Đánh giá hiệu quả của estrogen thoa da trong chuẩn bị nội mạc tử cung ở bệnh nhân chuyển phôi trữ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ THÙY HƯƠNG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA ESTROGEN THOA DA
TRONG CHUẨN BỊ NỘI MẠC TỬ CUNG
Ở BỆNH NHÂN CHUYỂN PHÔI TRỮ

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ THÙY HƯƠNG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA ESTROGEN THOA DA
TRONG CHUẨN BỊ NỘI MẠC TỬ CUNG
Ở BỆNH NHÂN CHUYỂN PHÔI TRỮ
Chuyên ngành : Sản phụ khoa
Mã số

: 60720131

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. HỒ SỸ HÙNG
PGS.TS. NGUYỄN MẠNH HÀ

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Sau thời gian hai năm học tập, nghiên cứu để hoàn thành chương trình thạc sỹ
tại Trường Đại học Y Hà Nội, bằng sự biết ơn và kính trọng, em xin gửi
lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám hiệu, Bộ môn Phụ Sản, Phòng
Đào tạo sau đại học thuộc Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu
và hoàn thiện đề tài này.
Đặc biệt, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai người thầy PGS.TS. Hồ
Sỹ Hùng- Phó Giám đốc Trung tâm hỗ trợ sinh sản Quốc Gia và PGS.TS. Nguyễn
Mạnh Hà - Trưởng Bộ môn Mô-Phôi, Phó Giám đốc Trung tâm hỗ trợ sinh sản và
Công nghệ Mô ghép, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ
em trong quá trình thực hiện đề tài.
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban lãnh đạo Trung tâm Hỗ trợ sinh
sản Quốc gia-Bệnh viện Phụ sản trung ương, các anh chị em cán bộ của Trung tâm
đã luôn giúp đỡ nhiệt tình và tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập
và thực hiện đề tài.
Xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè cùng đồng nghiệp đã luôn ủng hộ và
tạo điều kiện tốt nhất để em có thể tập trung nghiên cứu và hoàn thành đề tài này.
Do về mặt kiến thức và thời gian còn hạn chế, luận văn còn nhiều khiếm

khuyết. Em mong được sự đóng góp ý kiến của các thầy, cô và mọi người để luận
văn hoàn thiện hơn.
Em xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng 8 năm 2019

Học viên

Đỗ Thùy Hương


LỜI CAM ĐOAN

Luận văn này là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi, được thực hiện
dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Hồ Sỹ Hùng và PGS.TS. Nguyễn
Mạnh Hà. Các số liệu, những kết luận nghiên cứu được trình bày trong luận
văn này hoàn toàn trung thực.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về lời cam đoan này.
Hà Nội, tháng 8 năm 2019

Học viên

Đỗ Thùy Hương


MỤC LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
BMI
CPT

CRNN
ESHRE
E2
GnRH
hCG
HTSS
IVF
LH
LNMTC
NMTC
OR
RCT

: Body Mass Index
: Chuyển phôi trữ
: Chưa rõ nguyên nhân
: European Society of Human Reproduction and Embryology
: Estradiol
: Gonadotropin Releasing Hormone
: Human chorio gonadotropin
: Hỗ trợ sinh sản
: In vitro fertilization
: Luteinizing Hormone
: Lạc nội mạc tử cung
: Nội mạc tử cung
: Odds Rate
: Randomized controlled trial

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH


8

1. ĐẶT VẤN ĐỀ
2.
3.

Hiện nay, chuyển phôi trữ (CPT) là kỹ thuật không thể

thiếu trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản. Đặc biệt trong thời gian gần đây số chu
kỳ chuyển phôi trữ ngày càng tăng và trở nên phổ biến [1].
4.
Đóng góp vào thành công của một chu kỳ CPT phải kể tới 3
yếu tố: (i) chất lượng của phôi sau rã đông, (ii) sự đồng bộ hóa giữa nội mạc tử
cung (NMTC) và tốc độ phát triển của phôi, (iii) hỗ trợ hoàng thể phù hợp.
Trong đó, chuẩn bị NMTC là yếu tố quan trọng nhất quyết định thành công trong
CPT.
5.

Có nhiều cách để chuẩn bị NMTC cho CPT. Sử dụng

estradiol và progesterone ngoại sinh hiện được sử dụng rộng rãi để tạo ra một
NMTC có khả năng tiếp nhận phôi làm tổ. Trong đó, estradiol làm tăng sinh
NMTC và thúc đẩy sự hình thành receptor với progesterone. Sau đó, dưới tác
dụng của progesterone, NMTC sẽ bước sang pha chế tiết để đón nhận phôi
làm tổ.
6.

Hiện nay, tại các trung tâm thụ tinh ống nghiệm ở Việt

Nam, bệnh nhân chuẩn bị CPT thường được chỉ định sử dụng estradiol (E2)
dưới dạng đường uống, với liều hàng ngày dao động từ 6mg đến 16 mg. Phác
đồ này khá đơn giản và thuận tiện cho bệnh nhân cũng như thầy thuốc. Phần
lớn E2 sau khi uống vào cơ thể sẽ bị chuyển hóa thành dạng có hoạt tính yếu
lên NMTC do đó làm giảm tác dụng của thuốc. Ngoài ra, sử dụng E2 đường
uống liều cao có nguy cơ gây ra một số tác dụng phụ như: ảnh hưởng đến
chuyển hóa lipid, tăng nguy cơ viêm tắc huyết khối tĩnh mạch.
7.

