ĐáNH GIá HIệU QUả PHáC đồ hóa CHấT paclitaxel, cisplatin trong điều trị UNG THƯ cổ tử CUNG tái PHáT DI căn XA tại BệNH VIệN k

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư cổ tử cung là một trong những ung thư phổ biến ở phụ nữ và là
một trong những nguyên nhân tử vong hàng đầu ở phụ nữ trên toàn thế giới.
Hàng năm trên thế giới có khoảng 471,000 trường hợp mới mắc và có
tới 300,000 ca tử vong do bệnh này [40]. Tỷ lệ mắc bệnh phụ thuộc vào địa lý
và sự phát triển của nền kinh tế: Cao nhất ở Nam Mỹ. Đông Nam Á và khu
vực dưới Sahara Châu Phi, tỷ lệ mắc thấp nhất ở Trung Đông, Do Thái [62],
[75]. Ở Mỹ ung thư cổ tử cung xếp thứ 8 trong các ung thư ở nữ giới, mỗi
năm có hơn 10,000 ca mới mắc và 3,600 ca tử vong do bệnh này.
Ở Việt Nam theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2001-2004, tại thành phố
Hồ Chí Minh (16,5/100.000 dân) và ở Hà Nội (7,5/100.000 dân) [10], theo kết
quả ghi nhận ung thư tại Hà Nội trong 20 năm (1988 đến 2007), trong số
28.672 số trường hợp phụ nữ bị ung thư thì có 2093 trường hợp ung thư cổ tử
cung chiếm 7,3% tổng số ung thư ở nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là
6,8/100.000 dân [10], [19].
Ung thư cổ tử cung có thể điều trị bằng nhiều phương pháp như phẫu
thuật, tia xạ, hóa chất. Khi bệnh nhân được chẩn đoán tái phát, di căn xa điều
trị chủ yếu bằng hóa chất. Một số phác đồ hóa chất được sử dụng trong điều
trị và chứng minh có hiệu quả cải thiện triệu chứng và tăng sống thêm cho
bệnh nhân bao gồm phác đồ CF (cisplatin, 5FU), TC (paclitaxel, cisplatin), IP
(ifosfamid, cisplatin), TIP (paclitaxel, ifosfamid, cisplatin), irinotecan,
gemcitabin. Tỷ lệ đáp ứng đối với mỗi phác đồ dao động trong khoảng 13% 35%, không có phác đồ nào được xem là thực sự vượt trội so với phác đồ
khác tuy nhiên trong số đó phác đồ TC được cho là có tỷ lệ đáp ứng cao, khả
năng dung nạp thuốc tốt qua một số nghiên cứu [98].


2

Tại bệnh viện K trước đây khi bệnh nhân được chẩn đoán có tái phát, di

căn xa thường điều trị triệu chứng hoặc áp dụng một số phác đồ kinh điển như
Cisplatin phối hợp với 5-Fluorouracil, phác đồ TIP nhưng có nhiều tác dụng
phụ và độc tính cao. Ngày nay với nhiều tiến bộ trong điều trị, phác đồ TC
được áp dụng cho bệnh nhân ung thư CTC tái phát, di căn trong vài năm trở
lại đây. Hiện nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả cũng như khả
năng dung nạp phác đồ TC trong điều trị ung thư cổ tử cung tái phát, di căn,
chính vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ
TC trên bệnh nhân ung thư cổ tử cung tái phát, di căn xa giai đoạn 2008-2012
với mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm tái phát, di căn xa của bệnh nhân ung thư cổ
tử cung.
2. Đánh giá kết quả và độc tính của phác đồ Paclitaxel và Cisplatine
trong điều trị ung thư cổ tử cung tái phát, di căn.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. QUÁ TRÌNH TIẾN TRIỂN CỦA UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
1.1.1. Tiến triển tự nhiên
Với sự phát triển của những nghiên cứu tế bào học và mô bệnh học, sự
tiến triển tự nhiên của ung thư CTC đã được hiểu rõ hơn.
Người ta chia loạn sản CTC làm 3 mức độ: nhẹ, vừa, nặng. Quá trình
tiến triển từ khi có yếu tố nguy cơ (ví dụ HPV) đến khi loạn sản nhẹ rồi trở
thành ung thư phải kéo dài từ 10-15cm.
Tại vùng tiểu khung ung thư tiến triẻn theo hình thức nặng dần, tổ chức
ung thư lúc đầu xâm nhập các mạch bạch huyết, tĩnh mạch sau đó lan ra các
tổ chức xung quanh.
Tiến triển của ung thư CTC:

Yếu tố nguy cơ

Carcinom
xâm nhập

Loạn sản nhẹ(CIN I)

Carcinom vi
xâm nhập

Loạn sản vừa ( CIN II)

Loạn sản nặng (CIN III,
carcinnom tại chỗ CIS)

1.1.2. Xâm lấn
* Xâm lấn theo chiều sâu: xâm lấn trong cấu trúc của CTC, có thể
chiếm 1/3 trong, đến 1/3 giữa, 1/3 ngoài. Tuy nhiên có thể ung thư có kích
thước đến 8cm mà chỉ xâm lấn giới hạn tại CTC.
* Xâm lấn âm đạo: ung thư từ CTC xâm lấn cùng đồ, xâm lấn âm đạo
có thể đến 1/3 dưới âm đạo và tổ chức xung quanh. Sự xâm lấn này có thể là
trực tiếp hay qua đường bạch huyết.


