NGHIÊN cứu tỷ lệ có THAI CỘNG dồn của các cặp vợ CHỒNG vô SINH DO BUỒNG TRỨNG đa NANG điều TRỊ BẰNG PHƯƠNG PHÁP THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGUYỄN THANH TUẤN

NGHIÊN CỨU TỶ LỆ CÓ THAI CỘNG DỒN
CỦA CÁC CẶP VỢ CHỒNG VÔ SINH DO
BUỒNG TRỨNG ĐA NANG ĐIỀU TRỊ BẰNG
PHƯƠNG PHÁP THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGUYỄN THANH TUẤN

NGHIÊN CỨU TỶ LỆ CÓ THAI CỘNG DỒN
CỦA CÁC CẶP VỢ CHỒNG VÔ SINH DO
BUỒNG TRỨNG ĐA NANG ĐIỀU TRỊ BẰNG
PHƯƠNG PHÁP THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
Chuyên ngành : Sản Phụ Khoa
Mã ngành
: CK 62.72.13.01

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Hồ Sỹ Hùng

HÀ NỘI - 2019


LỜI CẢM ƠN
Học trò xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy hướng dẫn, PGS.TS.
Hồ Sỹ Hùng, Bộ môn Phụ Sản- Trường Đại học Y Hà Nội. Mặc dù bận rộn
nhiều công việc nhưng Thầy luôn dành thời gian hướng dẫn học trò, truyền
đạt những kinh nghiệm quý báu, kịp thời uốn nắn sửa chữa những sai sót,
không ngừng động viên học trò trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn
thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn:
- Đảng uỷ, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học - Trường Đại học
Y Hà Nội
- Các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sĩ, Thạc sĩ, bác sỹ và toàn thể cán bộ
Bộ môn Phụ Sản- Trường Đại học Y Hà Nội.
- Ban Giám đốc, Trung tâm Hỗ trợ sinh sản và tập thể cán bộ nhân viên
- Bệnh viện Phụ Sản Trung ương.
đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu.
Con xin gửi lòng biết ơn vô hạn đến Bố và mẹ, người đã có công sinh
thành, nuôi dưỡng và chắp cánh cho ước mơ trở thành Thầy thuốc của con.
Tôi xin bày tỏ tình yêu thương, lòng biết ơn tới Vợ, các con trai của
tôi và những người thân yêu trong gia đình đã dành cho tôi những tình
cảm yêu thương nhất, những thời gian quý giá để tôi hoàn thành Luận văn
này, đồng thời đã dành tặng cho tôi những nguồn động viên lớn lao trong

những lúc khó khăn nhất để tôi không ngừng phấn đấu trong công việc và
nghiên cứu khoa học.
Tác giả luận văn
Nguyễn Thanh Tuấn


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thanh Tuấn, học viên chuyên khoa II khóa 31 Trường
Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Thầy PGS.TS. Hồ Sỹ Hùng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở
nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 22 tháng 09 năm 2019
Người viết cam đoan

Nguyễn Thanh Tuấn


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
AFC

: Antral Follicle Count (Đếm số nang thứ cấp)

AMH

: Anti Mullerian Hormone (Hormon kháng Mullerian)

ASRM

: American Society for Reproductive Medicine
(Hội y học sinh sản Hoa Kỳ)

BMI

: Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

BTĐN

: Buồng trứng đa nang

E2

: Estradiol

ESHRE

: European Society for Human Reproduction and Embryology
(Hiệp hội sinh sản và phôi thai châu Âu)

FSH

: Follicle Stimulating Hormone

FTI

: Free Testosterone Index (Chỉ số testosterone tự do)

GnRH

: Hormon giải phóng hướng sinh dục

GnRHa

: Gonadotropin Releasing Hormone Agonist
(GnRH đồng vận)

GnRHant

: Gonadotropin Releasing Hormone Antagonist
(GnRH đối vận)

HCBTĐN

: Hội chứng buồng trứng đa nang

ICSI

: Intra Cytoplasmic Sperm Injection
(Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn)

IUI

: Intrauterine Insermination
(Bơm tinh trùng vào buồng tử cung)

IVF

: In vitro Feritlization (Thụ tinh ống nghiệm)

IVM

: In vitro Maturation
(Trưởng thành noãn trong ống nghiệm)

LH

: Luteinizing Hormone (Hormon hoàng thể hóa)


LNMTC

: Lạc nội mạc tử cung

PCOS

: Polycystic ovary syndrome (HCBTĐN)

QKBT

: Quá kích buồng trứng

KTBT

: Kích thích buồng trứng

rFSH

: Recombinant FSH (FSH tái tổ hợp)

SHBG

: Sexual Hormone Binding Globulins
(Hormon sinh dục chứa Globulins)

