luận văn thạc sĩ đánh giá kết quả điều trị bước một của thuốc erlotinib trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại bệnh viện k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THANH HOA

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT CỦA
THUỐC ERLOTINIB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ
PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN K

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI -2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THANH HOA

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT CỦA
THUỐC ERLOTINIB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ
PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN K
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số : 60720149
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1.PGS.TS.LÊ VĂN QUẢNG
2. TS. ĐỖ HÙNG KIÊN

HÀ NỘI - 2019


LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân
thành tới PGS.TS.Lê Văn Quảng – Phó Giám đốc Bệnh viện K, chủ nhiệm Bộ
môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội,TS. Đỗ Hùng Kiên, trưởng khoa Nội
1, là những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình
thực hiện đề tài nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Hội đồng đã cho tôi
những nhận xét, và ý kiến đóng góp quý báu để hoàn thiện luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:
- Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội.
- Phòng Đào tạo sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội.
- Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội.
- Ban Giám đốc Bệnh viện K.
- Các khoa, phòng của Bệnh viện K.
Cuối cùng, tôi xin trân trọng biết ơn: các bạn bè đồng nghiệp, những
người thân trong gia đình đã động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình thực
hiện luận văn này.
Xin trân trọng cảm ơn
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2019

Tác giả luận văn

Nguyễn Thanh Hoa


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Thanh Hoa, học viên Cao học khóa 26 Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS Lê Văn Quảng và TS. Đỗ Hùng Kiên.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở
nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày
tháng
năm 2019
Người viết cam đoan

Nguyễn Thanh Hoa


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
AJCC
BMI

BN
CS
CR
CT
ĐƯHT
ĐƯMP
ECOG
EGFR
IARC
KTLN
MBH
MRI
NCCN
NCI
PFS
PS
PD
PR
RECIST
TKI
TDKMM

American Joint Commitee on Cancer
(Hiệp hội ung thư Hoa Kì)
Chỉ số khối cơ thể
Bệnh nhân
Cộng sự
Complete response
(Đáp ứng hoàm toàn)
Computerized tomography

(Cắt lớp vi tính)
Đáp ứng hoàn toàn
Đáp ứng một phần
Eastern Cooperative Oncology Group
(Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư)
Epidermal growth factor receptor
(Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô)
International Agency for Research on Cancer
(Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế)
Kích thước lớn nhất
Mô bệnh học
Chụp cộng hưởng từ
National Comprehensive Cancer Network
National cancer institute
(Viện Ung thư quốc gia)
Progression Free Survival
(Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển)
Performance status
(Chỉ số toàn trạng)
Progressive disease
(Bệnh tiến triển)
Partial response
(Đáp ứng một phần)
Response Evaluation Criteria for Solid Tumors
(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc)
Tyrosine kinase inhibitor
(Chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase)
Tác dụng không mong muốn

UICC

Union for International cancer control
(Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế)
UTP
Ung thư phổi
UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ
STKTT
Sống thêm không tiến triển
WHO
World Health Organization
(Tổ chức y tế thế giới)

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi

3

1.2. Bệnh sinh và các yếu tố nguy 4
1.3. Chẩn đoán Ung thư phổi
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng

5
5

1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng

1.3.3. Chẩn đoán xác định

9

1.3.4. Chẩn đoán giai đoạn

9

7

1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
1.4.1. Điều trị theo giai đoạn

12

12

1.4.2. Điều trị giai đoạn tiến xa IIIB, IV

13

1.5. Vai trò của con đường tín hiệu EGFR trong cơ chế bệnh sinh và điều
trị ung thư phổi

14

1.5.1. Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô

14

1.5.2. Cơ chế tác dụng của thuốc EGFR TKIs 15
1.5.3. Các phương pháp xét nghiệm đột biến gen EGFR hiện nay
15
1.5.4 Đột biến EGFR và cácTKIs 16
1.6. Một số nghiên cứu về điều trị thuốc Erlotinib bước một trong điều trị
ung thư phổi

17

1.7. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu

19

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............21
2.1. Đối tượng nghiên cứu

21

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 21
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 21
2.2. Phương pháp nghiên cứu22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 22