Để tránh các tác dụng không mong muốn của E2 đường

uống có thể thay thế bằng E2 qua da. Sử dụng thuốc ở dạng bào chế này sẽ
tránh được việc chuyển hóa liều đầu qua gan, duy trì được tác dụng tốt lên


9

NMTC. Hiện đã có các công bố trên thế giới về việc sử dụng estrogen qua da
để chuẩn bị NMTC cho chu kỳ CPT. Kết quả là không có sự khác biệt về tỷ lệ
có thai cũng như tỷ lệ thai lâm sàng giữa nhóm sử dụng E2 đường uống và E2
qua da. Tuy nhiên, phần lớn các nghiên cứu này đều sử dụng E2 qua da dưới
dạng tấm dán có tác dụng kéo dài. Rất ít nghiên cứu sử dụng E2 dạng gel thoa
da. Với khí hậu nóng ẩm của Việt Nam việc sử dụng tấm dán E2 có tác dụng
kéo dài tỏ ra không phù hợp. Vậy E2 dạng gel thoa da có thực sự cho hiệu quả
tốt lên NMTC trong chu kỳ CPT hay không? Để trả lời cho câu hỏi trên,
chúng tôi đã tiến hành đề tài này với hai mục tiêu là:
1.

So sánh tác dụng của estrogen thoa da và estrogen đường uống lên nội
mạc tử cung trên bệnh nhân chuyển phôi trữ.

2.

Xác định tỷ lệ có thai của bệnh nhân chuyển phôi trữ có sử dụng
estrogen thoa da để chuẩn bị nội mạc tử cung.

8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.


10

18.
19. Chương 1
20. TỔNG QUAN
21.
22.1.1. NỘI MẠC TỬ CUNG VÀ SỰ LÀM TỔ CỦA PHÔI
23.1.1.1. Cửa sổ làm tổ của phôi
24.

Không phải ở bất kỳ thời điểm nào, phôi cũng có thể bám

dính và phát triển tại NMTC, ngoại trừ ở một giai đoạn ngắn có sự chấp nhận
của NMTC hay còn gọi là “cửa sổ làm tổ của phôi”. Đây là khoảng thời gian
mà NMTC đang ở trạng thái tiếp nhận, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho sự
tương tác giữa NMTC với tế bào lá nuôi của phôi [2].
25.
Trạng thái tiếp nhận của NMTC được đánh dấu bởi một
chuỗi các thay đổi về mô học, biến đổi của protein và các phân tử. Hai yếu tố
có vai trò quyết định trong sự biến đổi của nội mạc là estrogen và
progesterone, không kể tới nguồn gốc của chúng là nội sinh hay ngoại sinh. Ở
chu kỳ tự nhiên, trong pha tăng sinh, NMTC dày lên do được tiếp xúc với
estradiol được chế tiết bởi các tế bào hạt của nang trứng trội. Estrogen còn có
vai trò tổng hợp các thụ thể progesterone. Sau rụng trứng, NMTC chuyển
sang pha chế tiết và chuẩn bị bước vào giai đoạn tiếp nhận dưới tác động của
progesterone do hoàng thể tiết ra. Lúc này, bề dày của nội mạc gần như không
thay đổi so với thời điểm gần rụng trứng mặc dù vẫn có mặt estrogen [3].
26.
Ở người “cửa sổ làm tổ của phôi” chính xác bắt đầu từ thời
điểm nào và kéo dài trong bao lâu cho tới giờ vẫn chưa được khẳng định [3].
Một số nghiên cứu cho rằng cửa sổ làm tổ của phôi khá là dài, bắt đầu vào
ngày 19 hoặc 20 của chu kỳ và kéo dài trong khoảng 4-5 ngày cho tới thời
điểm progesterone đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh (tức là trong khoảng từ
ngày 6-ngày 10 sau rụng trứng) [4]. Nikas G và cộng sự (2000) sử dụng kính


11

hiển vi điện tử quét để theo dõi sự xuất hiện các pinopodes trên bề mặt nội

mạc nhận thấy rằng ở chu kỳ tự nhiên, cửa sổ làm tổ của phôi quanh khoảng
ngày 20-21 chu kỳ. Đối với chu kỳ có kích thích buồng trứng thời gian cửa sổ
làm tổ đến sớm hơn quanh khoảng ngày 19-20 chu kỳ, và ở chu kỳ chuẩn bị
nội mạc bằng hormone ngoại sinh thì cửa sổ làm tổ đến trễ hơn quanh khoảng
ngày 21-22 chu kỳ [5].Có y văn cho rằng cửa sổ làm tổ của phôi quanh
khoảng ngày 22-24 của chu kỳ [6]. Các mốc ngày kể trên đều được tính trên
một chu kỳ kinh lý tưởng 28 ngày.

27.

(B)

(A)

28.Hình 1.1: Hình ảnh NMTC trong chu kỳ tự nhiên
29.
30.

(Kính hiển vi điện tử quét) [5]

(A): ngày LH + 4; (B): ngày LH +7


12

31.