TTTTON

: Thụ tinh trong ống nghiệm

WHO

: World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. Hội chứng buồng trứng đa nang..............................................................3
1.1.1. Tần suất mắc bệnh.............................................................................3
1.1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.................................................3
1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang....................7
1.1.4. Điều trị vô sinh cho bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang.......8
1.2. Thụ tinh trong ống nghiệm....................................................................12
1.2.1. Các thuốc chính dùng trong thụ tinh ống nghiệm...........................14
1.2.2. Các phác đồ đối vận KTBT các trường hợp HCBTĐN..................18
1.2.3. Theo dõi sự phát triển nang noãn chu kỳ kích thích buồng trứng...19

1.2.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng của buồng trứng và kết quả TTTON....20
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............26
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................26
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................27
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................27
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.........................................................................27
2.2.3. Cách tiến hành nghiên cứu..............................................................27
2.3. Các tiêu chuẩn đánh giá liên quan đến nghiêncứu................................29
2.3.1. Đánh giá BMI..................................................................................29
2.3.2. Tiêu chuẩn xác định độ dày niêm mạc tử cung:..............................30
2.3.3. Đánh giá sự thụ tinh........................................................................30
2.3.4. Xác định tỷ lệ thụ tinh.....................................................................30
2.3.5. Đánh giá chất lượng phôi................................................................30
2.3.6. Xác định tỷ lệ làm tổ = tổng số túi thai /tổng số phôi chuyển........31
2.3.7. Xác định có thai sinh hóa................................................................31
2.3.8. Xác định có thai lâm sàng...............................................................31
2.3.9. Tỷ lệ có thai lâm sàng và tỷ lệ có thai lâm sàng cộng dồn..............31
2.3.10. Hội chứng quá kích buồng trứng..................................................31


2.3.11. Buồng trứng đáp ứng kém.............................................................31
2.3.12. Đáp ứng bình thường với kích thích buồng trứng.........................32
2.4. Xử lý và phân tích số liệu.....................................................................32
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................32
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................33
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu.....................................................33
3.1.1. Đặc điểm về tuổi.............................................................................33
3.1.2. Đặc điểm loại vô sinh......................................................................34
3.1.3. Đặc điểm dự trữ buồng trứng..........................................................34
3.1.4. Các nguyên nhân vô sinh kèm theo................................................35

3.1.5. Thời gian vô sinh............................................................................35
3.2. Đặc điểm chu kỳ KTBT và kết quả TTTON.........................................36
3.2.1. Liều khởi đầu..................................................................................36
3.2.2. Thời gian dùng FSH........................................................................37
3.2.3. Số lượng và chất lượng noãn thu được...........................................37
3.2.4. Số noãn thụ tinh và tỷ lệ thụ tinh....................................................38
3.2.5. Kết quả về số phôi, chất lượng phôi thu được................................38
3.2.6. Số lượng phôi chuyển.....................................................................39
3.2.7. Tỷ lệ có thai lâm sàng cộng dồn.....................................................39
3.2.8. Tỷ lệ đông phôi toàn bộ..................................................................40
3.2.9. Lý do đông phôi toàn bộ.................................................................41
3.2.10. Tỷ lệ đa thai...................................................................................41
3.3. Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai cộng dồn....................................42
3.3.1. Mối liên quan giữa tuổi và tỷ lệ có thai..........................................42
3.3.2. Mối liên quan giữa loại vô sinh và tỷ lệ có thai..............................42
3.3.3. Mối liên quan giữa tiền sử phẫu thuật tiểu khung và tỷ lệ có thai. .43
3.3.4. Mối liên quan giữa FSH ngày 2 và tỷ lệ có thai.............................43
3.3.5. Mối liên quan giữa AMH và tỷ lệ có thai.......................................44
3.3.6. Mối liên quan giữa số noãn thu được và tỷ lệ có thai.....................44
3.3.7. Một số yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng cộng dồn.........45


Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................46
4.1. Bàn luận về đặc điểm của đối tượng nghiên cứu..................................46
4.1.1. Tuổi.................................................................................................46
4.1.2. Phân loại vô sinh, thời gian vô sinh và nguyên nhân vô sinh.........47
4.1.3. Xét nghiệm nội tiết ngày 2 chu kỳ kinh..........................................48
4.2. Bàn luận về đặc điểm chu kỳ KTBT và kết quả TTTON......................50
4.2.1. Liều FSH khởi đầu và thời gian dùng thuốc...................................50
4.2.2. Số lượng và chất lượng noãn thu được...........................................51

4.2.3. Tỷ lệ thụ tinh...................................................................................52
4.2.4. Số lượng và chất lượng phôi thu được............................................53
4.2.5. Số lượng phôi chuyển trong một lần chuyển phôi..........................54
4.2.6. Tỷ lệ có thai cộng dồn.....................................................................54
4.2.7. Tỷ lệ đông phôi toàn bộ..................................................................58
4.3. Phân tích các yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai cộng dồn....................62
KẾT LUẬN....................................................................................................65
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1:
Bảng 3.2:
Bảng 3.3:
Bảng 3.4.
Bảng 3.5:
Bảng 3.6:
Bảng 3.7:
Bảng 3.8:
Bảng 3.9:
Bảng 3.10:
Bảng 3.11:
Bảng 3.12.
Bảng 3.13.
Bảng 3.14.
Bảng 3.15.
Bảng 3.16.
Bảng 3.17.
Bảng 3.18.

