sử dụng với người lớn
thường gồm prednisolon, vincristin và một anthracyclin. Một số phác đồ có

5


thêm các thuốc khác như L-asparaginase hoặc cyclophosphamid. Đối với các
thể ung thư máu cấp tính nguyên bào lympho loại tế bào B trưởng thành (L3
theo FAB) cần điều trị hóa chất liều mạnh gồm nhiều thuốc. Các bệnh nhân
với loại tế bào T cần sử dụng phác đồ có cyclophosphamid. Phác đồ thường
dùng là DOAP hoặc VPDo + Me.
Cả người lớn và trẻ em đều cần được kiểm tra lại tủy vào ngày 14 và 28 để
đánh giá lui bệnh. Sau một đợt điều trị tấn công, nếu chưa lui bệnh hoàn toàn
cần điều trị nhắc lại, có thể đổi phác đồ khác như CcyT + Me hoặc các phác
đồ có 5,6 loại thuốc. Nếu đạt lui bệnh hoàn toàn chuyển sang giai đoạn củng
cố [1].
Các phác đồ cụ thể [1], [9]
Phác đồ VP:


Vincristin: 2mg/m2 (tối đa 2mg) truyền tĩnh mạch, ngày 1,7, 14, 21, 28,
35, 42.



Prednison: 20mg/m2 uống liên tục từ ngày 1 đến ngày 42 (giảm liền dần
từ ngày 35).

Phác đồ VP – DNR – ASP:


Vincristin: 1,5mg/m2 truyền tĩnh mạch, tuần 1 lần, từ 4 - 6 tuần.



Prednison: 40mg/m2 uống hàng ngày (chia thành liều nhỏ) trong 4 đến 6
tuần.

Có thể dùng hoặc không dùng các thuốc sau:


Daunorubicin: 25mg/m2truyền tĩnh mạch tuần 1 lần, từ 4 đến 6 tuần, cùng
ngày với vincristin.



Asparaginase: 10.000 UI/m2. Truyền tĩnh mạch tuần 1 lần trong 2 tuần:
tuần 1 và tuần 2, cùng ngày với vincristin.

Phác đồ VP DA + Me:


Vincristin: 1,5mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22.
6




Prednison: 60mg/m2 uống từ ngày 1 đến ngày 28. Sau 2 tuần giảm dần liều.



Daunorubicin: 30mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22.



Asparaginase: 500 UI/m2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút, ngày 15 và
ngày 28.



Methotrexat: 15mg - tiêm nội tuỷ, ngày 1.

Phác đồ DOPA:


Daunorubicin: 50mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 3.



Vincristin: 2mg, tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22.



Prednison: 60mg/m2, uống từ ngày 1 đến ngày 28.



Asparaginase: 6000 UI/m2, tiêm bắp từ ngày 17 đến ngày 28.

Nếu tủy xương ngày 14 còn bệnh bạch cầu:


Daunorubicin: 50mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 15.

Nếu tủy xương ngày 28 còn bệnh bạch cầu:


Daunorubicin: 50mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 29,30.



Vincristin: 2mg truyền tĩnh mạch ngày 29, 36.



Prednison: 60mg/m2, uống từ ngày 29 đến ngày 42.



Asparaginase: 6000 UI/m2, tiêm bắp từ ngày 29 đến ngày 35.

Phác đồ VP Do + Me:


Vincristin: 2mg truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22.



Prednison: 20mg/m2 uống cách 8 giờ một liều, từ ngày 1 đến ngày 28.



Doxorubicin: 25mg/m2 truyền tĩnh mạch, ngày 1, 8, 15, 22.



Methotrexat: 15mg - tiêm nội tuỷ, ngày 1.

Với ALL có NST Ph dương tính imatinib 800 mg/ngày đường uống, hoặc
thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2 (nilotinib, dasatinib). Phối hợp với
prednison 40 mg/m2/ngày đường uống ngày 1 – 45 hoặc hóa trị liệu (phác đồ
Hyper-CVAD) [34].
7


b. Điều trị củng cố
Với mục đích tiêu diệt những tế bào ác tính kháng với các thuốc trong giai
đoạn tấn công, giảm thêm số lượng tế bào non.
Đối với trẻ em thuộc nhóm nguy cơ thường, phác đồ thường có cytarabin
phối hợp với 6 – mercaptopurin hoặc 6-thioguanin, có thể thêm vincristin và
prednisolon. Một số nơi sử dụng methotrexat liều trung bình hoặc liều cao
hoặc L-asparaginase liều cao để giảm thiểu tiếp xúc với các thuốc alkyl hóa ở
trẻ em có nguy cơ thường. Đối với nhóm nguy cơ cao, thường phải điều trị
mạnh tay với nhiều thuốc.
Đối với người lớn, thường dùng hóa chất liều tương đối mạnh. Các phác đồ
thường dùng là: VM 26-Ara-C hoặc C-Ara-C hoặc Me-Aspa-6MP hoặc AraMitox. Thời gian điều trị thường từ 2 đến 4 tuần.
Một số phác đồ cụ thể
Phác đồ VM 26 – Ara – C:


VM 26 (teniposid): 100mg/m2. Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ từ ngày 1 đến

ngày 5.


Ara - C (cytarabin, cytosin): 150mg/m2. Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ từ

ngày 1 đến ngày 5.
Phác đồ C– Ara – C:


Cyclophosphamid: 1000mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1.



Ara-C: 500mg/m2 truyền TM trong 24 giờ, ngày 1.

Do phác đồ có cyclophosphamid liều cao, phải sử dụng mesna (uromitexan)
kèm theo.
Phác đồ Ara-C-Mitox:


Ara-C: 1g/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ; cứ 12 giờ dùng 1 liều, từ ngày 1

đến ngày 4 (tổng cộng 8 liều).


Mitoxantron: 10mg/m2. Truyền tĩnh mạch trong 30 phút ngày 3-5.
8


c) Điều trị duy trì: Dùng các thuốc tác động đến các tế bào trong chu kỳ

phân bào sau pha G0 với liều vừa phải trong thời gian từ 2-3 năm. Thuốc hay
được dùng nhất là 6-mercaptopurin và methotrexat. Đôi khi thêm vincristin và
một steroid (prenislon hoặc dexamethason) dùng từng đợt ngắn.
Phác đồ 6MP - MTX:


6-mercaptopurin: 60mg/m2/ngày uống hàng ngày.



Methotrexat: 20mg/m2 tiêm tĩnh mạch mỗi tuần 1 lần.

1.2.2. Bệnh bạch cầu tủy cấp
So với bệnh bạch cầu lympho cấp, bệnh bạch cầu tủy cấp nhạy cảm với
các thuốc hóa trị kém hơn. Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn cũng vì thế mà thấp hơn [1].
a) Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn [9]
 Đối với người bệnh dưới 60 tuổi
Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn bao gồm: Phác đồ tấn công (điều trị
cảm ứng) “3+7”, củng cố bằng cytarabin liều cao (HDAC) 4 đợt. Cụ thể như
sau:
- Phác đồ "3+7":
+ Daunorubicin 45-60 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-3; hoặc
idarubicin12mg/m2/ngày x 3 ngày;
+ Ara-C 100-200 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-7.
- Phác đồ cytarabin liều cao:
+ Ara-C 3000mg/m2 da/12 giờ x 2 lần/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1, 3, 5.


Đối với người bệnh trên 60 tuổi

Tùy theo thể trạng người bệnh, có thể sử dụng cytarabin liều thấp (100
mg/m2da/ngày trong 5-7 ngày), hoặc phác đồ “3+7” giảm số ngày điều trị
(“2+5”),

hoặc

cytarabin

liều

thấp

(tiêm

dưới

purinethol/azacitibin/decitabin/clofarabin cho người bệnh trên 70 tuổi.

9

da)

+


b) Điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp tái phát, kháng thuốc [9]
Với bệnh bạch cầu cấp dòng tủy tái phát hoặc kháng thuốc, có thể sử dụng
các phác đồ hóa trị liệu liều cao như phác đồ ADE, FLAG-IDA, Mito-FLAG,
CLAG, HAM, cytarabin + mitoxantron; hoặc phác đồ cytarabin liều cao; nên
tiến tới ghép đồng loại nếu đủ điều kiện.