Ở chu kỳ tự nhiên, phôi bắt đầu làm tổ vào khoảng ngày

thứ 7 sau rụng trứng. Nồng độ progesterone trong huyết thanh bắt đầu tăng

vào cuối pha nang noãn, khoảng 2-3 giờ trước khi có đỉnh LH và sẽ tiếp tục
tăng ở thời điểm rụng trứng. Vì vậy, sự làm tổ được cho rằng diễn ra vào
khoảng ngày thứ 8 khi nội mạc bắt đầu chịu tác động của progesterone. Tuy
nhiên, nồng độ progesterone ở thời điểm rụng trứng chỉ xoay quanh khoảng
1ng/ml, ở dưới ngưỡng được cho sẽ gây ra quá trình hoàng thể hóa. Do vậy,
không thể biết chính xác thời điểm quá trình hoàng thể hóa bắt đầu. Chỉ biết
rằng quá trình đó sẽ diễn ra sau thời điểm rụng trứng. Vì vậy, trong chu kỳ
CPT thường lấy thời điểm bắt đầu có sự tác động của progesterone lên NMTC
làm mốc để tính ngày chuyển phôi. Quá trình làm tổ diễn ra khoảng ngày 7,
muộn nhất là ngày 8 khi nội mạc bắt đầu chịu tác động của progesterone. Tuy
nhiên, trên thực tế việc sử dụng progesterone trước khi chuyển phôi bao nhiêu
là đủ vẫn còn là chủ đề được quan tâm trong lĩnh vực HTSS [7]. Một số rất ít
bằng chứng cho ra rằng chỉ cần tiếp xúc với progesterone trong khoảng thời
gian ngắn là đủ để NMTC có khả năng tiếp nhận phôi [8]. Ngược lại, nghiên
cứu trên nhóm xin noãn chuyển phôi tươi nhận thấy rằng: bắt đầu dùng
progesterone trước 1 ngày lấy noãn, vào ngày lấy noãn hay 1 ngày sau lấy
noãn cho kết quả như nhau về các kết quả có thai ngoại trừ tỷ lệ thai sinh hóa
gặp cao hơn ở nhóm dùng progesterone dài ngày nhất so với hai nhóm còn lại
[9]. Tương tự kết quả nghiên cứu của Wilcox và cộng sự nhận thấy rằng nguy
cơ sảy thai sớm có tăng ở những phôi làm tổ vào cuối thời kỳ làm cửa sổ làm
tổ của NMTC [10]. Phân tích cộng gộp năm 2010 kết luận rằng: bắt đầu
progesterone vào ngày tương đương với ngày lấy noãn cho tỷ lệ có thai cao
hơn rõ rệt so với sử dụng progesterone sớm hơn thời điểm đó 1 ngày [11].
Tuy nhiên, một nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) mới
đây nhận thấy rằng chuyển phôi nang vào ngày 5 dùng progesterone có xu


13

hướng cho tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn so với chuyển vào ngày 7 dùng

progesterone, mặc dù sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (32,5% so
với 27,6%; OR: 0,79; CI: 0.49–1.30) [12]. Như vậy, phần lớn các bằng chứng
cho thấy thời điểm tối ưu để bắt đầu progesterone sẽ tương đương với ngày
lấy trứng hoặc muộn hơn 1 ngày.
32.1.1.2. Liên quan giữa nội mạc tử cung và khả năng có thai
33.

Khả năng tiếp nhận của NMTC là một yếu tố không thể thiếu cho

quá trình làm tổ. Do vậy, việc tìm ra được dấu ấn xác định chính xác thời
điểm NMTC ở giai đoạn làm tổ sẽ thuận lợi rất nhiều trong điều trị HTSS.
Cho tới nay, dù đã có rất nhiều nghiên cứu công phu về khả năng tiếp nhận
của NMTC nhưng dấu ấn lý tưởng về khả năng tiếp nhận của NMTC vẫn
chưa được xác định. Ứng dụng các kết quả nghiên cứu vào lâm sàng còn rất
hạn chế bởi còn thiếu tính chính xác và giá trị tiên đoán, một số các xét
nghiệm mô học và sinh học phân tử thì mang tính chất xâm lấn [13]. Hiện
nay, siêu âm vẫn là phương thức được sử dụng phổ biến để đánh giá NMTC.
Siêu âm 2D khảo sát được độ dày và dạng hình ảnh của nội mạc. Đó cũng là
hai yếu tố được nghiên cứu nhiều nhất về giá trị tiên đoán khả năng có thai
trong chu kỳ chuyển phôi [14].
34.

NMTC là một mô biến đổi có tính chất chu kỳ, thay đổi trong

suốt chu kỳ kinh nguyệt phản ánh tình trạng hormone steroid sinh dục trong
cơ thể người phụ nữ. Các lớp chức năng của nội mạc bắt đầu tăng sinh dưới
ảnh hưởng của estrogen cho tới khi đạt tới mức tối đa là thời điểm xuất hiện
đỉnh LH. Sau phóng noãn, progesterone gây ra sự thay đổi các lớp trong
NMTC, cụ thể là sự tăng âm do tăng mật độ các lớp NMTC, tăng hoạt động
chế tiết các tuyến và tăng tưới máu mô đệm.