2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu. 22
2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu 22
2.3.1. Thu thập thông tin trước điều trị 22
2.3.2 Điều trị 24
2.3.3. Theo dõi sau điều trị 25
2.4. Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu 30

2.5. Phân tích và xử lý số liệu
2.6. Đạo đức nghiên cứu

30

30

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................32
3.1. Đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu

32

3.1.1. Đặc điểm lâm sàng 32
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
3.2. Kết quả điều trị

37

41

3.2.1. Đặc điểm về phương pháp điều trị
3.2.2. Đáp ứng điều trị

41

42

3.2.3. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
3.3. Tác dụng không mong muốn

45

59

3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên da

59

3.3.2. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa 60
3.3.3. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học
3.3.4. Tác dụng không mong muốn trên gan thận

60

61

3.3.5. Phân bố và mức độ các tác dụng không mong muốn 61
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................62
4.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
4.1.1. Tuổi và giới 62
4.1.2. Tiền sử hút thuốc

63

4.1.3. Tiền sử mắc các bệnh lý nội khoa 63

62


4.1.4. Chỉ số toàn trạng (PS) và chỉ số khối cơ thể (BMI) trước điều trị

64
4.1.5. Lý do vào viện

65

4.1.6. Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện 65
4.1.7. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp
4.1.8. Đặc điểm cận lâm sàng

66

68

4.2. Đánh giá kết quả điều trị 71
4.2.1. Đặc điểm phương pháp điều trị
4.2.2. Đáp ứng điều trị

71

72

4.2.3. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
4.3. Tác dụng không mong muốn

82

4.3.1. Phân bố các tác dụng không mong muốn
4.3.2. Tác dụng phụ trên da

75

82

82

4.3.3 Tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa

84

4.3.4. Tác dụng phụ trên hệ huyết học 85
4.3.5. Tác dụng phụ trên gan thận

86

KẾT LUẬN....................................................................................................87
KIẾN NGHỊ...................................................................................................89
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1.

Phân giai đoạn bệnh UTPKTBN theo AJCC 2017.....................11

Bảng 3.1.

Đặc điểm tiền sử hút thuốc..........................................................33

Bảng 3.2.

Tiền sử mắc bệnh nội khoa.........................................................33

Bảng 3.3.

Đặc điểm về chỉ số toàn trạng.....................................................34

Bảng 3.4.

Chỉ số khối cơ thể ......................................................................34

Bảng 3.5.

Lý do vào viện.............................................................................35

Bảng 3.6.

Các triệu chứng lâm sàng thường gặp.........................................36

Bảng 3.7.

Phân bố kích thước u nguyên phát..............................................37

Bảng 3.8.

Vị trí u nguyên phát....................................................................37

Bảng 3.9.

Tình trạng di căn hạch vùng........................................................38

Bảng 3.10. Vị trí di căn.................................................................................38
Bảng 3.11. Số lượng cơ quan di căn..............................................................39
Bảng 3.12. Xét nghiệm đột biến....................................................................39
Bảng 3.13. Đặc điểm về chất chỉ điểm u trong huyết thanh..........................40
Bảng 3.14. Số tháng sử dụng thuốc...............................................................41
Bảng 3.15. Các phương pháp điều trị phối hợp.............................................41
Bảng 3.16. Đáp ứng khách quan....................................................................42
Bảng 3.17. Liên quan đáp ứng khách quan với TDKMM thuốc...................43
Bảng 3.18. Liên quan đáp ứng khách quan với vị trí di căn..........................43
Bảng 3.19. Liên quan đáp ứng khách quan với một số yếu tố khác..............44
Bảng 3.20. Sống thêm bệnh không tiến triển................................................45
Bảng 3.21. Sống thêm bệnh không tiến triển theo tuổi.................................46
Bảng 3.22. Sống thêm bệnh không tiến triển theo giới.................................47
Bảng 3.23. Sống thêm bệnh không tiến triển theo tiền sử hút thuốc.............48
Bảng 3.24. Sống thêm bệnh không tiến triển theo chỉ số toàn trạng.............49