4

* Xâm lấn trước sau: xâm lấn ra trước vào bàng quang, niệu đạo
(thường xảy ra tương đối sớm và trực tiếp). Xâm lấn ra sau vào trực tràng,
niệu quản qua đường bạch huyết (thường xảy ra muộn hơn).
* Xâm lấn thân tử cung: hiếm gặp.

* Xâm lấn parametre: thường theo đường kế cận, từ parametre ung thư
có thể tiến triển xâm lấn vùng tiểu khung.
1.1.3. Di căn của ung thư CTC
* Di căn hạch: di căn hạch trong ung thư CTC thường đi theo 3 đường
thân bạch huyết:
- Thân bạch huyết chậu ngoài: là đường di căn hạch chủ yếu của ung thư
CTC, gồm có: nhóm ngoài, nhóm giữa, nhóm trong (hay còn gọi là hố bịt).
- Thân bạch huyết chậu trong.
- Thân sau: ít gặp ung thư CTC di căn theo nhóm này.
Từ các mạch và hạch bạch huyết vùng chủ bụng, ung thư có thể di căn
đến hạch trung thất, hạch thượng đòn, hiếm gặp di căn hạch bẹn.
* Di căn xa:
- Di căn phổi.
- Di căn hạch thượng đòn,hạch bẹn.
- Di căn xương: xương chậu, cột sống lưng (di căn theo đường bạch
huyết), chi dưới.
- Di căn trong ổ bụng: di căn gan, phúc mạc, ống tiêu hóa,hạch động
mạch chủ bụng.
- Di căn thận, tuyến nội tiết ...


5

1.2. PHÂN LOẠI MÔ HỌC UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
Phân loại mô bệnh học các ung thư biểu mô cổ tử cung của WHO 2003.
Hình thái

Mã

Các u biểu mô

1

Các u tế bào vẩy và tổn thương tiền ung thư

M8070/3

1.1

Ung thư tế bào vẩy nói chung

M8071/3

1.1.1

Sừng hoá

M8027/3

1.1.2

Không sừng hoá

M8083/3

1.1.3

Dạng tế bào đáy

M8051/3

1.1.4

Thể sần

M8051/3

1.1.5

Thể mụn cơm

M8052/3

1.1.6

Thể nhú

M8082/3

1.1.7

Dạng u lymphô biểu mô

M8120/3

1.8

Thể tế bào vẩy tế bảo chuyển tiếp

M8076/3

1.2

Ung thư biểu mô tế bào vẩy xi xâm nhập

1.3

Tân sản nội biểu mô vẩy

1.3.1

Tân sản nội biểu mô CTC

M8077/3

1.3.2

Tân sản nội biểu mô tại chỗ

M8070/3

1.4

Các tổn thương tế bào vẩy lành tính

M8052/3

1.4.1

U lồi

1.4.2

U nhú tế bào vẩy

1.4.3

Polyp xơ biểu mô


6

2

Các u tuyến và tổn thương tiền ung thư

2.1

Ung thư biểu mô tuyến

M8140/3

2.1.1

Ung thư biểu mô tuyến nhầy

M8480/3

2.1.1.

Typ cổ trong

M842/3

Typ ruột

M8144/3

Tế bào nhẫn

M8480/3

Typ vi nhú

M8262/3

2.1.2

Ung thư biểu mô tuyến dạng nội mạc

M8380/3

2.1.3

Ung thư biểu mô tuyến tế bào sáng

M8310/3

2.1.4

Ung thư biểu mô tuyến thanh dịch

M8441/3

2.1.5

Ung thư biểu mô tuyến trung thận

M9110/3

2.2

Ung thư biểu mô tuyến vi xâm nhập

M8140/3

2.3

Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ

M8140/2

2.4

Loạn sản tuyến

2.5

Các tổn thương tuyến lành tính

2.5.1

U nhú Mullerian

2.5.2

Polyp cổ trong

3

Các u biểu mô khác

3.1

Ung thư biểu mô tuyến vẩy

1
2.1.1.
2
2.1.1.
3
2.1.1.
4

M8560/3


7

3.2

Ung thư biểu mô tế bào kính

M8015/3

3.3

Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

M8200/3

3.4

Ung thư biểu mô tế bào đáy dạng tuyến

M8098/3

3.5

Các u thần kinh nội tiết

M8240/3

3.5.1

U Carcinoid

3.5.2

U Carcinoid bất thường

M8249/3

3.5.3

Ung thư biểu mô tế bào nhỏ

M8041/3

3.5.4

Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn

M8013/3

3.6

Ung thư biểu mô không biệt hoá

M8020/3

Nguồn: AJCC (2002). “Cancer staging manual”


8

1.3. PHÂN GIAI ĐOẠN UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
Phân loại giai đoạn ung thư cổ tử cung của hiệp hội sản phụ quốc tế
(FIGO - 1995) và phân loại TNM của tổ chức y tế thế giới (UICC - 1988).
TNM