35.

Hình ảnh NMTC trên siêu âm vào ngày phóng noãn có thể có 3

dạng và liên quan tới khả năng có thai [15]:


14

-

Dạng 1: Có 3 đường tăng âm và 2 vùng giảm âm, hình ảnh hạt cafe,

-

đây là nội mạc tử cung thuận lợi nhất cho làm tổ của phôi.
Dạng 2: Tăng âm toàn bộ, không thấy vùng giảm âm nào là hình ảnh

-

của niêm mạc tử cung không thuận lợi cho làm tổ.
Dạng 3: Có 3 đường tăng âm nhưng sự khác biệt với vùng giảm âm
không rõ ràng, là dạng trung gian giữa 1 và 2.
36.

Độ dày NMTC được đo bằng siêu âm qua đường âm đạo là

khoảng cách lớn nhất giữa đường ranh giới cơ tử cung với NMTC trên mặt
cắt qua trục dọc, hoặc cắt ngang giữa thân tử cung. Nhiều nghiên cứu đã thực
hiện cho thấy có mối tương quan giữa độ dày NMTC và tỉ lệ có thai. Tỉ lệ có

thai gần như không xảy ra ở những trường hợp NMTC < 7mm [15, 16], một
số nhóm nghiên cứu khác lấy ngưỡng độ dày nội mạc là 6mm hoặc 8mm để
tiên đoán về khả năng có thai [17], [18]. Tuy nhiên, có một vài bằng chứng
ghi nhận vẫn có trường hợp có thai khi NMTC dày 4 và 5 mm [19], [20], [21].
Điều này gợi ý rằng khả năng tiếp nhận của NMTC có thể không nhất thiết
liên quan tới độ dày của nội mạc. Nội mạc mỏng bắt gặp nhiều hơn ở nhóm
bệnh nhân lớn tuổi, có thể liên quan tới tình trạng giảm tưới máu. Trong chu
kỳ tự nhiên, tỷ lệ này chiếm 5% ở nhóm phụ nữ dưới 40 tuổi, trong khi đó tới
25% ở nhóm ngoài 40 tuổi [22].
37.

Ảnh hưởng của độ dày NMTC lên tỷ lệ có thai trong chu kỳ CPT

cũng được một số nhóm nghiên cứu khảo sát. EL-Toukhy và cộng sự nhận
thấy rằng nhóm có độ dày NMTC từ 9-14 mm vào ngày đặt progesterone có
tỷ lệ thai lâm sàng (OR = 1,83; 95% CI 1,3-2,6) và tỷ lệ thai diễn tiến (OR =
1,9; 95% CI 1,3-2,8) cao hơn so với nhóm có độ dày 7-8 mm [23]. Dix E và
cộng sự báo cáo về 35 chu kỳ chuyển phôi (bao gồm phôi tươi và phôi trữ)
cho nhóm bệnh nhân có NMTC mỏng < 6mm kết quả cho thấy: chỉ có 3
người mang thai và có 2 người sinh con, tỷ lệ có thai trên một lần chuyển là


15

8,5%, tỷ lê trẻ sinh sống tính chung là 5,7%, tỷ lệ trẻ sinh sống tính riêng cho
nhóm CPT là 14,2%. Độ dày tối đa của NMTC của chu kỳ CPT thành công
trong nghiên cứu này là 5mm. Cùng nhóm tác giả này gần đây công bố một so
sánh về khả năng thành công giữa chuyển phôi tươi và chuyển phôi trữ ở
nhóm có NMTC mỏng. Theo đó, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ trẻ sinh sống khi độ dày
nội mạc 4-5mm ở nhóm phôi tươi so với nhóm phôi trữ lần lượt là 10,6% so

với 27,2% (P = 0,079) và 10% so với 36% (P = 0,0325). Kết quả của cả hai
nghiên cứu của nhóm này ngụ ý rằng, chu kỳ CPT có thể giảm bớt được các
tác động bất lợi của chu kỳ kích thích buồng trứng lên NMTC, kể cả ở những
bệnh nhân có nội mạc tử cung mỏng [14].
38.1.2. SỬ DỤNG STEROID CHUẨN BỊ NỘI MẠC TỬ CUNG
39.

Bổ sung steroid ngoại sinh để chuẩn bị NMTC có hai cách dùng

thuốc đó là có hoặc không kết hợp với GnRH agonist.
40.

Đây là phương pháp chuẩn bị nội mạc tử cung bằng estradiol và

progesterone ngoại sinh nhằm mục đích cho nội mạc tử cung được tiếp xúc với
nội tiết giống như trong một chu kỳ sinh lý. Lưu ý quan trọng của phác đồ
không kết hợp với GnRH agonist là thời điểm bắt đầu bổ sung E2. Cần bắt đầu
E2 ngay trong giai đoạn sớm pha nang noãn để ức chế sự phát triển của nang
trội (trước ngày 4 chu kỳ kinh [24]). Tuy nhiên, việc sử dụng đơn thuần E2
trong pha nang noãn đôi khi không đảm bảo ức chế hoàn toàn được tuyến yên,
hay nói cách khác là có thể vẫn xuất hiện nang trội (1,9–4%) [25], [26]. Trong
chu kỳ chuẩn bị NMTC bằng steroid ngoại sinh, việc xác định thời điểm rã
phôi, chuyển phôi dựa vào thời điểm bắt đầu bổ sung progesterone. Nếu xuất
hiện nang trội sẽ làm ảnh hưởng tới việc định ngày chuyển phôi do nang trội có
thể sẽ hoàng thể hóa và làm cho NMTC chịu sự tác động của progesterone sớm


16

hơn một cách không kiểm soát. Để tránh tình trạng đó GnRH agonist được bổ

sung trước khi bắt đầu E2 để ức chế hoàn toàn tuyến yên.
41.