Bảng 3.25. Sống thêm bệnh không tiến triển theo đột biến EGFR...............50
Bảng 3.26. Sống thêm bệnh không tiến triển theo số cơ quan di căn............51
Bảng 3.27. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo di căn não.......52
Bảng 3.28. Sống thêm bệnh không tiến triển nhóm bệnh nhân di căn não...53
Bảng 3.29. Sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ đáp ứng.............54
Bảng 3.30. Sống thêm bệnh không tiến triển theo TDKMM nổi ban da.......55
Bảng 3.31. Phân tích các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm bệnh
không tiến triển...........................................................................56
Bảng 3.32. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm
bệnh không tiến triển...................................................................57
Bảng 3.33. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển PFS1 và PFS2........59
Bảng 3.34. Tác dụng không mong muốn trên da..........................................59

Bảng 3.35. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa.............................60
Bảng 3.36. Tác dụng không mong muốn trên huyết học...............................60
Bảng 3.37. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận................................61
Bảng 4.1.

Thời gian PFS trong một số nghiên cứu.....................................76


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1.

Phân bố tuổi............................................................................32

Biểu đồ 3.2.

Phân bố giới............................................................................32

Biểu đồ 3.3.

Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện...35

Biểu đồ 3.4.

Đáp ứng chủ quan...................................................................42

Biểu đồ 3.5.

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển............................45

Biểu đồ 3.6.

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tuổi.............46

Biểu đồ 3.7.

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giới.............47

Biểu đồ 3.8.

Sống thêm bệnh không tiến triển theo tiền sử hút thuốc.........48

Biểu đồ 3.9.

Sống thêm bệnh không tiến triển theo chỉ số toàn trạng.........49

Biểu đồ 3.10. Sống thêm bệnh không tiến triển theo đột biến EGFR...........50
Biểu đồ 3.11. Sống thêm bệnh không tiến triển theo số cơ quan di căn........51
Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo di căn não...52
Biểu đồ 3.13. Sống thêm bệnh không tiến triển nhóm bệnh nhân di căn não. .53
Biểu đồ 3.14. Sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ đáp ứng.........54
Biểu đồ 3.15. Sống thêm bệnh không tiến triển theo TDKMM nổi ban da. .55
Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển PFS1 và PFS2....58
Biểu đồ 3.17. Phân bố và mức độ các tác dụng không mong muốn..............61


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

Cấu trúc và sự hoạt hóa của EGFR ...........................................14

Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của các thuốc EGFR TKIs.........................15


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tử
vong do ung thư thường gặp nhất. Theo GLOBOCAN 2018, năm 2018 có
2.093.876 người mắc mới (chiếm 11.6%) và 1.761.007 (chiếm 18.4%) người
tử vong do ung thư phổi [1]. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và
điều trị nhưng tỷ lệ sống thêm 5 năm với bệnh nhân ung thư phổi chỉ chiếm
4 - 17% tùy theo giai đoạn và sự khác biệt khu vực [2]. Tại Việt Nam, tỷ lệ
tử vong hàng năm do UTP là 20.710 ca chiếm 19,2% số ca tử vong do ung
thư nói chung [1].
Theo phân loại tổ chức y tế thế giới WHO, UTP được chia thành hai
nhóm chính dựa trên đặc điểm mô bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ
(UTPKTBN) chiếm 85 - 90% và ung thư phổi tế bào nhỏ. Hai thể mô bệnh
học này khác nhau cơ bản về phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh [3].
Trong luận văn này chúng tôi chỉ đề cập đến UTPKTBN.
Trong những năm gần đây, y học đã phát hiện được nhiều đích phân tử
bệnh học tiềm năng trong ung thư phổi, thúc đẩy sự ra đời của các dược phẩm
mới giúp ức chế hoạt động của chúng, kéo dài thời gian sống và nâng cao chất
lượng cuộc sống người bệnh, đó là chất ức chế hoạt chất tyrosine kinase
(tyrosine kinase inhibitors TKIs) của thụ thể yếu tố phát triển biểu mô
(epidermal growth factor recepter EGFR), được gọi là liệu pháp điều trị nhắm
trúng đích. Có khoảng 10 - 50% bệnh nhân UTPKTBN có đột biến ở exon 18 21 cuả gen EGFR [4]. Các đột biến này tạo ra các protein EGFR có ái lực mạnh
với thuốc điều trị đích, do đó các bệnh nhân UTPKTBN mang đột biến EGFR này
thường có đáp ứng tốt với thuốc điều trị đích [5]. Trong các thử nghiệm lâm sàng
việc sử dụng TKIs cho kết quả thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) cao hơn