FIGO

Tổn thương

Tx

Không đánh giá được u nguyên phát

T0

Không có bằng chứng về khối u nguyên phát

Tis

0

Ung thư tại chỗ

T1

I

Ung thư khu trú tại CTC

T1A

I1A

Ung thư xâm lấn tiền lâm sàng

T1A1

IA1

Xâm nhập dưới lớp màng đáy ≤ 3mm, rộng ≤ 7mm

T1A2

IA2

Xâm nhập dưới lớp màng đáy ≤ 5mm, rộng ≤ 7mm

T1B

IB

Tổn thương khu trú ở CTC chưa lan đến các túi cùng

T1B1

IB1

Đường kính lớn nhất của tổn thương ≤ 4cm

T1B2

IB2

Đường kính lớn nhất của tổn thương > 4cm

T2

II

T2A

IIA

Chưa xâm lấn parametre

T2B

IIB

Xâm lấn parametre

T3

III

T3A

IIIA

T3B

IIIB

T4

IVA

Ung thư xâm lấn quá CTC nhưng chưa lan đến thành
khung xương chậu hay chưa tới 1/3 dưới âm đạo.

Ung thư xâm lấn đến thành khung xương chậu hoặc tới
1/3 dưới âm đạo hoặc dẫn đến thận ứ nước
Ung thư xâm lấn đến 1/3 dưới âm đạo không lan đến
thành khung chậu
Ung thư xâm lấn đến thành khung chậu hoặc gây thận ứ
nước hoặc mất chức năng
Ung thư xâm lấn bàng quang, trực tràng hoặc lan ra


9

ngoài khung chậu


10

Di căn hạch vùng (hạch vùng bao gồm hạch quanh CTC, parametre, hạch hố
bịt, hạch chậu gốc, chậu trong, chậu ngoài, trước xương cùng, xương cùng).
Nx

Không đánh giá được di căn hạch vùng

N0

Không di căn hạch vùng

N1

Di căn hạch vùng
Di căn xa

Mx

Không đánh giá được di căn xa

M0

Không có di căn xa

M1

IVB

Di căn xa


11


12

Hình 1.2: Phân loại giai đoạn ung thư cổ tử cung theo FIGO
Nguồn: AJCC (2002). Cancer staging manual.

13

Những phân loại này chỉ áp dụng cho ung thư biểu mô tại CTC và
phải được khẳng định bằng xét nghiệm giải phẫu bệnh.
Trong phân loại TNM người ta cần phân biệt di căn hạch vùng gồm
các hạch: hạch cạnh CTC, hạch vùng parametre, hạch hố bịt, hạch tại thân
bạch huyết chậu gốc, chậu trong, chậu ngoài và các hạch di căn xa. Tổn
thương hạch N1 là có di căn hạch tại vùng. Khi có di căn hạch ngoài khung
chậu như hạch chủ bụng được xếp loại M1 tương đương FIGO IVb. Ngược lại
phân loại của FIGO chỉ đánh giá tổn thương do u gây ra mà không đánh giá tổn
thương hạch.
1.4. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
1.4.1. Lâm sàng
* Triệu chứng cơ năng
Một số triệu trứng cơ năng thường gặp trong UTCTC như sau:
+ Ra máu âm đạo tự nhiên ngoài chu kỳ kinh.
+ Ra máu sau sinh hoạt tình dục.
+ Ra máu âm đạo ở phụ nữ mãn kinh.
+ Ra khí hư nhiều lẫn máu.
+ Đau tiểu khung.
+ Muộn hơn có thể có triệu trứng dò bàng quang-âm đạo,dò trực tràngâm đạo.
Trong những trường hợp này khám lâm sàng có thể đủ để chẩn đoán
xác định.
* Triệu chứng thực thể:
Trong giai đoạn đầu: CTC tổ thương như trợt xước, xung huyết, bề mặt
gồ ghề chạm và dễ cháy máu khi đặt mỏ vịt.
Các dạng tổ thương trên lâm sàng:


14

+ Hình thái sùi: gồm các nụ sùi dễ rụng, dễ chảy máu, dễ nhiễm
khuẩn, hình thái này thâm nhiễm ít và lan tràn chậm.
+ Hình thái loét: tổn thương lõm sâu xuống, rắn, nền có nhiều nụ nhỏ,
có viêm nhiễm mủ. Hình thái này xâm nhiễm và lan tràn sâu vào
xung quanh và hay di căn hạch sớm.
+ Hình thái ống CTC: tổn thương trong ống CTC, lúc đầu rất khó
chẩn đoán chỉ khi có dấu hiệu lâm sàng hay nạo ống CTC.
* Khám toàn thân để phát hiện tổn thương di căn hạch thượng đòn,
hạch nách, hạch bẹn, hạch chậu hoặc hạch ổ bụng nếu bệnh ở giai
đoạn muộn.
• Khám tiểu khung:
•Thăm âm đạo: khám túi cùng CTC, eo tử cung, để đánh giá tổn thương
tại CTC, mật độ và sự xâm lấn của khối u đối với dây chằng rộng, dây chằng tử
cung cùng, sự thâm nhiễm vào bàng quang, âm đạo, vách âm đạo – trực tràng.
•Thăm trực tràng: có thể đánh giá được mưc độ xâm lấn xung quanh,
đánh giá sự xâm lấn vào dây chăng rộng,vách trực tràng - âm đạo.
1.4.2. Các xét nghiệm cận lâm sàng
1.4.2.1 Tế bào học .
- PAP smear: là phương pháp lấy các tế bào bong từ bề mặt và ống CTC
nhuộm soi dưới kính hiển vi. Là phương pháp đơn giản, dễ làm, giá thành rẻ được
sử dụng trong khám sàng lọc phát hiện sớm UTCTC.
1.4.2.2. Soi cổ tử cung.
Là phương pháp tốt nhất để chẩn đoán sớm các tổn thương tiền ung thư .Qua
soi kết hợp làm sinh thiết chẩn đoán. Soi CTC giúp kế hoạch điều trị và theo dõi
trong và sau điều trị.