Có thể sử dụng E2 dưới dạng đường uống, đường đặt âm

đạo hoặc đường qua da. E2 tự nhiên hay tổng hợp đều có thể sử dụng được
mà không làm ảnh hưởng đến tỷ lệ thành công trong CPT [11]. Hai dạng E2
thường dùng nhất là E2 đường uống và E2 qua da [24].Trong đó, E2 đường
uống là dạng được sử dụng sớm nhất trong lịch sử các phác đồ chuẩn bị
NMTC. E2 qua da duy trì nồng độ E2 trong máu ở trạng thái ổn định nhất và
được cho rằng thúc đẩy khả năng tiếp nhận của NMTC vượt trội hơn so với
E2 đường uống. Hiện nay, E2 qua da có hai loại: E2 tấm dán tác dụng kéo dài
và E2 gel bôi hàng ngày.
42.

Liều E2 trong pha nang noãn được sử dụng có thể điều chỉnh

tăng dần cho giống với chu kỳ tự nhiên hoặc sử dụng liều cao giữ cố định suốt
pha nang noãn thì cũng không làm ảnh hưởng tới tỉ lệ thai lâm sàng cũng như
tỷ lệ trẻ sinh sống [27], [28]. Tuy nhiên, sử dụng E2 đường uống với liều cao
cố định lại cho sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ có thai (beta hCG > 5mUI/ml) so
với nhóm dùng liều tăng dần (53,7 % so với 47,5%, P < 0.001) [27].
43.

Theo hướng dẫn kê toa quy đổi liều tương đương E2 các

đường dùng khác nhau như sau: 0,75 mg micronised estradiol (uống) = 1,25 g
gel bôi da (0,75mg estradiol) = 1 mg estradiol valerate (uống)
44.Bảng 1.1: Phác đồ chuẩn bị NMTC bằng steroid ngoại sinh có kết
hợp GnRH agonist [27]

45.

46.

48. E2

49. E2 đường

liều

uống

47. Liều dùng (Ngày dùng thuốc)
50. 2 mg

52. 4 mg

54. 6 mg


17

55. (13- ngày
51. (1-7)

tăng
dần

57. E2 tấm

(1-6)

61.

62.

64. E2

65. E2 đường

chuyển
phôi)

59. 150 µg

58. 75 µg

dán

liều
cố
địn
h

53. (8-12)

60. (7- ngày chuyển phôi)

63. Liều dùng (Ngày dùng thuốc)

66. 6 mg (1- ngày chuyển phôi)

uống
68. E2 tấm

69. 150 µg (1- ngày chuyển phôi)

dán

70.

71.Bảng 1.2: Phác đồ chuẩn bị NMTC bằng steroid không kết hợp
GnRH agonist [29]

72. Phác đồ
dùng
thuốc
theo
ngày

73.
N

74.
N

75.
N

76.

N

77.
N

78.
N

79. Ngày
bắt
đầu
proges
terone

80. N
g
à
y
c
h
u
y
ể
n
p
h
ô
i

81. E2

đường
uống
(mg)

82.
3

83.
6
84.

85.
8

86.
10

87.
12

88.
15

89.

15

90.
5

1


18

91. E2 bôi
hàng
ngày
(mg)

92.
1
93.

94.
3

96.
3

95.

97.

98.
4,

100.
4,

102.
6

104. 6

105. 6

103.
99.

101.

Thời gian sử dụng E2 trước khi bắt đầu progesterone kéo

106.

dài bao lâu là đủ? Khả năng tiếp nhận của NMTC có thể đạt được khi
NMTC dày tối thiểu từ 5-8mm. Ở trên ngưỡng độ dày này, NMTC tiếp
tục duy trì khả năng tiếp nhận trong khoảng từ 40-60 ngày [30]. Tuy
nhiên, đa phần đáp ứng thông thường chỉ cần một khoảng thời gian ngắn
5-7 ngày là đủ cho pha tăng sinh [7]. Một số trường hợp NMTC đáp ứng
chậm hơn thì có thể kéo dài thời gian sử dụng E2. Y văn đã ghi nhận các
trường hợp có thai trong chu kỳ chuẩn bị nội mạc có thời gian sử dụng
E2 tới 5 tuần lễ [3], [28]. Trên thực tế, hầu hết các phác đồ chuẩn bị
NMTC đều sử dụng E2 từ 10-14 ngày. Đây được cho là khoảng thời
gian thích hợp để đạt tỷ lệ có thai tốt nhất đồng thời tạo tâm lý tốt cho
bệnh nhân trong chu kỳ CPT bởi thời điểm đặt phôi tương đương với
chu kỳ tự nhiên. Navot và cộng sự nhận thấy rằng bổ sung E2 liều thấp
và ngắn ngày (5- 10 ngày) làm tăng tỷ lệ sảy thai [31]. Kết quả này cũng
được ghi nhận bởi nghiên cứu của Borini và cộng sự [30]. Ngược lại,

thời gian sử dụng E2 quá dài (trên 40 ngày) có nguy cơ gây xuất huyết
NMTC.
107.
108.