có ý nghĩa thống kê so với hóa trị. Bên cạnh hiệu quả điều trị, độ an toàn của


2

thuốc cũng được chứng minh so với hóa chất, khắc phục được hạn chế của dùng
thuốc hóa chất là thiếu tính chọn lọc đặc hiệu từng cá thể và nhiều tác dụng không
mong muốn ảnh hưởng đến liệu trình và hiệu quả điều trị. Hiện nay, các thuốc này
đã được khuyến cáo trong các hướng dẫn thực hành trong nước và quốc tế cho bệnh
nhân UTPKTBN giai đoạn muộn, tái phát, di căn có đột biến EGFR [6], [7].
Tại Việt Nam trong một vài năm gần đây, ngày càng có nhiều bệnh nhân
được tiếp cận với thuốc điều trị nhắm trúng đích erlotinib ngay từ bước một, đã
có một số báo cáo về hiệu quả điều trị của thuốc tuy nhiên được thực hiện trên
nhóm bệnh nhân đã thất bại với hóa trị bước một hoặc đánh giá hiệu quả chung
của các thuốc trong nhóm TKIs. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá
kết quả điều trị bước một của thuốc erlotinib trên bệnh nhân ung thư phổi
không tế bào nhỏ tại bệnh viện K” với 2 mục tiêu như sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi không
tế bào nhỏ giai đoạn IV có đột biến EGFR.
2. Đánh giá kết quả điều trị bước một của erlotinib trên nhóm bệnh nhân
nghiên cứu.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

Dịch tễ học ung thư phổi

Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới trong nhiều thập

kỷ qua, và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới
ở nam và thứ hai ở nữ giới. Năm 2018, trên toàn thế giới có khoảng 2,093
triệu trường hợp UTP mới mắc và 1,76 triệu người chết do UTP, chiếm 18,4%
tổng số trường hợp chết do ung thư [1]. Tại Hoa Kỳ, UTP xảy ra ở khoảng
230.000 BN và gây ra khoảng 135.000 đến 160.000 ca tử vong hàng năm.
Trong một nghiên cứu mô hình sử dụng dữ liệu của Hoa Kỳ về tỷ lệ tử vong
do ung thư và UTP từ những năm 1960 đến đầu năm 2010, tỷ lệ tử vong do
UTP hàng năm, điều chỉnh theo tuổi được dự đoán sẽ giảm 79% từ năm 2015
đến 2065. Tuy nhiên, có 4,4 triệu ca tử vong do UTP vẫn được dự kiến sẽ xảy
ra trong giai đoạn này [8].
Theo thống kê Globocan năm 2018, Việt Nam xếp vị trí 99/185 quốc gia
và vùng lãnh thổ với tỷ lệ mắc ung thư là 151,4/100.000 dân, xếp thứ 19 châu
Á và thứ 5 tại khu vực Đông Nam Á. Tỷ lệ tử vong tương đối lớn, xếp vị trí
56/185 với tỷ lệ 104,4/100.000 dân. Tại Việt Nam, trong 5 loại ung thư phổ
biến nhất của nam giới thì Ung thư phổi chiếm tỷ lệ cao nhất với 21.5%, với
nữ giới ung thư phổi chiếm vị trí số 3 sau ung thư vú và ung thư đại tràng [1].
Có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc UTP giữa các quốc gia khác nhau
và giữ nam và nữ. Những khác biệt này là một sự phản ánh phần lớn những
thay đổi về tỷ lệ hút thuốc lá. Những biến đổi về tỷ lệ mắc UTP theo thời gian
có mối tương quan chặt chẽ với việc tăng và giảm hút thuốc lá [9].


4

1.2.