Bảng 3.19.
Bảng 4.1.
Bảng 4.2.
Bảng 4.3.

Đặc điểm tuổi bệnh nhân..............................................................33
Đặc điểm dự trữ buồng trứng.......................................................34
Thời gian vô sinh.........................................................................35
Liều FSH khởi đầu.......................................................................36
Số lượng và chất lượng noãn thu được........................................37
Số noãn thụ tinh và tỷ lệ thụ tinh.................................................38
Kết quả về số phôi, chất lượng phôi thu được.............................38
Số lượng phôi chuyển..................................................................39
Tỷ lệ có thai lâm sàng cộng dồn...................................................39
Tỷ lệ đông phôi toàn bộ...............................................................40
Lý do đông phôi toàn bộ..............................................................41
Tỷ lệ đa thai..................................................................................41
Mối liên quan giữa tuổi và tỷ lệ có thai.......................................42
Mối liên quan giữa loại vô sinh và tỷ lệ có thai...........................42
Liên quan giữa tiền sử phẫu thuật tiểu khung và tỷ lệ có thai......43
Mối liên quan giữa nồng độ FSH ngày 2 và tỷ lệ có thai.............43
Mối liên quan giữa nồng độ AMH và tỷ lệ có thai.......................44
Mối liên quan giữa số noãn thu được và tỷ lệ có thai..................44
Một số yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng cộng dồn......45
Tuổi trung bình của một số nghiên cứu trong và ngoài nước......47
Số nang noãn trưởng thành ngày hCG trong một số nghiên cứu......51
Số noãn chọc hút được và số noãn trưởng thành trong một số
nghiên cứu....................................................................................52
Bảng 4.4. Tỷ lệ thụ tinh của các nghiên cứu khác........................................52

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


Biểu đồ 3.1. Loại vô sinh...............................................................................34
Biểu đồ 3.2: Các nguyên nhân vô sinh kèm theo..........................................35
Biểu đồ 3.3. Thời gian dùng FSH..................................................................37


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) được dịch từ tiếng anh
“Polycystic Ovary Syndrome”, viết tắt là PCOS. Đây là một trong những rối
loạn nội tiết thường gặp nhất, xảy ra ở khoảng 5 - 10% phụ nữ trong độ tuổi
sinh sản (Thessaloniki Consensus, 2008) [1]. Năm 2003, Hiệp hội sinh sản
và phôi thai Châu Âu cùng với Hội Y học sinh sản Hoa Kỳ (ESHRE/ASRM)
tổ chức Hội nghị đồng thuận tại Rotterdam (Hà Lan) thống nhất đưa ra tiêu
chuẩn chẩn đoán. Năm 2007 hội nghị đồng thuận tổ chức tại Thessaloniki
(Hy Lạp) thống nhất chiến lược điều trị cho các vấn đề sức khỏe liên quan
đến HCBTĐN [2].
Trong lĩnh vực vô sinh, HCBTĐN cũng là một trong những nguyên nhân
thường gặp. Với các trường hợp vô sinh do không phóng noãn, nguyên nhân
do HCBTĐN chiếm tỷ lệ tới 75%. Năm 1988, Polson và cộng sự nghiên cứu
trên những phụ nữ khoẻ mạnh, không bị hiếm muộn, buồng trứng đa nang đã
được tìm thấy ở 22% số phụ nữ Ả Rập bình thường. Theo Phạm Như Thảo
(2004), tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương trong nguyên nhân vô sinh không
phóng noãn có 51,6% là do HCBTĐN [3], [4].
Có nhiều chiến lược khác nhau đã được sử dụng để gây phóng noãn và điều
trị hiếm muộn cho những bệnh nhân này như thay đổi lối sống, sử dụng các
thuốc kích thích buồng trứng (Clomifene citrate, Metfomin, Gonadotrophin), đốt

điểm buồng trứng, thụ tinh trong ống nghiệm (IVF/ICSI), trưởng thành noãn non
trong ống nghiệm (IVM) [2].
Tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương, có một tỷ lệ khá lớn các trường hợp
vô sinh do HCBTĐN thất bại với các phương pháp như kích thích buồng
trứng hay đốt điểm buồng trứng hoặc có thêm các yếu tố vô sinh khác như
tinh trùng yếu, tắc vòi tử cung… Những trường hợp như vậy sẽ được chỉ định