1.3. DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA ESTROGEN QUA DA
E2 qua da có hai dạng: tấm dán có tác dụng kéo dài và gel bôi

hàng ngày. Cả hai loại đều có bản chất hóa học là 17beta- Estradiol, là
estrogen tự nhiên, tương tự estrogen trong cơ thể người.


19

109.

E2 gel bôi da được sử dụng tại Châu Âu từ năm 1975 với chỉ

định liệu pháp hormone thay thế cho phụ nữ mãn kinh [32]. Đã có rất nhiều
nghiên cứu so sánh giữa E2 đường uống và E2 qua da về dược động học, sự
cải thiện các triệu chứng ở phụ nữ mãn kinh cũng như tác dụng phụ của
thuốc. Năm 2004, thuốc được chấp nhận sử dụng tại Hoa Kỳ như một lựa
chọn mới cho liệu pháp hormone thay thế bởi các ưu điểm của nó mang lại
[32].
110.

Dễ sử dụng, ít có phản ứng tại chỗ trên da: ngay sau khi bôi

lên da, thuốc sẽ được hấp thu vào lớp sừng và khô sau từ 2- 5 phút, không để
lại dư lượng thuốc. E2 gel bôi da rất thích hợp với những phụ nữ hoạt động

thể lực nhiều bởi họ có thể gặp phải vấn đề về tiếp xúc da nếu sử dụng E2 tấm
dán, hoặc những người có tiền sử bị kích ứng da tại chỗ nơi đặt tấm dán. Vài
nghiên cứu cho thấy các phản ứng tại chỗ trên da gặp khi sử dụng E2 gel bôi
da ít hơn so với E2 tấm dán [33], [34].
111.

Hoạt tính sinh học của thuốc bị ảnh hưởng bởi diện tích thoa gel.

Sinh khả dụng thuốc tốt nhất khi diện tích bôi thuốc là 200 cm 2. Việc bôi
thuốc trên một diện tích rộng hơn vì thế không được khuyến cáo [35]. Vùng
da bôi thích hợp nhất là cánh tay, bụng, vai và mặt trong đùi. Thuốc không
nên bôi vào âm đạo và vùng da vú [32]. Sau khi khô có thể sử dụng các loại
kem dưỡng da hoặc nước hoa mà không ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc.
Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc bị giảm đáng kể nếu rửa trực tiếp vùng da bôi
thuốc ngay sau 30 phút [35]. Vì lý do này mà thuốc nên được sử dụng sau khi
tắm.
112.

Duy trì mức estrogen ổn định và sinh lý: E2 gel bôi da tạo ra

nồng độ estradiol huyết thanh tương đối ổn định và đạt được nồng độ
estradiol điều trị tương đương với các đường dùng khác.


20

113.

Estrogen tồn tại tự nhiên trong cơ thể ở 3 dạng: 17β-estradiol

(E2), estrone (E1) và estriol (E3). Trong đó 17β-estradiol là estrogen được bài
tiết nhiều nhất và có tác dụng sinh học mạnh hơn cả so với các chất chuyển
hóa của nó là estrone và estriol. Cả ba đều có bản chất hóa học là steroid được
tổng hợp từ cholesterol. Trong suốt chu kỳ kinh, tùy từng giai đoạn, mỗi ngày
nang noãn bài tiết ra từ 70 đến 500 µg estradiol. Duy trì tỷ lệ E1/E2 ở phụ nữ
trong độ tuổi sinh đẻ là 1:2.
114.

Estradiol sau khi uống vào cơ thể sẽ được hấp thu và chuyển hóa

ở niêm mạc ruột rồi tiếp tục chuyển hóa tại gan. Quá trình chuyển hóa lần đầu
qua gan nhanh chóng chuyển E2 thành estrone (E1) và estrone sulfate (E1S).
Một phần E1 và E1S sẽ chuyển lại thành E2 để duy trì trạng thái cân bằng của
thuốc trong huyết thanh. Như vậy, với liều uống 2mg E2, chỉ sau vài giờ nồng
độ E2 trong huyết thanh đạt đỉnh và duy trì ở mức từ 80-120 pg/ml. Trong khi
nồng độ của E1 dao động trong khoảng từ 400 đến 600 pg/ml. Tỷ lệ E1/E2 là
4:1, tăng cao hơn so với mức sinh lý.
115.

Ngược lại, sử dụng E2 qua da tránh được chuyển hóa lần đầu qua

gan, nhờ đó làm tăng nồng độ của E2 và giảm nồng độ E1 trong huyết thanh.
Tỷ lệ E1/E2 được duy trì ở mức từ 1:1 đến 1:2 giống với mức sinh lý [36].
116.