Bệnh sinh và các yếu tố nguy
- Thuốc lá: là nguyên nhân quan trọng nhất. Gặp hơn 90% trường hợp

ung thư phổi ở nam giới có nghiện thuốc lá, khoảng 80% trường hợp mắc ở
nữ giới có liên quan đến thuốc lá. Trong khói thuốc lá bao giờ cũng có các
chất được cho là gây ung thư là hydro carbon thơm, đặc biệt là chất 3-4
benzopyren (0,5 mcg/điếu). Ước tính có 85% - 90% các ca UTP có liên quan
đến thuốc lá. Những người hút thuốc lá có nguy cơ bị UTP cao gấp 10 lần so
với những người không hút, đặc biệt những người hút trên 1 bao thuốc 1
ngày thì nguy cơ tăng lên 15 - 20 lần [10], [11].
- Amiăng: Trong các bệnh liên quan đến amiăng có hơn 76% số bệnh nhân
bị ung thư phổi, tiếp đó là ung thư khí phế quản và cuối cùng là ung thư trung
biểu mô, do vậy chúng ta cần hạn chế tiếp xúc với chất này ở các công trường, xí
nghiệp… Đối với các công nhân thường xuyên phải tiếp xúc, chúng ta nên sử
dụng các đồ bảo hộ, đảm bảo không hít phải khói, bụi của amiăng [10].
- Yếu tố môi trường:
+ Ô nhiễm môi trường do những chất thải công nghiệp, chất thải từ động
cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen, hydrocarbon [11].
+Một số chất hóa học khí Radon, amiăng, benryllium, ête,
hydrocarbon thơm đa vòng, crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ [12].
- Ung thư phổi nghề nghiệp:
+ Phóng xạ: tỷ lệ mắc ung thư phổi thường cao hơn ở những công
nhân làm việc liên quan đến phóng xạ.
+ Bệnh bụi phổi.
- Yếu tố di truyền:
+ Bệnh u nguyên bào võng mạc làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi tế
bào nhỏ.
+ Đột biến gen p53 làm tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh ung thư, trong
đó có ung thư phổi.


5

+ Đột biến vùng gen EGFR làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi loại
biểu mô tuyến ở nữ giới không hút thuốc.
1.3.

Chẩn đoán Ung thư phổi

1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của ung thư phổi rất đa dạng, tùy thuộc vào giai
đoạn bệnh mà có các triệu chứng trên lâm sàng khác nhau.
* Giai đoạn sớm:
Triệu chứng sớm của ung thư phế quản phổi rất nghèo nàn và ít đặc hiệu
nên thường bị bỏ qua. Triệu chứng báo động ung thư có thể gặp trong giai
đoạn này như: ho khan, ho kéo dài, điều trị kháng sinh không kết quả, dễ chẩn
đoán nhầm với bệnh viêm phế quản.
* Giai đoạn rõ rệt:

- Các triệu chứng do phát triển tại chỗ tại vùng của khối u
Triệu chứng hô hấp:
+ Ho khan kéo dài, đôi khi có đờm trắng hoặc đờm lẫn máu. Ho trong
UTP liên quan đến nhiều yếu tố: Khối u ở phế quản trung tâm, di căn trong
nhu mô phổi, viêm phổi tắc nghẽn, tràn dịch màng phổi.
+ Khó thở khi u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp, nghe phổi có thể
thấy tiếng rít phế quản (Wheezing).
- Các triệu chứng do khối u xâm lấn, chèn ép vào tổ chức xung quanh:
+ Đau tức ngực cùng bên với tổn thương, thường vị trí đau không rõ
ràng, đau kiểu thần kinh liên sườn.
+ Khó nói, giọng khàn, giọng đôi do thần kinh quặt ngược bị chèn ép
+ Khó nuốt: do thực quản bị chèn ép
+ Nấc do tổn thương thần kinh hoành

+ Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù áo khoác, tuần hoàn
bàng hệ ở ngực, mặt, môi tím.


6

+ Đau vai lan dọc cánh tay (hội chứng Pancoat-Tobiat) kết hợp hội
chứng Claude - Bernard - Horner (nửa mặt đỏ, khe mí mắt hẹp, đồng tử nhỏ,
nhãn cầu tụt về phía sau) do khối u ở đỉnh phổi xâm lấn vùng thượng đòn
gây tổn thương hạch giao cảm cổ và đám rối thần kinh cánh tay.
+ Đau và gãy xương sườn bệnh lý.
+ Hội chứng 3 giảm do tràn dịch màng phổi: ung thư di căn vào màng
phổi, cần chọc hút dịch màng phổi làm xét nghiệm tế bào, sinh thiết màng
phổi, nội soi màng phổi để chẩn đoán.
* Hội chứng cận u

+ Các hội chứng nội tiết: hội chứng tiết hormon chống bài niệu không
phù hợp ADH (SIADH), hội chứng tăng tiết ACTH, tăng calci huyết, tăng sản
sinh βhG, tăng sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin.
+ Các hội chứng thần kinh: hội chứng Lambert - Eaton.
+ Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp.
+ Các hội chứng cận u biểu hiện ở da.
+ Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học.
+ Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận.
* Các triệu chứng di căn:

UTPKPTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào trên cơ thể nhưng phổ
biến nhất là di căn não, xương, gan:
- Đau đầu và các hội chứng thần kinh tuỳ theo vị trí di căn não, đau
xương do di căn xương.