- Phác đồ FLAG-IDA: Điều trị 1-2 đợt.
+ Fludarabin 25-30 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5;
+ Cytarabin 2.000 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5;
+ G-CSF 5 mcg/kg cân nặng/ngày, tiêm dưới da từ ngày 6 đến khi phục
hồi bạchcầu hạt trung tính (> 1,5G/L);
+ Idarubicin 10 mg/m2 da/ngày, tiêm tĩnh mạch ngày 1-3
c) Bệnh bạch cầu cấp tính thể tiền tủy bào (APL) [9]
- Phác đồ tấn công CALGB 9710:
+ Người lớn: ATRA (45 mg/m2 da/ngày đến khi lui bệnh hoàn toàn: Tối
đa 90ngày); Trẻ em: ATRA 25mg/m2 da/ngày chia hai lần;
+ Daunorubicin 50 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-6;
+ Ara-C 200 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-9.
- Điều trị củng cố: 2-3 đợt
+ ATRA: người lớn 45 mg/m2 da/ngày; trẻ em: 25 mg/m2 da/ngày, đường
uống ngày 1-7;
+ Daunorubicin 50 mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-5.
- Điều trị duy trì: ATRA 45 mg/m2 da đường uống hàng ngày trong 15 ngày
mỗi 3 tháng, mercaptopurin 60 mg/m2 da 1 lần hàng ngày và methotrexat 20
mg/m2 da1 lần hàng tuần trong 2 năm.
- Đối với bệnh Bạch cầu cấp tiền tủy bào tái phát: lựa chọn điều trị bằng
Arsenic trioxid (ATO) với liều: ATO 0,15 mg/kg/ngày đến khi lui bệnh hoàn

10


toàn trong tủy xương, tối đa 60 liều, trung bình 35 liều. Điều trị củng cố bằng
ATO với liều như trên, 25 liều trong vòng 5 tuần.
- Đối với người bệnh trên 60 tuổi: điều trị ATRA đơn độc hoặc ATO.
1.2.3. Bệnh bạch cầu lympho mạn
Bệnh bạch cầu lympho mạn ở giai đoạn sớm hầu như không cần điều trị.

Bệnh nhân chỉ cần được theo dõi sát về lâm sàng và xét nghiệm [1].
Các phác đồ điều trị hóa chất được sử dụng hiện nay:
- Phác đồ chuẩn: chlorambucil và prednisolon.
Chlorambucil 0,3mg/kg/ ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5.
Prednisolon 40mg/ m2/ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5.
Mỗi tháng dùng 1 đợt.
- Phác đồ CVP (hay còn gọi là COP):
Cyclophosphamid 300mg/m2/ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5.
Vincristin 1mg/m2. Truyền tĩnh mạch ngày 1.
Prednisolon 40mg/m2/ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5.
Mỗi tháng dùng 1 đợt.
- Phác đồ CHOP:
Cyclophosphamid 300mg/m2/ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5.
Vincristin 1mg/m2. Truyền tĩnh mạch ngày 1.
Prednisolon 40mg/m2/ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5.
Doxorubicin 25mg/m2. Truyền tĩnh mạch ngày 1.
Mỗi tháng dùng 1 đợt.
Phác đồ sử dụng khi bệnh tiến triển mạnh, cần sự lui bệnh nhanh.
- Các thuốc mới thuộc nhóm kháng Purin: thường được sử dụng theo phác đồ
đơn hóa chất. Hiện có 3 thuốc: Fludarabin, cladribin, pentostatin.
Fludarabin: Fludarabin 25mg/m2/ngày x 5 ngày. Mỗi tháng dùng 1 đợt.
Pentostatin: Pentostatin 4mg/m2/tuần x 3 tuần, sau đó cách 2 tuần dùng 1 đợt.

11


1.2.4. Bệnh bạch cầu tủy mạn
 Hóa trị thường quy chủ yếu sử dụng 2 thuốc: Hydroxyure và busulfan.
a) Hydroxyure:
- Liều ban đầu thông thường từ 1 đến 4g/ngày cho tới khi số lượng bạch cầu

giảm xuống khoảng 10.000/mm3. Tiếp sau đó có thể dùng ở liều 0,5 đến 2g/ngày
hoặc ngừng thuốc sao cho số lượng bạch cầu đạt từ 5.000 đến 20.000/mm3 [1].
b) Busulfan:
Đây là thuốc thuộc nhóm alkyl hóa, có tác dụng ức chế sự tăng sinh các tế bào
gốc. Thời gian đáp ứng của bệnh với thuốc kéo dài hơn so với hydroxyure.
Liều: 2-10mg/ngày, uống liên tục từ 7 đến 10 ngày. Khi bạch cầu hạ xuống
còn 50% cần giảm còn 1/2 liều. Bạch cầu tiếp tục hạ trong 1-2 tuần sau khi
ngừng thuốc [1].
 Imanitib mesylat
Imanitib mesylat (Gleevec, Glivec) là thuốc ức chế đặc hiệu với tyrosin
kinase BCR-ABL. Ban đầu, thuốc được thử nghiệm ở những bệnh nhân thất bại
với điều trị interferon alpha cho tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về huyết học tới 96%,
đáp ứng hoàn toàn về di truyền học tế bào là 48%. Chất lượng sống của bệnh
nhân được điều trị imanitib cũng cao hơn nhóm interferon kết hợp Ara-C. Đến
nay, imanitib được coi là thuốc được lựa chọn đầu tiên cho bệnh nhân mới được
chẩn đoán bệnh bạch cầu tuỷ mạn không thích hợp ghép tế bào gốc. Liều thường
dùng là 400mg/ngày. Chỉ một số ít trường hợp không dung nạp được với
imanitib mới cần chuyển sang interferon alpha [1].
 Interferon alpha
Interferon alpha có khả năng làm lui bệnh khá tốt không những trên lâm sàng
và huyết học mà còn cả về di truyền học tế bào (làm giảm hoặc loại trừ được
dòng tế bào mang nhiễm sắc thể Ph ở máu và tuỷ xương) mà các hóa trị không
làm được. Do đó, thuốc có tác dụng giúp kéo dài thời gian sống một cách đáng