2
làm thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) với các phác đồ kích trứng khác
nhau tùy thuộc vào đặc điểm của từng bệnh nhân. Ở chu kỳ TTTON có kích
thích buồng trứng (KTBT), chi phí khá cao và có nhiều biến chứng. Do vậy
nếu KTBT 1 chu kỳ thu được nhiều noãn, nhiều phôi thì có thể chuyển
nhiều lần làm tăng cơ hội có thai mà vẫn giảm được chi phí nhờ chuyển
phôi đông lạnh, đồng thời giảm các biến chứng do KTBT gây nên. Mặt
khác tỷ lệ thành công của mỗi lần TTTON là khác nhau. Có những bệnh
nhân may mắn có thai ngay trong lần TTTON đầu tiên nhưng cũng có
những bệnh nhân phải trải qua rất nhiều lần TTTON mới đạt được điều
mong muốn. Khái niệm tỷ lệ có thai cộng dồn được đưa ra để đánh giá tỷ lệ
thành công sau các chu kỳ làm TTTON.
Để đi tìm câu trả lời xem tỷ lệ có thai cộng dồn sau 1 chu kỳ kích thích
buồng trứng làm TTTON của bệnh nhân vô sinh do HCBTĐN là bao nhiêu,
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu tỷ lệ có thai cộng dồn của các cặp vợ chồng vô sinh do
buồng trứng đa nang điều trị bằng phương pháp thụ tinh trong ống
nghiệm”. Với hai mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ có thai cộng dồn sau 1 chu kỳ KTBT của các cặp vợ
chồng vô sinh do HCBTĐN điều trị bằng phương pháp TTTON tại
Bệnh viện Phụ sản trung ương.
2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến kết quả có thai của các chu kỳ

TTTON.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Hội chứng buồng trứng đa nang
1.1.1. Tần suất mắc bệnh
Tần suất của HCBTĐN khá thay đổi ở các nghiên cứu khác nhau. Có thể
do các tác giả chưa có sự thống nhất về tiêu chuẩn chẩn đoán và các nghiên
cứu được thực hiện ở các cộng đồng khác nhau.
Theo Adams và cs (1985), HCBTĐN chiếm tới 75% các trường hợp vô
sinh do không phóng noãn [5].
Năm 1998, Knochenhauer và cs sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của NIH,
nghiên cứu trên 195 phụ nữ da đen và 174 phụ nữ da trắng ở Miền Nam nước
Mỹ, cho thấy tần suất hội chứng này lần lượt là 4,7% và 3,4%.
Nghiên cứu của Michelmore sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của các nhà phụ
khoa Châu Âu, trong 230 phụ nữ tình nguyện, tuổi từ 18 - 25, cho tỷ lệ là 26% [6].
Năm 2000, Lobo và Carmia cho biết tỷ lệ này là 4 - 7% [7].
1.1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
HCBTĐN là một tình trạng rối loạn chức năng buồng trứng. Bệnh nhân
HCBTĐN có nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau, quan trọng nhất bao gồm
rối loạn phóng noãn, các dấu hiệu cường androgen và hình ảnh buồng trứng
đa nang trên siêu âm.
1.1.2.1. Đặc điểm lâm sàng


4
- Rối loạn phóng noãn: Được chẩn đoán trên lâm sàng thông qua các biểu

hiện của rối loạn kinh nguyệt. Thường biểu hiện theo kiểu kinh thưa (chu kỳ
kinh nguyệt > 35 ngày hay có kinh < 8 lần/năm) hay vô kinh (không có kinh > 6
tháng). Rối loạn kinh nguyệt xảy ra ở khoảng 79% bệnh nhân HCBTĐN, trong
đó kinh thưa 71% và 8% là vô kinh [8]. Ngoài ra một số tác giả còn đề cập đến
rong kinh như một hình thái rối loạn kinh nguyệt gặp trong HCBTĐN [5]. Tuy
nhiên rối loạn kinh nguyệt thể rong kinh hiện này không được đưa vào tiêu
chuẩn chẩn đoán HCBTĐN theo đồng thuận ESHRE/ASRM [2].
Rối loạn kinh nguyệt là dấu hiệu quan trọng và thường thấy nhất trong
HCBTĐN. Trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai Anh (2001) thì rối loạn kinh
nguyệt (kinh ít, kinh thưa, vô kinh, rong kinh) chiếm tỷ lệ 95,8% các trường hợp
bệnh nhân được chẩn đoán HCBTĐ [9]. Theo các nghiên cứu của nhiều tác giả,
rối loạn kinh nguyệt kiểu kinh thưa là hay gặp nhất, xảy ra ở khoảng 62 - 90%,
tiếp đến là vô kinh gặp ở 5 - 7% người bệnh [10].
- Cường androgen: được chẩn đoán dựa trên các triệu chứng lâm sàng
hay cận lâm sàng sau khi đã loại trừ các rối loạn liên quan.
Rậm lông: được xem là một chỉ điểm lâm sàng chính của cường
androgen. Biểu hiện rậm lông có thể ở một hoặc nhiều vị trí: ria mép, lông
chân kiểu nam, tay, lông mu mọc lên phía rốn, lông ngực, lông ở lưng hay vai,
mọc râu… Đa số các tác giả sử dụng thang điểm Ferriman-Gallwey cải tiến
để đánh giá tình trạng rậm lông của người bệnh. Theo Nguyễn Thị Mai Anh
(2001) tỷ lệ rậm lông gặp ở 88,9% các trường hợp [9]. Tuy nhiên khi sử dụng
“rậm lông” như một chỉ điểm của cường androgen, một số vấn đề cần được lưu
ý như (1) chưa có trị số tham khảo của dân số bình thường, (2) đánh giá rậm
lông vẫn khá chủ quan, (3) trong thực hành lâm sàng, các bác sỹ ít khi sử dụng