- Đau vùng bụng trên, vàng da, suy kiệt do di căn gan.
* Các triệu chứng toàn thân:

- Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến, thiếu máu, sốt.
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKPTBN thường không
đặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [12].


7

1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
* Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh
- Xquang phổi: Là phương pháp cơ bản để phát hiện tổn thương ở phổi.
+ Hình ảnh trực tiếp: Đám mờ thường có đường kính trên 3 cm, bờ
không rõ, có múi, hoặc tua gai, ít khi thấy có vôi hóa trong đám mờ, nếu có thì
thường lệch tâm. Khi hoại tử có thể có hình thang dày, bờ bên trong gồ ghề.
+ Hình ảnh gián tiếp: Do u chèn ép vào đường thở tạo nên hình ảnh
“khí cạm”, xẹp phổi, viêm phổi dưới chỗ chít hẹp, hoặc chèn ép thần kinh
hoành gây liệt hoành...[13].
- Chụp cắt lớp vi tính: Thăm dò này rất có giá trị trong chẩn đoán và
xếp loại TNM. Trên phim chụp thấy rõ khối u phổi, hạch trung thất, có thể
thấy u xâm lấn các thành phần trong lồng ngực, tràn dịch màng phổi - màng
tim, hủy xương sườn, cột sống, xẹp phổi hoặc tổn thương phổi kẽ. Chụp cắt
lớp vi tính còn có vai trò rất lớn hướng dẫn sinh thiết xuyên thành chẩn đoán
mô bệnh học [13], [14].
- Siêu âm ổ bụng: Đánh giá di căn gan, tuyến thượng thận, hạch ổ bụng.
- Chụp MRI não: Khi nghi ngờ có di căn não (đau đầu, buồn nôn, liệt
khu trú). Hướng dẫn NCCN đưa ra việc sử dụng MRI cho chẩn đoán ban đầu
một cách thường qui phát hiện di căn não, trừ giai đoạn IA [15]. MRI xác định
các tổn thương ở cột sống và các vị trí khác.

- Xạ hình xương: Khi nghi ngờ có di căn xương.
- Chụp PET-CT: Là phương pháp tốt nhất đối với ung thư phổi trong
phát hiện di căn xa ngoài não [15]. Hiện nay, PET - CT là phương pháp chẩn
đoán hình ảnh giá trị nhất trong chẩn đoán, đánh giá giai đoạn, điều trị, theo
dõi phát hiện tái phát, di căn sau điều trị với độ nhạy là 90 - 92% [16]. Hiện
nay, PET - CT là phương pháp chẩn đoán hình ảnh giá trị nhất trong chẩn
đoán, đánh giá giai đoạn, điều trị, theo dõi phát hiện tái phát, di căn sau điều


8

trị với độ nhạy là 90 - 92%. Chẩn đoán phân biệt giữa khối u (tăng hấp thụ
dược chất FDG) và tổ chức xẹp phổi (không tăng), tổn thương u còn tồn tại
sau điều trị, đặc biệt sau xạ trị là tổn thương u chưa được điều trị ổn định hay
tổn thương xơ hoá tồn tại sau điều trị [17].
* Nội soi chẩn đoán
- Soi phế quản: Là phương pháp thăm dò dành cho những trường hợp u
trung tâm, qua nội soi cho phép xác định tổn thương và sinh thiết làm mô
bệnh học [18].
- Nội soi màng phổi: Khi nghi ngờ có di căn màng phổi, nội soi màng
phổi giúp khẳng định chẩn đoán giai đoạn trước điều trị.
- Nội soi trung thất: Trong những trường hợp có hạch trung thất đối bên,
thủ thuật soi trung thất giúp sinh thiết hạch trung thất làm mô bệnh học, xác định
chính xác giai đoạn trước điều trị, tránh chỉ định phẫu thuật quá mức.
* Mô bệnh học
Là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán ung thư phổi. Là xét nghiệm không
thể thiếu khi chẩn đoán, không những cho phép chẩn đoán xác định bệnh mà
còn xác định mô bệnh học, độ mô học giúp cho lựa chọn điều trị và tiên lượng
bệnh. Bệnh phẩm có thể được lấy qua sinh thiết xuyên thành ngực hoặc qua
nội soi phế quản, sinh thiết tổn thương di căn (hạch thượng đòn).Với những