12


kể. Tỷ lệ sống 5 năm là 57% ở bệnh nhân được điều trị bằng interferron alpha so
với 42% ở các bệnh nhân được điều trị hoá trị (p<0,00001). Kết hợp interferon
alpha với cytosine arabinosid (Ara-C) làm tăng tỷ lệ đáp ứng về huyết học và di

truyền học tế bào nhưng cũng tăng độc tính.
Hiện nay chưa có tài liệu nào nói đến việc dùng interferon alpha cho trẻ em bị
bệnh bạch cầu tuỷ mạn.
Liều dùng: 3- 9 triệu UI/ngày, tiêm dưới da hoặc tiêm bắp. Nên bắt đầu với
liều thấp 3 triệu UI/ngày rồi tăng dần lên 9 triệu UI/ngày ở vài tuần sau. Thời
gian điều trị tuỳ thuộc vào mức độ đáp ứng về huyết học và di truyền học tế bào.
Sốt, chán ăn, đau cơ, đau khớp là các tác dụng phụ hay gặp khi dùng
interferon alpha. Các tác dụng phụ này sẽ giảm khi dùng kèm thêm các thuốc
giảm đau hạ sốt thông thường. Tuy vậy khi độc tính trên hệ thần kinh xuất hiện
cần giảm liều hoặc ngừng thuốc [1].
1.2.5. U lympho Hodgkin
Điều trị với trường hợp mới chẩn đoán:
- Hóa chất sử dụng theo phác đồ: ABVD, BEACOPP, Stanford V, MOPP.
- Trường hợp u lympho Hodgkin dạng nốt, ưu thế lymphocyt: Sử dụng
phác đồ CHOP, ABVD, EPOCH, CVP kết hợp rituximab [9].
+ Phác đồ ABVD
Thuốc
Doxorubicin
Bleomycin
Vinblastin
Dacarbazin

Liều

Đƣờng dùng

Ngày

25 mg/m2 da
10 mg/m2 da

6 mg/m2 da
375 mg/m2 da

Truyền tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch

1, 14 hoặc 15
1, 14 hoặc 15
1, 14 hoặc 15
1, 14 hoặc 15

13


+ Phác đồ BEACOPP
Thuốc

Liều

650 mg/m2 da
Cyclophosphamid
25 mg/m2 da
Doxorubicin
100 mg/m2 da
Etoposid
100 mg/m2 da
Procarbazin
40 mg/m2 da

Methylprednisolon
1,4 mg/m2 da
Vincristin
10 mg/m2 da
Bleomycin
+ Phác đồ Stanford V
Thuốc

Ngày

Truyền tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch
Uống
Uống
Truyền tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch

1
1
13
17
1  14
8
8

Đƣờng dùng

Ngày

Truyền tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch
Uống

Tuần 1,3,5,7,9,11
Tuần 1,3,5,7,9,11
Tuần 1,5,9
Tuần 2,4,6,8,10,12
Tuần 2,4,6,8,10,12
Tuần 3,7,11
Hàng ngày liên tục
12 tuần

Liều

25 mg/m2 da
Doxorubicin
6 mg/m2 da
Vinblastin
6 mg/m2 da
Nitrogen mustard
1,4 mg/m2 da
Vincristin
5 mg/m2 da
Bleomycin
60 mg/m2 da