15

1.4.2.3. Chẩn đoán mô bệnh học.
Xét nghiệm mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định và phân
loại mô bệnh học. Chẩn đoán không những có ý nghĩa xác chẩn kết quả tế bào học
mà còn có giá trị trong chẩn đoán xác định.
1.4.2.4. Chẩn đoán hình ảnh:
* Siêu âm: phát hiện các di căn hạch chậu, hạch chủ bụng, các tổn
thương chèn ép ở tiểu khung (giãn đài bể thận). Siêu âm qua đường âm đạo
hay qua trực tràng cho phép nhìn rõ các tổn thương xâm lấn, kích thước của
các tổn thương, dịch ổ bụng.
* Chụp cắt lớp vi tính (CT): để đánh giá tổn thương ngoài CTC như di
căn gan, phổi xương, hạch … có thể phát hiện các tổn thương tại parametre
hai bên và các dây chằng tử cung để chẩn đoán giai đoạn và qua đó các phác
đồ điều trị thích hợp.
* Chụp cộng hưởng từ (MRI):
Chụp MRI là phương pháp chẩn đoán xâm lấn và di căn của ung thư
CTC có độ nhậy, độ đặc hiệu, độ chính xác cao hơn chụp cắt lớp vi tính. Giúp
đánh giá giai đoạn, sự xâm lấn của u, tình trạng di căn hạch.
* Chụp bạch mạch: kỹ thuật này có thể cung cấp thông tin về tổn
thương hệ hạch. Tuy nhiên chụp hạch mạch có thể không phát hiện được các
tổn thương nhỏ hoặc hạch các hố bịt. Tuy nhiên chụp hạch bạch mạch hiện
nay ít được áp dụng do có nhiều biến chứng.
* Chụp hệ tiết niệu có cản quang (UIV): có giá trị trong việc đánh giá
chức năng thận và sự chèn ép niệu quản.
* XQ thông thường: có thể phát hiện di căn phổi, di căn xương khi có tổn
thương đủ lớn >1cm.


16

* Chụp đồng vị phóng xạ: các nghiên cứu sử dụng PET/CT để chẩn đoán

tái phát, di căn trong ung thư CTC cho thấy độ nhậy và độ đặc hiệu khoảng 85%.
Các trường hợp có di căn xa độ nhậy của PET/CT cao hơn so với các phương
pháp chẩn đoán hình ảnh khác.
* Xạ hình xương: phát hiện tổn thương di căn xương trong giai đoạn muộn.
1.4.2.5 Các xét nghiệm cận lâm sàng khác:
* Công thức máu toàn phần:
* Hóa sinh máu: chú ý hàm lượng Ure, Creatinin, AST, ALT.
* Nồng độ SCC có giá trị chẩn đoán và theo dõi bệnh trong và sau điều trị.
1.4.2.6. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định dựa vào thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm cận
lâm sàng. Chẩn đoán giải phẫu bệnh qua sinh thiết CTC có ý nghĩa quyết định
để chẩn đoán. Các thể mô bệnh hay gặp là UTBM vảy, UTBM tuyến.
1.5. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ CỔ TỬ CUNG TÁI PHÁT
Bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm sau khi được điều trị triệt
căn bằng phẫu thuật, xạ trị, hóa xạ trị đồng thời được theo dõi định kỳ 3
tháng/lần trong 2 năm đầu, 6 tháng/lần trong 3 năm tiếp theo và hàng năm vào
những năm sau đó. Các thăm khám lâm sàng và cận lâm sàng từ đơn giản đến
phức tạp tùy thuộc vào mức độ biểu hiện bệnh tái phát di căn bao gồm.
Chẩn đoán ung thư cổ tử cung tái phát khi sau điều trị lần đầu ít nhất 6
tháng dựa vào các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng.