mảnh sinh thiết nhỏ khó phân biệt loại mô bệnh học có thể sử dụng hoá mô
miễn dịch để phân biệt.
* Các xét nghiệm khác
- Các chất chỉ điểm u: Kháng nguyên biểu mô phôi CYFRA 211, CEA
chỉ định cho ung thư biểu mô tuyến, SCC với ung thư biểu mô vảy. Tuy nhiên
chỉ điểm u trong ung thư phổi có ít giá trị chẩn đoán, thường dùng để tiên
lượng và theo dõi.


9

- Xét nghiệm gen: Hiện nay kỹ thuật giải trình tự gen dựa trên bệnh
phẩm mô bệnh học giúp xác định đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng (EGFR)
trong các trường hợp ung thư biểu mô tuyến giúp chỉ định thuốc điều trị đích.
Bệnh phẩm sử dụng làm xét nghiệm phân tích đột biến gen tốt nhất là bệnh
phẩm mô tươi, cố định bằng formol trung tính, hay có thể làm trên bệnh phẩm
tế bào học, block tế bào.
- Đo chức năng hô hấp: giúp đánh giá chức năng hô hấp trước phẫu thuật.
- Các xét nghiệm sinh hóa và huyết học máu: Giúp đánh giá toàn trạng
trước, trong và sau điều trị. Ngoài ra các xét nghiệm này còn giúp phát hiện một
số hội chứng cận ung thư gặp trong ung thư phổi [18].
1.3.3. Chẩn đoán xác định
Dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và mô bệnh học, trong đó
mô bệnh học chẩn đoán mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng, có ý nghĩa quyết
định trong chẩn đoán xác định UTP.
Phân loại mô bệnh học của UTPKTBN theo WHO 2015 bao gồm [3]:
- Ung thư biểu mô tuyến: tổn thương tiền xâm lấn, ung thư biểu mô
tuyến xâm lấn tối thiểu, ung thư biểu mô xâm lấn bao gồm các thứ typ
- Ung thư biểu mô tế bào vảy: sừng hóa, không sừng hóa, dạng đáy, tiền
xâm nhập: ung thư biểu mô vảy tại chỗ

- Ung thư biểu mô tế bào lớn
- Ung thư biểu mô tuyến – vảy
- Các ung thư biểu mô loại khác
1.3.4. Chẩn đoán giai đoạn
* Ung thư phế quản không phải tế bào nhỏ

Chẩn đoán giai đoạn: Dựa trên phân loại 8th của Hiệp hội ung thư Hoa
Kỳ (AJCC) [19].


10

T: u nguyên phát
Tx: Không đánh giá được u nguyên phát nhưng có hiện diện của tế bào
ác tính trong đờm hay dịch rửa phế quản nhưng không quan sát thấy
u trên chẩn đoán hình ảnh hoặc nội soi phế quản.
T0: Không có bằng chứng về u nguyên phát
Tis: Ung thư tại chỗ.
T1: Đường kính u ≤ 3cm được bao bọc bởi phổi và lá tạng màng phổi,
không có bằng chứng xâm lấn đoạn gần của phế quản thùy trên nội soi.
T1mi: UTBM tuyến xâm nhập tối thiểu
T1a: Đường kính u ≤ 1 cm
T1b: Đường kính u > 1cm nhưng ≤ 2 cm
T1c: Đường kính u > 2cm nhưng ≤ 3 cm
T2: Khối u > 3cm nhưng ≤ 5 cm hoặc u có ít nhất một trong các đặc
điểm sau
+ Xâm lấn phế quản gốc nhưng chưa xâm lấn tới carina
+ Xâm lấn lá tạng màng phổi
+ Gây giãn phế quản hoặc viêm phổi do tắc nghẽn
T2a: Đường kính u > 3 nhưng ≤ 4cm