Etoposid
2
Methylprednisolon 40 mg/m da

Đƣờng dùng

+ Vinblastin giảm xuống 4 mg/m2 trong mũi thứ 2,3 và 1mg/m2 trong tuần
10-12.
+ Methylprednisolon giảm liều dần trong 12 tuần
- Với các phác đồ ABVD, BEACOPP sử dụng 4-6 đợt. Trong đó: 3 đợt
đầu có thể dùng cách nhau từ 14-21 ngày; 3 đợt tiếp theo cách nhau 21-28 ngày.
- Phác đồ Stanford V sử dụng 3 đợt vào ngày đầu tiên của mỗi tuần [9].
1.2.6. U lympho không Hodgkin
U lympho không Hodgkin thường được biểu hiện ở tình trạng lan rộng ngay
từ đầu, vì vậy chỉ định hóa trị thường được áp dụng cho phần lớn các bệnh nhân.
Một số phác đồ hóa trị liệu thường được sử dụng [9]:

14


- Phác đồ FC
Thuốc
Fludarabin
Cyclophosphamid

Liều

Đƣờng dùng

Ngày

25 mg/m2 da
250 mg/m2 da

Truyền tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch

13
13

Liều

Đƣờng dùng

Ngày

750 mg/m2 da
50mg/ m2 da
1,4mg/ m2 da
(cao nhất 2mg)
45mg/ m2 da

Truyền tĩnh mạch
Truyền/tiêm tĩnh mạch
Tiêm/truyền tĩnh mạch

1
1
1

Uống

15

- Phác đồ CHOP
Thuốc
Cyclophosphamid
Doxorubicin
Vincristin
Methylpresnisolon

Tiêm tủy sống: Methotrexat 12,5mg, ngày 1 (khi có thâm nhiễm thần kinh
trung ương)
- Phác đồ CVP
Thuốc
Cyclophosphamid
Vincristin
Methylpresnisolon

Liều

Đƣờng dùng

Ngày

750 mg/m2 da
1,4mg/ m2 da
(cao nhất 2mg)
45mg/ m2 da

Truyền tĩnh mạch
Tiêm/truyền tĩnh mạch

1
1

Uống

15

Liều

Đƣờng dùng

Ngày

50mg/m2 da
0,4mg/m2 da
10mg/m2 da
750mg/m2 da
60mg/m2 da

Truyền tĩnh mạch
Tiêm/truyền tĩnh mạch
Truyền/tiêm tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch
Uống

14
14

14
6
16

- Phác đồ EPOCH
Thuốc
Etoposid
Vincristin
Doxorubicin
Cyclophosphamid
Methylpresnisolon

15


- Phác đồ CHOP – E
Liều

Đƣờng dùng

Ngày

750mg/m2 da
50mg/m2 da
1,4mg/m2 da
(cao nhất 2mg)
45mg/m2 da
100mg/ m2 da

Truyền tĩnh mạch

Truyền/tiêm tĩnh mạch
Tiêm/truyền tĩnh mạch

1
1
1

Uống
Truyền tĩnh mạch

15
13

Liều

Đƣờng dùng

Ngày

750mg/m2 da
50mg/m2 da
1,4mg/m2 da
(cao nhất 2mg)
45mg/m2 da
10 đơn vị/m2
da

Truyền tĩnh mạch
Truyền/tiêm tĩnh mạch
Tiêm/truyền tĩnh mạch

1
1
1, 5

Uống
Truyền tĩnh mạch

15
1, 5

Thuốc
Cyclophosphamid
Doxorubicin
Vincristin
Methylpresnisolon
Etoposid

- Phác đồ CHOP – Bleo
Thuốc
Cyclophosphamid
Doxorubicin
Vincristin
Methylpresnisolon
Bleomycin

- Phác đồ DHAP: Điều trị 3 đợt mỗi đợt cách nhau 28 ngày.
Liều

Đƣờng dùng

Ngày

Cisplatin

100mg/m2 da

1

Cytarabin

2mg/m2 da/12
giờ
40mg

Truyền tĩnh mạch chậm
trong 24 giờ
Truyền tĩnh mạch trong
3 giờ, 2 lần/ngày
Uống hoặc truyền tĩnh
mạch

Thuốc

Dexamethason

2
1-4

- Phác đồ ESHAP: Điều trị 3 – 6 đợt, mỗi đợt cách nhau 28 ngày.

Thuốc
Liều
Đƣờng dùng
Ngày
Cisplatin
Etoposid
Cytarabin

25mg/m2 da
40mg/m2 da
2mg/m2 da

Truyền tĩnh mạch liên tục
Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ
Truyền tĩnh mạch trong 3 giờ

16

14
14
5