17

1.5.1. Khám lâm sàng
Khám toàn thân phát hiện các di căn hạch, phần mềm, các triệu chứng
liên quan đến di căn gan, phổi, xương.
Khám tại chỗ như thăm âm đạo, trực tràng phát hiện tổn thương tại
mỏm cụt, tổn thương xâm lấn trực tràng.
1.5.2. Các xét nghiệm cận lâm sàng

- Xét nghiệm tế bào âm đạo: có thể phát hiện tế bào bất thường. Đây là
phương pháp đơn giản, rẻ tiền, độ nhạy cao.
- Siêu âm ổ bụng: siêu âm ổ bụng có thể phát hiện được các khối bất
thường trong ổ bụng. Siêu âm cũng có thể phát hiện được dịch cổ trướng.
- X quang phổi: tổn thương thường thấy hình ảnh thể nốt hoặc tràn dịch
màng phổi.
- Chụp CT hoặc MRI phổi hoặc ổ bụng: phát hiện các tổn thương di căn
phổi, di căn hạch, tái phát tại vùng chậu.
- Chụp PET-CT: phát hiện các tổn thương di căn ở nhiều vị trí, đặc biệt
các ổ di căn nhỏ < 1 cm cũng có thể phát hiện được.
- Xạ hình xương: phát hiện các tổn thương di căn xương.
- Xét nghiệm chất chỉ điểm u SCC-Ag: nồng độ SCC-Ag thường tăng
trong các trường hợp ung thư biểu mô vảy.
- Xét nghiệm tế bào học bằng chọc hút kim nhỏ trong các trường hợp sờ
thấy u hoặc hạch.
- Xét nghiệm mô bệnh học: có thể lấy bệnh phẩm qua tái phát tại mỏm
cụt hoặc sinh thiết u, hạch tái phát, di căn.


18

1.6. ĐIỀU TRỊ UNG CỔ TỬ CUNG NGUYÊN PHÁT.
Điều trị ung thư CTC hiện nay có thể áp dụng phương pháp sau: phẫu thuật
triệt căn, xạ trị triệt căn, kết hợp xạ trị - phẫu thuật, kết hợp xạ trị - hoá chất.
Việc lựa chọn phương pháp điều trị căn cứ vào: giai đoạn bệnh (FIGO),
thể trạng chung của bệnh nhân, tổn thương tại chỗ, quan điểm điều trị của
thầy thuốc [11], [13], [27].
1.6.1. Điều trị UTCTC giai đoạn IA1.
Có thể lựa chọn khoét chóp CTC lấy hết tổn thương, điều trị bảo tồn và
theo dõi.

1.6.2. Điều trị UTCTC giai đoạn IA2.
* Cắt tử cung toàn bộ.
* Cắt tử cung triệt căn cải biên.
* Khoét chóp CTC trong trường hợp bệnh nhân có nhu cầu sinh con và
có điều trị theo dõi.
1.6.3. Điều trị UTCTC giai đoạn IB-IIA.
* Phẫu thuật triệt căn gồm cắt tử cung toàn bộ và vét hạch chậu
* Xạ trị triệt để: Xạ ngoài toàn bộ khung chậu, tiếp theo xạ áp sát.
Tuy nhiên, phẫu thuật tỏ ra có ưu thế hơn do tỷ lệ tử vong thấp, hoạt
động tình dục tốt hơn và có thể bảo tồn được buồng trứng.
* Trường hợp phối hợp xạ trị - phẫu thuật: có thể xạ vùng tiểu khung
bằng nguồn Cobalt-60 hoặc xạ áp sát nguồn Caesium-137. Tổng liều xạ trị
tiền phẫu tại điểm A từ 60-65 Gy. Nghỉ 4 tuần sau đó phẫu thuật.


19

Nếu có di căn hạch: Xạ trị hậu phẫu vào tiểu khung tổng liều tại điểm B
60-65Gy.
Nếu diện cắt dương tính: Xạ trị áp sát tại mỏm cụt bằng Caesium-137 là
20 Gy.
Nếu hạch và mỏm cắt (-): Theo dõi.
1.6.4. Điều trị UTCTC giai đoạn IIB-IVA.
Vai trò của phẫu thuật giảm dần khi khối u lan rộng ra ngoài tử cung: Có
thể lựa chọn các phương pháp sau:
* Hóa xạ trị đồng thời: đơn hóa trị Cisplatin hàng tuần, thuốc giúp tăng
nhạy cảm xạ trị.
* Xạ trị đơn thuần: bệnh nhân không có di căn hạch cạnh đông mạch chủ
bụng, xạ trị ngoài khung chậu 45-50Gy tiếp theo bằng xạ trong liều 40-50Gy
tại điểm A. Trường hợp có di căn hạch cạnh động mạch chủ bụng cần xạ trị

với trường chiếu mở rộng.
1.6.5. Điều trị UTCTC giai đoạn IVB.
* Phương pháp điều trị chủ yếu là giảm nhẹ bằng xạ trị hoặc hóa trị kết
hợp xạ trị hoặc hóa trị đơn thuần tùy từng trường hợp:
* Hóa trị: Cisplatin đơn thuần là thuốc được sử dụng nhiều nhấtliều
thường dùng 50mg/m2da. Một số thuốc khác cung hay sử dụng như
Paclitaxel, Ifofamid, Carboplatin, Irinotecan.
Trong những năm gần đây, Bevacizumab cũng được sử dụng điều trị
bước 2 và bước 3 cũng cho tỷ lệ đáp ứng khả quan.
* Xạ trị đơn thuần nhằm giảm nhẹ triệu chứng hoặc cầm máu.