T2b: Đường kính u > 4 nhưng ≤ 5 cm
T3: Khối u có kích thước > 5 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc có xâm lấn trực tiếp
vào: lá thành màng phổi, thành ngực, thần kinh hoành hoặc lá thành
màng ngoài tim hoặc nhiều khối u trong cùng một thùy phổi.
T4: U kích thước > 7cm hoặc xâm lấn ít nhất một trong các cấu trúc sau:
cơ hoành, trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt
ngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina hoặc nhiều khối u
ở các thùy khác nhau cùng một bên phổi với u nguyên phát.


11

N: Phân loại hạch khu vực
Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng
N0: Không di căn hạch vùng
N1: Di căn hạch khí quản cùng bên hoặc hạch rốn phổi cùng bên và
hạch trong rốn phổi, bao gồm cả những hạch di căn bằng con
đường xâm lấn trực tiếp.
N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hoặc hạch dưới carina.
N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc
thang cùng bên hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn.
M: Di căn xa
Mx: Không thể đánh giá được di căn xa
M0: Không có di căn xa
M1: Di căn xa
M1a: Có khối u ở phổi đối bên với u nguyên phát, di căn màng phổi, màng tim
M1b: Di căn tạng ngoài lồng ngực 1 vị trí đơn độc
M1c: Di căn nhiều vị trí ngoài lồng ngực
Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh UTPKTBN theo AJCC 2017
T/M

T1

T2

Tiểu nhóm
T1mi
T1a
T1b
T1c
T2a
T2b

T3
T4
M1

M1a
M1b
M1c

N0
IA1
IA1
IA2
IA3
IB
IIA
IIB
IIIA

IVA
IVA
IVB

N1
IIB
IIB
IIB
IIB
IIB
IIB
IIIA
IIIA
IVA
IVA
IVB

N2
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIB
IIIB
IVA
IVA
IVB

N3
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIC
IIIC
IVA
IVA
IVB


12

* Ung thư phổi không biệt hóa tế bào nhỏ

Chia thành hai giai đoạn: giai đoạn khu trú và giai đoạn lan tràn.
Giai đoạn khu trú được định nghĩa khi bệnh ở giới hạn có thể bao phủ
bởi một trường chiếu xạ trị, thường được đánh giá giới hạn ở ½ lồng ngực và
hạch vùng, bao gồm hạch trung thất và hạch thượng đòn cùng bên. Giai đoạn
lan tràn được định nghĩa khi bệnh vượt quá giới hạn của các vùng trên, bao
gồm cả tràn dịch màng phổi, màng tim ác tính hoặc di căn theo đường máu.
Đánh giá giai đoạn theo TNM: phân giai đoạn giống ung thư phổi không tế
bào nhỏ.
1.4.

Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ [20], [21]

1.4.1. Điều trị theo giai đoạn
* Giai đoạn I
Phẫu thuật và vét hạch trung thất. Bổ trợ hoá chất hoặc xạ trị.
* Giai đoạn II
Phẫu thuật nếu có thể. Hóa xạ đồng thời (HXĐT) tiền phẫu nếu chưa
phẫu thuật được ngay. Sau phẫu thuật, rìa diện cắt (-): hóa trị + xạ trị, rìa diện
cắt (+): phẫu thuật lại + HXĐT + hóa trị.
* Giai đoạn IIIA

Ở giai đoạn này phẫu thuật còn ít vai trò. Phương pháp điều trị ưu
tiên là hóa xạ đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ. Một số trường hợp có thể
điều trị hóa xạ trước, sau đó xét khả năng phẫu thuật.
* Giai đoạn IIIB

Cần xác định tình trạng xâm lấn hạch bằng giải phẫu bệnh và kiểm tra
toàn diện xác định di căn xa.Nếu N3 (-) điều trị như giai đoạn IIIA (T4, N01), nếu N3 (+): HXĐT triệt căn + hóa trị. Xạ trị rất có giá trị nhằm thuyên
giảm triệu chứng ở những bệnh nhân thể trạng yếu do độc tính thấp. Có thể
điều trị toàn thân như giai đoạn IV.