Sử dụng E2 gel bôi da hàng ngày (với liều 1,5mg hoặc 3mg trong

2,5g hoặc 5 g gel), nồng độ E2 đạt được trạng thái ổn định sau 3-5 ngày, dao
động trong khoảng từ 50 -110 pg/ml hoặc từ 70-200 pg/ml. E2 có bản chất là
steroid nên được hấp thu nhanh chóng vào lớp sừng của biểu bì trong vòng

vài phút sau khi bôi. Vài giờ tiếp theo thuốc sẽ khuyếch tán qua toàn bộ lớp
biểu bì để đi tới hệ thống mao mạch nằm ở chân bì của da. Một phần lớn
thuốc vẫn còn được dự trữ ở lớp sừng. Tùy thuộc vào mức độ chệnh lệch
nồng độ giữa E2 trong huyết thanh và E2 trong lớp sừng, thuốc sẽ tiếp tục


21

được khuyếch tán từ lớp sừng vào trong hệ tuần hoàn, duy trì trạng thái ổn
định của thuốc trong biên độ dạo động khoảng 10% [36]. So với E2 tấm dán,
E2 gel bôi da duy trì nồng độ E2 trong huyết thanh ổn định hơn [37].
117.

Tránh được các tác dụng phụ gặp phải khi sử

dụng E2 đường uống:
118.

E2 đường uống tác động lên chức năng gan dẫn tới thay đổi nồng

độ của một số chất trong máu như: tăng renin, tăng TBG (Thyroid-binding
globulin), tăng CBG (Cortisol-binding globulin), tăng SHBG (Sex hormonebinding globulin), tăng GH (Growth hormone), và giảm IGF-1 (Insulin-like
growth factor 1), giảm Antithrombin III [38]. Trong khi đó, sử dụng E2 qua da
không gây ra bất kỳ sự thay đổi chức năng gan nào có thể phát hiện thấy [39].
119.

Viêm tắc tĩnh mạch là tác dụng phụ nguy hiểm nhất ở nhóm phụ

nữ mãn kinh có sử dụng E2 như liệu pháp hormone thay thế. Tác dụng phụ
này được chứng minh liên quan tới đường sử dụng thuốc [40]. Nghiên cứu

trên phụ nữ mãn kinh được dùng liệu pháp hormone thay thế nhận thấy nhóm
sử dụng E2 đường uống có nguy cơ mắc viêm tắc tĩnh mạch cao hơn so với
nhóm dùng E2 qua da (OR = 4,5; 95% CI: 2,6–7,7 so với OR = 1,1; 95% CI:
0,7–1,7). Thêm vào đó, E2 đường uống còn làm tăng nguy cơ viêm tắc tĩnh
mạch ở những phụ nữ đã có những yếu tố nguy cơ cao với bệnh lý này như:
thừa cân-béo phì hay mang gen đột biến liên quan tạo huyết khối [40], [41].
Trong khi đó, E2 qua da hầu như không làm thay đổi nguy cơ mắc bệnh này ở
nhóm phụ nữ trên. Với các dữ liệu lâm sàng cho đến nay, sử dụng E2 qua da
đơn độc hay kết hợp cùng với progesterone được cho là liệu pháp hormone an
toàn nhất cho nhóm phụ nữ có nguy cơ cao với bệnh lý huyết khối.


22

120.

1.4.

KẾT QUẢ

CHUYỂN

PHÔI TRỮ

SỬ

DỤNG

ESTROGEN QUA DA
121.

Cho tới nay, dữ liệu đánh giá hiệu quả sử dụng E2 qua da trong

chu kỳ chuyển phôi trữ còn rất hạn chế đặc biệt là các nghiên cứu có sử dụng
E2 gel bôi hàng ngày. Hầu hết các nghiên cứu sử dụng E2 tấm dán tác dụng
kéo dài. Năm 2016, Cavagnoli và cộng sự tiến hành một nghiên cứu hồi cứu
so sánh kết quả CPT trên 280 bệnh nhân được chuẩn bị NMTC bằng 3 phác
đồ khác nhau: E2 uống, E2 uống và qua da, E2 tiêm bắp. Kết quả nghiên cứu
cho thấy: mặc dù có sự khác biệt về nồng độ E2 huyết thanh nhưng kết quả về
độ dày NMTC và tỷ lệ thai lâm sàng giữa 3 nhóm là như nhau [42]. Một
nghiên cứu hồi cứu quy mô lớn khác (n=8362) cũng đưa ra kết quả CPT
tương đương giữa phác đồ dùng E2 qua da và E2 uống [27]. Năm 2011,
Griffin và cộng sự thực hiện nghiên cứu hồi cứu trên 3 nhóm: E2 qua da, E2
uống, và nhóm E2 qua da có bổ sung thêm E2 uống nhận thấy: đường dùng
E2 không làm thay đổi tỷ lệ có thai trong chu kỳ CPT. Theo dõi nồng độ E2
huyết thanh là cần thiết để điều chỉnh liều thuốc hoặc để phối hợp thêm các
đường dùng thuốc khác nhau nếu cần [43].
122.