5
hệ thống đánh giá chuẩn Ferriman-Gallway và (4) rậm lông thường ít biểu hiện ở
phụ nữ gốc Đông á so với các dân số khác.
Mụn trứng cá: Tần suất chính xác của cường androgen ở những người

bệnh có mụn trứng cá trong các nghiên cứu là rất khác nhau, chủ yếu do chưa
có sự thống nhất trong cách đánh giá mụn trứng cá [11]. Theo một số nghiên
cứu cho thấy có khoảng ¾ phụ nữ bị mụn trứng cá có hình ảnh buồng trứng
đa nang trên siêu âm [10]. Một số nghiên cứu khác thấy tỷ lệ mụn trứng cá
xảy ra trong 37,5 - 50% các trường hợp HCBTĐN [12, 13].
Hói đầu kiểu nam giới: là một chỉ điểm của cường androgen nhưng được
nghiên cứu ít hơn các dấu hiệu khác. Ngoài ra, hói đầu đơn thuần có vẻ không
đủ mạnh để chẩn đoán cường androgen, ngoại trừ ở bệnh nhân có rối loạn phóng
noãn. Các nghiên cứu đều cho thấy tần suất gặp hói đầu kiểu nam giới rất hiếm
gặp ở người bệnh HCBTĐN [10].
- Béo phì: Biểu hiện này thường được đề cập ở người mắc HCBTĐN,
nhất là ở khu vực Châu Âu và Mỹ. Béo phì có thể là biểu hiện của tình trạng
cường androgen hay là một rối loạn thuộc hội chứng chuyển hóa. Béo phì ở
người bị HCBTĐN thường theo kiểu trung tâm, được đánh giá bằng cách sử
dụng chỉ số khối cơ thể (BMI), chỉ số vòng bụng hay tỉ số eo hông (Waist-hip
ratio) [10]. Béo phì có thể chiếm tới 30 - 50% phụ nữ có HCBTĐN[9].
Nghiên cứu tại Việt Nam (Nguyễn Thị Mai Anh, 2001) thì tỷ lệ béo phì
chỉ chiếm tỷ lệ rất thấp 5,6% [9]. Nhiều nghiên cứu khác cho thấy chỉ số
BMI > 23 kg/m² xảy ra trong khoảng 9 - 20% người bệnh [13, 14]. Đa số
người bệnh HCBTĐN Việt Nam thuộc dạng trung bình hay gầy với BMI trung
bình là 20,7 ± 2,3. Tỷ số eo hông trung bình là 0,82 ± 0,05. Người ta cũng nhận
thấy rằng cân nặng có vai trò quan trọng trong thúc đẩy các triệu chứng của


6
HCBTĐN biểu hiện trên lâm sàng. Kiểm soát cân nặng có thể giúp cải thiện
tiên lượng của HCBTĐN [9, 10]. Một số nghiên cứu quan sát đã ghi nhận giảm
cân giúp cải thiện tỷ lệ phóng noãn tự nhiên và tỷ lệ có thai khi bệnh nhân giảm
được ít nhất 5% trọng lượng cơ thể [15].
1.1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng

- Trên siêu âm: Hình ảnh buồng trứng đa nang được xem là một trong
những tiêu chuẩn để chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang. Dựa trên những
bằng chứng y học hiện có, tiêu chuẩn siêu âm sau đây được xem là có đủ độ
nhạy và độ đặc hiệu để chẩn đoán hình ảnh buồng trứng đa nang: “Sự hiện diện
của ≥ 12 nang noãn có kích thước 2 - 9mm trên một mặt cắt và/hay tăng thể
tích buồng trứng > 10ml”. Ngưỡng này cho phép chẩn đoán HCBTĐN với độ
nhạy và độ đặc hiệu tốt nhất (độ đặc hiệu là 99% và độ nhạy 75%) [10, 16].
Tuy nhiên khi đánh giá hình ảnh HCBTĐN cần lưu ý [10]:
+ Đặc điểm phân bố của các nang ở vùng ngoại vi của buồng trứng, tăng
thể tích và độ dày trên siêu âm của mô đệm buồng trứng không còn được
quan tâm như trước đây. Chỉ có một buồng trứng thỏa mãn yêu cầu cũng đủ
để chẩn đoán hình ảnh HCBTĐN.
+ Người phụ nữ không sử dụng thuốc tránh thai, thuốc kích thích buồng
trứng 3 tháng trước đó.
+ Nếu có một nang > 10mm trên buồng trứng, thực hiện siêu âm lại vào
chu kỳ sau.
Thời điểm siêu âm vào ngày 3 - 5 ở những người phụ nữ có chu kỳ kinh
đều. Những phụ nữ có kinh thưa hay vô kinh có thể được siêu âm ở bất kỳ
thời điểm nào hay vào ngày 3-5 sau khi gây ra máu âm đạo bằng progestin.


7
+ Thể tích buồng trứng được tính = 0,5 x chiều dài x chiều rộng x độ dày.
+ Số lượng nang noãn cần được đếm ở cả mặt cắt dọc và mặt cắt ngang
trước sau của buồng trứng.
- Xét nghiệm chẩn đoán cường androgen: Được thực hiện bằng cách định
lượng testosterone tự do hay chỉ số testosterone tự do (FTI). Hiện nay, chỉ số
này được xem là nhạy nhất để đánh giá cường androgen ở bệnh nhân. Định
lượng testosterone toàn phần có độ nhạy kém trong chẩn đoán cường
androgen vì chỉ có testosterone tự do mới gây tác động sinh học. Tuy nhiên

định lượng trực tiếp testosterone tự do gặp nhiều khó khăn, do đó hiện nay,
chỉ số testosterone tự do (FTI) được khuyến cáo sử dụng để chẩn đoán cường
androgen.
- Công thức tính FTI như sau:
FTI = Testosteron toàn phần/ SHBH x 100
(SHBG: Sex Hormone- Binding Globulin)
Ở Việt Nam trong đa số các nghiên cứu, chẩn đoán cường androgen thực
hiện bằng định lượng testosterone toàn phần. Tỉ lệ người bệnh có tăng
testosterone toàn phần (> 3,5nmol/l) dao động 35 - 45,5% [10]. Chỉ có một
nghiên cứu sử dụng chỉ số FTI như là chỉ điểm của cường androgen trên cận
lâm sàng cho thấy tỉ lệ người bệnh có tăng FTI (> 5,9) là 60,9% [16].
1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang
HCBTĐN là một tập hợp của nhiều triệu chứng, do đó, không có một tiêu
chuẩn đơn lẻ nào có đủ giá trị cho chẩn đoán lâm sàng. Các rối loạn được biết
trước gây kiểu hình giống HCBTĐN cần được loại trừ như tăng sản tuyến
thượng thận bẩm sinh, các loại u chế tiết androgen, hội chứng Cushing…


8
Theo đồng thuận của ESHRE/ASRM tại Rotterdam (2003), thì HCBTĐN
được chẩn đoán khi người bệnh có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau [2]:
- Rối loạn phóng noãn hay không phóng noãn.
- Cường androgen được chẩn đoán bằng các dấu hiệu lâm sàng và/hay
cận lâm sàng.
- Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm.
1.1.4. Điều trị vô sinh cho bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang [10]
Vô sinh ở bệnh nhân HCBTĐN chủ yếu do rối loạn hay không phóng
noãn. Có nhiều chiến lược khác nhau được sử dụng để gây phóng noãn như:
Thay đổi lối sống, sử dụng các thuốc gây phóng noãn, đốt điểm buồng trứng
đa nang và các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản.

1.1.4.1. Thay đổi lối sống [10] Moran, 2006 [11,17]
Các yếu tố cần lưu ý là béo phì kiểu trung tâm và hút thuốc lá. Béo phì
có liên quan đến tình trạng không phóng noãn, sẩy thai và các biến chứng của
thai kỳ như tiền sản giật, đái tháo đường. Béo phì thường gặp ở bệnh nhân
HCBTĐN và là nguyên nhân thất bại của các phương pháp gây phóng noãn.
Do đó giảm cân được khuyến cáo là điều trị đầu tay cho bệnh nhân HCBTĐN
béo phì khi điều trị hiếm muộn. Điều trị béo phì rất đa dạng, có thể là tư vấn
thay đổi thói quen, thay đổi chế độ ăn và tập thể dục, dùng các thuốc giảm cân
hay phẫu thuật làm giảm kích thước dạ dày.
Nghiên cứu của Orvieto R. và cs cho thấy nhóm người bệnh HCBTĐN có
BMI ≤ 25 có tỷ lệ thụ tinh cao hơn so với nhóm có BMI > 25 (ở cả hai phác đồ
KTBT là phác đồ dài và phác đồ Antagonist) và tỷ lệ có thai cao nhất ở nhóm
người bệnh HCBTĐN có BMI ≤ 25 được điều trị với phác đồ dài [18].