20

1.7. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG TÁI PHÁT, DI CĂN XA
1.7.1. UTCTC tái phát tại chỗ:
Ung thư CTC tái phát tại chỗ sau điều trị triệt căn bằng phẫu thuật, tia
xạ hay phối hợp vẫn có khả năng cứu chữa được. Việc lựa chọn phương pháp
điều trị tại thời điểm tái phát và tiên lượng bệnh phụ thuộc vào các phương
pháp điều trị đã được áp dụng ban đầu, vị trí tái phát và mức độ lan rộng của
tổn thương tái phát [5]. Một số yếu tố được coi là tiên lượng tốt đối với bệnh
nhân tái phát bao gồm tái phát khu trú tại tiểu khung, không xâm lấn 2 bên
thành chậu, thời gian sống thêm không bệnh dài, đường kính lớn nhất của tổn
thương tái phát không quá 3 cm.
Khi bệnh nhân có tổn thương tái phát, tốt nhất nên sinh thiết lại tổn
thương khẳng định tái phát nếu như kỹ thuật sinh thiết cho phép thực hiện
được. Bệnh nhân cần phải được đánh giá kỹ lưỡng để khẳng định bệnh ở giai
đoạn khu trú hay đã di căn xa bằng khám lâm sàng, chụp cắt lớp, chụp
PET/CT nếu có thể. Các nghiên cứu sử dụng PET/CT chẩn đoán tái phát, di
căn trong ung thư CTC cho thấy có độ nhạy và độ đặc hiệu khoảng 85%. Đối

với bệnh nhân có tổn thương tái phát không có triệu chứng thì độ nhạy và độ
đặc hiệu sẽ thấp hơn vì vậy vai trò của PET/CT trong theo dõi định kỳ được
chứng minh là chưa rõ ràng. Tuy nhiên đối với các trường hợp có di căn xa thì
độ nhạy của PET/CT cao hơn so với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh
thường quy khác và thông thường các kết quả của PET/CT có thể làm thay
đổi chiến lược điều [58].
Bệnh nhân đã được điều trị tia xạ trước đó, tổn thương tái phát nhỏ có
thể phẫu thuật cắt khối tổn thương tái phát, thời gian sống thêm không tái phát
5 năm của các bệnh nhân này khoảng 30 - 40%. Trong trường hợp không thể
cắt gọn được tổn thương tái phát, xạ trị phối hợp cũng có thể cải thiện tỷ lệ tái


21

phát tại chỗ. Đối với các tổn thương tái phát tại chỗ lan rộng hơn, bệnh nhân
đã được phẫu thuật cắt tử cung toàn bộ, có thể lựa chọn phương pháp phẫu
thuật vét tiểu khung. Các phẫu thuật có thể áp dụng:
o Phẫu thuật vét đáy chậu trước
o Phẫu thuật vét đáy chậu sau
o Phẫu thuật vét đáy chậu toàn bộ
Bệnh nhân chưa được xạ trị trước đó có thể lựa chọn phương thức xạ trị
cho tổn thương tái phát, có thể xạ trị đơn thuần hoặc hoá xạ trị đồng thời. Một
số báo cáo cho thấy tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm đạt khoảng gần 40%.
Đối với tổn thương tái phát quanh động mạch chủ bụng đơn thuần có thể điều
trị tái phát với hoá xạ trị đồng thời nếu bệnh nhân chưa xạ trị trước đó, nếu đã
xạ trị có thể điều trị phẫu thuật, hoá chất hoặc chăm sóc triệu chứng đơn thuần
nếu không thể thực hiện được các phương pháp điều trị trên.
1.7.2. Điều trị UTCTC tái phát di căn xa
Theo số liệu nghiên cứu của SEER (Surveillance, Epidemiology and
End Reuslts) cho thấy chỉ khoảng 8% bệnh nhân ung thư CTC có di căn xa

ngay từ thời điểm chẩn đoán ban đầu. Đối với các trường hợp giai đoạn sớm,
sau khi điều trị triệt căn bệnh tái phát thì phần lớn các tái phát tại chỗ, tuy
nhiên tỷ lệ tái phát di căn xa xuất hiện với tỷ lệ dao động từ 15-61% theo một
số nghiên cứu [61]. Các vị trí di căn xa thường gặp là di căn phổi, gan, xương
và hạch. Khi bệnh nhân đã có di căn xa thì việc điều trị khỏi là khó có thể,
phương pháp điều trị có thể là hoá chất đơn thuần, xạ trị giải quyết triệu
chứng nếu có. Một số ít trường hợp có tổn thương di căn phổi đơn thuần có
thể phẫu thuật cắt khối tổn thương.
1.7.2.1. Điều trị hóa chất: có một số hoá chất đơn thuần hay phác đồ phối
hợp chứng minh có hiệu quả trong điều trị ung thư CTC tái phát di căn trong
trường hợp không thể áp dụng các phương pháp điều trị tại chỗ. Các đơn chất