Hai nghiên cứu can thiệp có cỡ mẫu vừa so sánh hiệu quả giữa

nhóm dùng E2 uống và E2 qua da để chuẩn bị NMTC trong CPT cùng rút ra
kết luận không có sự khác biệt giữa 2 nhóm về độ dày NMTC, tỷ lệ có thai, tỷ
lệ thai lâm sàng [29], [44]. Trong đó, Sun và cộng sự đã sử dụng E2 gel bôi
hàng ngày và nhận thấy: nồng độ E2 huyết thanh ở nhóm E2 qua da cao hơn
rõ rệt so với nhóm uống, đồng thời tỷ lệ hủy chu kỳ ở nhóm E2 qua da liên
quan đến NMTC và nồng độ E2 thấp hơn hẳn nhóm E2 uống [29]. Trong khi
đó, Davar và cộng sự lại thấy nồng độ E2 huyết thanh ở nhóm uống cao hơn

23

so với nhóm sử dụng E2 tấm dán tác dụng kéo dài và tỷ lệ hủy chu kỳ ở hai
nhóm là như nhau [44].
123.

Nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam so sánh hiệu quả của E2 thoa

da và E2 uống trong chuyển phôi trữ được nhóm nghiên cứu Lê Thị Phương
Lan báo cáo trong hội nghị IVF Expert lần thứ 14 tháng 7/2018. Kết quả của
nghiên cứu không thấy sự khác biệt về độ dày NMTC, số ngày dùng E2, tỷ lệ
có thai cũng như thai lâm sàng, thai diễn tiễn giữa nhóm E2 uống và nhóm E2
uống kết hợp với 2 thoa da [45].
124.

Bảng 1.3: So sánh hiệu quả giữa các đường dùng E2 khác
nhau trong chuẩn bị NMTC cho chu kỳ CPT
129. E

127. E
125. Nghiên cứu

126. E2
qua
da

131. Cavagnoli và cộng sự

2
uố

ng
+
qu
a
da

128. E2
uống

132.

=
13
2

134. n = 111

137. Độ dày NMTC (mm)
138.

139. 9,
1±
1,8

140. 8,8 ±
1,6

143. Nồng độ E2 huyết thanh
vào ngày chuyển phôi (pg/
ml)

149. Tỷ lệ thai lâm sàng (%)

144.

150.

145. 5
80,
81

146. 422,71

151. 5

152. 47,7%

6,8
%

130.
P

b
ắ
p
135. n

133. n

(2016) [42]

2
ti
ê
m

=
3
7
141. 8
,
6
±
1
,
3
147. 7
9
9
,
7
4
153. 6
4
,
9

136.

142.
0,2

148.
<0,

154.
0,1


24

%

155. Davar và cộng sự (2016)
[44]
156. RCT
161. Độ dày NMTC (mm)

157.
n = 45

159.

158.

162. 8,48

163.

± 0,9

160.

n = 45

164. 8,75 ±
1,28

167. Nồng độ E2 huyết thanh

168. 124,5

ngày bắt đầu progesterone
(pg/ml)
174. Tỷ lệ hủy chu kỳ (%)

5±
48,85

169.

175. 4,4

176.

177. 6,7

178.

181. 36,4

182.

183. 31%

184.

188.

189. 28,6%

190.

196.

197.

180. Tỷ lệ có thai (%)

%

186. Tỷ lệ thai lâm sàng (%)

187. 36,4
%

192. Sun và cộng sự (2014)
[29]
193. RCT

199. Độ dày NMTC (mm)

194.
n = 120

195.

200. 10,52

217. Tỷ lệ có thai (%)

2±
118,7

207.

208. 1920,1

212. 0,83

213.

214. 6,45

215.

218. 49,17

219.

220. 48,39

221.

224. 45

225.

226. 41,13

227.

231.

232.

233.

234.

237. 9,99

238.

239. 10,13 ±

240.

206. 2362,

223. Tỷ lệ thai lâm sàng (%)
229. Madero

và cộng
(2016) [27]
230. n = 8362
236. Độ dày NMTC (mm)

n = 124

172.

202. 10,76 ±

(pmol/l)

211. Tỷ lệ hủy chu kỳ (%)

± 80,31
171.

201.

± 1,86

205. Nồng độ E2 huyết thanh

170. 232,75

165.

1,99

± 78,5

203.

209.

sự

± 2,22

2,27

242. Tỷ lệ có thai (%)

243. 50,7

244.

245. 49,0

246.

248. Tỷ lệ thai lâm sàng (%)

249. 42,1

250.

251. 40,3

252.

254. Tỷ lệ thai diễn tiến (%)

255. 35,1

256.

257. 34,1

258.

260. Tỷ lệ trẻ sinh sống (%)

261. 33,9

262.

263. 32,5

264.

266. Griffin và cộng sự (2011)
[43]
272. Độ dày NMTC (mm)

267.

n = 244
273. 10,6

268. n
= 37

274. 1

269.
n = 37
275. 10,6 ±

270.
276.

166.
0,2

173.
<0,

179.
0,5

185.
0,6

191.
0,2
198.

204.
>0,

210.
0,0

216.
0,0

222.
>0,

228.
>0,
235.
241.
247.
253.
259.
265.
271.

277.


25

± 2,1

278. Tỷ lệ thai lâm sàng (%)
284. Tỷ lệ thai diễn tiến (%)

279. 50,0
285. 41,0

0,7
±
2,2

280. 5
6,8

286. 4
8,6

>0,

2,1

281. 51,0

282.

287. 42,9

288.

283.
0,5

289.
0,6