9

1.1.4.2. Gây phóng noãn bằng thuốc uống Clomiphene citrate
Trải qua nhiều thập kỷ, Clomiphen Citrate (CC) là lựa chọn đầu tay cho
những phụ nữ HCBTĐN hiếm muộn do chi phí thấp, dễ sử dụng, không phải
theo dõi bệnh nhân nhiều, nguy cơ quá kích buồng trứng và đa thai thấp.
Cơ chế tác động của CC là cạnh tranh thụ thể estrogen ở vùng dưới đồi,
ngăn chặn phản hồi của estrogen, do đó làm tăng FSH nội sinh. Đề kháng CC
xảy ra trong 30% các người bệnh HCBTĐN. Liều CC được khuyến cáo từ
50mg - 150mg/ngày. Thời gian điều trị nên được giới hạn tới 6 chu kỳ gây
phóng noãn. Có nhiều nghiên cứu được tiến hành đánh giá hiệu quả kích thích
buồng trứng của CC ở người bệnh HCBTĐN. Phan Thu Hằng (2010) thấy tỷ
lệ có nang noãn trưởng thành khi dùng CC cho người bệnh HCBTĐN là 58%
[19]. Bùi Minh Tiến (2012) cho thấy CC có thể gây phóng noãn ở 61,1% các
trường hợp người bệnh HCBTĐN [20]. Phân tích gộp cũng chứng minh CC

đơn thuần làm tăng tỷ lệ có thai lâm sàng so với placebo (OR = 5,8, 95% CI:
1,6-21,5) [21].
1.1.4.3. Thuốc tăng nhạy cảm Insulin (Metformin)
Tình trạng kháng insulin được cho là có vai trò trong việc gây không
phóng noãn ở những người bệnh có HCBTĐN.Kháng Insulin và rối loạn dung
nạp đường huyết xảy ra ở các người bệnh béo phì. Do đó, metformin được
khuyến cáo sử dụng cho các trường hợp HCBTĐN béo phì và có kết quả test
dung nạp đường huyết bất thường. Metformin có tác dụng hỗ trợ giảm cân thông
qua cơ chế tăng nhạy cảm Insulin và giảm cường androgen [22]. Theo Bùi Minh
Tiến (2012), sử dụng metformin đơn thuần cho tỷ lệ phóng noãn và có thai
tương đương với CC đơn thuần, nhưng khi sử dụng phối hợp hai thuốc thì cho tỷ


10
lệ phóng noãn và có thai cao hơn hẳn so với khi sử dụng đơn thuần từng loại
thuốc [20]. Một số phân tích gộp gần đây cho thấy Metformin đơn thuần cải
thiện tỷ lệ phóng noãn ở người bệnh HCBTĐN không béo phì tốt hơn CC đơn
thuần và metformin phối hợp với CC nên là lựa chọn tiếp theo với người bệnh
HCBTĐN có kháng CC [21, 22]. Tuy nhiên, theo một số tác giả khác, tỉ lệ
phóng noãn và có thai của nhóm người bệnh sử dụng metformin không khác biệt
so với nhóm dùng giả dược [23]. Metformin dùng trước và trong chu kỳ hỗ trợ
sinh sản không làm tăng tỉ lệ có thai và tỉ lệ trẻ sinh sống [24].
1.1.4.4. Gây phóng noãn bằng gonadotrophin
Với những người bệnh thất bại với CC thì gây phóng noãn gonadotropin
được xem là lựa chọn tiếp theo. Gonadotrophin có thể được sử dụng theo các
phác đồ khác nhau: Phác đồ tăng liều dần (step-up protocol), phác đồ giảm
liều dần (step-down protocol), kết hợp phác đồ tăng liều dần sau đó giảm liều
dần (step-up + step-down protocol).
Phác đồ tăng liều dần có tính an toàn cao hơn. Nguyên lý của phác đồ
này là sử dụng liều FSH ban đầu rất thấp, sau đó tăng dần để đạt được nồng

độ ngưỡng FSH vừa đủ gây phát triển đơn noãn. Liều FSH khởi đầu được
khuyến cáo từ 25 - 37,5IU/ngày trong 14 ngày, sau đó bệnh nhân được siêu
âm, nếu chưa có nang > 10mm, tăng liều thuốc lên trong 5 ngày. Tiếp tục tăng
liều cho đến khi có nang vượt trội [6]. Ở người Việt Nam có BMI thấp, các
tác giả khuyến cáo giảm liều FSH ban đầu xuống ở mức 25IU/ngày và liều
điều chỉnh là 25IU/ngày mỗi 5 ngày nếu không có nang > 12mm, liều tối đa
150IU/ngày [14]. Với phác đồ này các tác giả đã thông báo kết quả có thai
lâm sàng và có thai tiến triển lần lượt là 35,5% và 33,9%, tất cả các trường
hợp có thai đều là đơn thai và chỉ có một trường hợp bị QKBT nhẹ.