22

có thể áp dụng bao gồm cisplatin (tỷ lệ đáp ứng khoảng 25%), carboplatin (tỷ
lệ đáp ứng 28%), ifosfamid (tỷ lệ đáp ứng khoảng 22%), paclitaxel (tỷ lệ đáp
ứng 20-25%), irinotecan (tỷ lệ đáp ứng khoảng 15%), vinorelbin (tỷ lệ đáp
ứng khoảng 15%), pemetrexate (tỷ lệ đáp ứng khoảng 15%), topotecan (tỷ lệ
dáp ứng khoảng 19%). Thông thường bệnh nhân được điều trị với hoá chất
phối hợp có cisplatin tuy nhiên đối với bệnh nhân đã điều trị với cisplatin
trước đó thì tỷ lệ đáp ứng với cisplatin sẽ thấp hơn so với bệnh nhân chưa
từng được điều trị với cisplatin [46].
- Thử nghiệm nghiên cứu GOG tiến hành điều trị hoá chất đơn thuần
cisplatin 50mg/m2 da ngày 1 kết hợp với dibromodulcitol 180mg/m 2 da ngày
2-6 hoặc ifosfamide 500mg/m2 da liên tục trong 24h ngày 1 kết hợp với
mesna 6g/m2 da trong vòng 36h. Chu kỳ của mỗi phác đồ điều trị 3 tuần. So
sánh với cisplatin đơn thuần, phác đồ phối hợp với ifosfamid đem lại tỷ lệ đáp
ứng cao hơn (31% so với 18%), thời gian sống thêm không tiến triển tương
ứng là 4,6 tháng so với 3,2 tháng tuy nhiên thời gian sống thêm toàn bộ ở 2

nhóm tương ứng là 8,3% và 8,0%. Hạ bạch cầu, độc tính trên thận, độc tính
thần kinh cao hơn có ý nghĩa ở phác đồ phối hợp [46].
- Nghiên cứu của Long HJ và CS: nghiên cứu pha III so sánh hiệu quả
của cisplatin kết hợp hoặc không kết hợp với topotecan trong điều trị ung thư
CTC giai đoạn lan tràn, nghiên cứu thực hiện trên 356 bệnh nhân được điều
trị với cisplatin 50mg/m2 da kết hợp hoặc không kết hợp với topotecan
0,75mg/m2 da ngày 1-3 chu kỳ 3 tuần. Kết quả cho thấy phác đồ phối hợp với
topotecan cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn (27% so với 13%), thời gian sống thêm
không tiến triển dài hơn (4,6 tháng so với 2,9 tháng), thời gian sống thêm
trung bình dài hơn (9,4 so với 6,5 tháng). Độc tính ở phác đồ phối hợp cao
hơn tuy nhiên theo bảng đánh giá chất lượng cuộc sống thì phác đồ phối hợp


23

cũng không làm chất lượng cuộc sống xấu đi [61].
- David H.Moore và CS nghiên cứu pha III so sánh hiệu quả của phác đồ
cisplatin kết hợp với paclitaxel trong điều trị ung thư biểu mô vảy CTC giai
đoạn IV, tái phát hoặc bệnh dai dẳng sau điều trị ban đầu. Nghiên cứu tiến
hành trên 264 bệnh nhân, trong đó 134 bệnh nhân điều trị với cisplatin đơn
thuần, 130 bệnh nhân điều trị phác đồ phối hợp (cisplatin 50mg/m 2 da đơn
thuần hoặc phối hợp paclitaxel 135mg/m2 da) chu kỳ 3 tuần x 6 đợt. Trên 90%
bệnh nhân ở cả 2 nhóm được xạ trị trước đó. Tỷ lệ đáp ứng là 19% trong đó
đáp ứng hoàn toàn là 6%, đáp ứng một phần là 13% ở bệnh nhân điều trị với
cisplatin đơn thuần. Nhóm phối hợp có tỷ lệ đáp ứng là 36% trong đó 15%
đáp ứng hoàn toàn, 21% đáp ứng một phần (sự khác biệt với p=0,002). Thời
gian sống thêm không tiến triển ở nhóm phối hợp cao hơn có ý nghĩa so với
nhóm điều trị đơn thuần (4,8 tháng so với 2,8 tháng) với p < 0,01. Không có
sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ (8,8 tháng so với 9,7 tháng). Độc
tính hạ bạch cầu thường gặp hơn ở nhóm phối hợp tuy nhiên không có sự

khác biệt về điểm đánh giá chất lượng cuộc sống ở 2 nhóm [76].
- Các phác đồ phối hợp cisplatin với hóa chất khác đều có thể áp dụng
trong điều trị ung thư CTC tái phát, di căn xa. Trong trường hợp cân nhắc đến
độc tính trên thận hay độc tính thần kinh có thể cân nhắc thay thế cisplatin
bằng carboplatin. Oxaliplatin đã được nghiên cứu với vai trò thay thế cisplatin
trong thử nghiệm pha II, oxaliplatin 130mg/m2 da kết hợp paclitaxel
175mg/m2 chu kỳ 3 tuần điều trị trên 35 bệnh nhân ung thư CTC tái phát di
căn không phẫu thuật được trong đó có 31 bệnh nhân đã được điều trị với
cisplatin trước đó. Tỷ lệ đáp ứng là 22%, thời gian gian sống thêm không tiến
triển, thời gian sống thêm toàn bộ tương ứng là 21 và 52 tuần, độc tính hạ
bạch cầu độ 3, 4 tương ứng là 20 và 34% [52].


24

- Choi CH và CS nghiên cứu đánh giá hiệu quả phác đồ hóa chất TIP
(paclitaxel, cisplatin, ifosfamid) trên 45 bệnh nhân ung thư CTC tái phát, di
căn. 31 bệnh nhân đã được điều trị xạ trị trước đó. Paclitaxel 175mg m 2 da,
ifosfamid 5g/m2 da, cisplatin 75mg/m2 da (50mg/m2 da) nếu bệnh nhân đã
được xạ trị trước đó. Chu kỳ 3 tuần. Kết quả nghiên cứu cho thấy có 15 bệnh
nhân đáp ứng hoàn toàn, 15 bệnh nhân đáp ứng một phần, 9 bệnh nhân bệnh
ổn định và 6 bệnh nhân bệnh tiến triển. Tỷ lệ đáp ứng là 52% đối với bệnh
nhân đã xạ trị và 75% đối với bệnh nhân chưa xạ trị. Thời gian sống thêm
trung bình đối với bệnh nhân không đáp ứng khoảng 6 tháng, trên 9 tháng đối
với bệnh nhân đáp ứng một phần và trên 13 tháng đối với đáp ứng hoàn toàn.
Độc tính với phác đồ hóa chất chủ yếu là hạ bạch cầu với 91% bệnh nhân có
hạ bạch cầu độ 3,4 [41].
- Nghiên cứu của Rose PG và cộng sự đánh giá hiệu quả của etoposide
uống trên bệnh nhân ung thư biểu mô vảy của CTC tái phát hoặc di căn với
liều 50mg/m2 da /ngày (40mg/m2 da ngày đối với bệnh nhân được xạ trị trước

đó), uống 21 ngày liên tục. Chu kỳ 28 ngày. 52 bệnh nhân tham gia nghiên
cứu, 47 bệnh nhân trong số đó có đủ thông tin đánh giá độc tính, 42 bệnh
nhân có đủ thông tin đánh giá đáp ứng. Số chu kỳ điều trị trung bình là 3 (dao
động từ 1-12 chu kỳ) 34 bệnh nhân được xạ trị trước đó và 15 bệnh nhân
được hóa trị trước đó. Dung nạp với etoposide uống tương đối tốt với tỷ lệ hạ
bạch cầu độ IV là 29,8%, hạ tiểu cầu độ IV là 8,5%. Có 3 bệnh nhân đáp ứng
hoàn toàn (7,1%), 2 bệnh nhân đáp ứng một phần (4,8%). Các trường hợp đáp
ứng đều nằm trong số bệnh nhân chưa được điều trị hóa chất trước đó [63].
- Mitchell Morris và CS tiến hành nghiên cứu pha II đánh giá hiệu quả
của phác đồ phối hợp cisplatin và vinorelbine trong điều trị ung thư biểu mô
vảy CTC giai đoạn tiến triển lan tràn hoặc tái phát. Bệnh nhân được lựa chọn
từ năm 2007-2010. Với 73 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu, các bệnh


25

nhân chưa được điều trị với hóa chất trước đó ngoại trừ hóa chất được sử
dụng trong phác đồ hóa xạ trị đồng thời. Cisplatin 75mg/m 2 chu kỳ 4 tuần,
vinorelbine 30mg/m2 hàng tuần. 67/73 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đánh giá. Tỷ
lệ đáp ứng của phác đồ là 30% (15% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 15% bệnh
nhân đáp ứng một phần. Tác dụng phụ thường gặp là hạ bạch cầu với 16% hạ
bạch cầu độ 33 và 67% bệnh nhân hạ bạch cầu độ 4 [40].
1.7.2.2. Điều trị triệu chứng: trong trường hợp bệnh nhân tái phát không thể
tiến hành điều trị bằng các phương pháp với mục tiêu điều trị triệt để thì chăm
sóc triệu chứng nên được áp dụng.
+ Có thể xạ trị giảm đau, xạ trị chống chèn ép, xạ trị cầm máu…
+ Phẫu thuật cầm máu, phẫu thuật giải quyết tắc ruột, đưa niệu quản da da…
+ Điều trị giảm đau, chăm sóc nâng cao thể trạng, tâm lý.
1.8. CÁC THUỐC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU.
1.8.1. Paclitaxel:

* Nguồn gốc: Thuốc được chiết xuất từ vỏ cây thuỷ tùng (Taxus
breviolia) ở vùng Thái Bình Dương.
* Cơ chế tác dụng: Thuốc làm cứng các vi cấu trúc hình ống của thoi
gián phân trong quá trình phân bào do đó ngăn cản quá trình phân chia tế bào.
* Dược động học:
- Hấp thu và phân phối: Paclitaxel được hấp thu nhanh và phân bố rộng
qua đường truyền tĩnh mạch. Thời gian bán huỷ khoảng 13,5 đến 52,6
giờ. Thuốc gắn với protein huyết tương, chủ yếu gắn với protein-450
(89%).Thuốc phân bố ở hầu hết các mô của cơ thể ngoại trừ hệ thống thần