11
Phác đồ liều giảm dần: Liều đầu FSH cao nhằm đạt được nồng độ
ngưỡng FSH, sau đó giảm liều dần khi có sự phát triển của nang noãn trên
siêu âm. Tuy nhiên phác đồ này thường kém an toàn hơn phác đồ liều tăng
dần và đòi hỏi phải có kinh nghiệm theo dõi phát triển nang noãn và điều
chỉnh liều thuốc.
1.1.4.5. Đốt điểm buồng trứng đa nang
Đốt điểm buồng trứng là lựa chọn khác cho những người bệnh kháng CC
[25]. Đốt điểm HCBTĐN có thể được thực hiện bằng đốt điện hay dùng laser.
Theo tác giả Nguyễn Đức Hinh, nghiên cứu trên 41 người bệnh có HCBTĐN
thất bại sau 3 chu kỳ kích thích phóng noãn, được mổ nội soi cắt góc và/hoặc đốt
điểm buồng trứng (cắt 20 - 30% buồng trứng và/hoặc đốt 10 điểm độ sâu 2 3mm) cho kết quả khả quan: Tỷ lệ có thai cộng dồn sau 12 tháng là 61,0%, trong
đó có thai tự nhiên là 40% và 60% sau bơm tinh trùng vào buồng tử cung [26].
Tuy nhiên, hiện nay các kỹ thuật mổ nội soi như xẻ dọc buồng trứng hay
cắt góc buồng trứng không được khuyến cáo sử dụng cho người mắc
HCBTĐN do nguy cơ suy buồng trứng và dính sau mổ cao.
Chỉ định: Chỉ định chính của đốt điểm HCBTĐN là những người bệnh
vô sinh kháng CC [27, 28].
Cách thực hiện:

 Nội soi đốt điểm HCBTĐN có thể thực hiện bằng đốt điện hay laser.
Không có sự khác biệt về kết quả giữa 2 phương pháp đốt điểm HCBTĐN
bằng đốt điện hay laser [29].
 Đốt 4 điểm được thấy là đã có hiệu quả mà ít biến chứng (so với nhóm
đốt 10 điểm) [30].


12
 Hiện nay quy tắc “Tứ quý” được khuyến cáo sử dụng trong kỹ thuật
nội soi đốt điểm HCBTĐN: tạo 4 điểm đốt, độ sâu mỗi điểm đốt 4mm, sử
dụng dòng điện 40w, thời gian đốt 4 giây.
 Thời gian theo dõi đáp ứng của người bệnh sau đốt điểm buồng trứng
là từ 3-6 tháng. Không có bằng chứng để khuyến cáo lặp lại đốt điểm
HCBTĐN vì nguy cơ dính tiểu khung và suy buồng trứng.
Phân tích gộp gồm 25 thử nghiệm lâm sàng của Farquhar và cs (2012),
cho thấy đốt điểm buồng trứng (bằng dao điện hay laser) cho tỷ lệ có thai lâm
sàng, tỷ lệ sơ sinh sống, tỷ lệ sẩy thai tương đương với các phương pháp điều
trị dùng thuốc khác ở người bệnh HCBTĐN có kháng CC. Tỷ lệ đa thai thấp
hơn ở nhóm đốt điểm buồng trứng so với nhóm sử dụng Gonadotropins. Tuy
nhiên cũng có những nguy cơ về giảm dự trữ buồng trứng được thông báo
trong phân tích này [29].
1.1.4.6. Thụ tinh ống nghiệm trong điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng
đa nang
Chỉ định:
- Kích thích phóng noãn thất bại với CC, Gonadotropin hay đốt điểm
buồng trứng.
- Có yếu tố vô sinh khác phối hợp khác như:
+ Tắc vòi tử cung
+ Tinh trùng ít, tinh trùng yếu
1.2. Thụ tinh trong ống nghiệm

TTTON là phương pháp điều trị tiến bộ nhất trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản.
Năm 1978, Louise Brown, em bé được TTTON lần đầu tiên ra đời tại Anh [36].


13
Hiện nay, TTTON là phương pháp điều trị vô sinh có tỷ lệ thành công cao nhất
được chỉ định cho cả những trường hợp vô sinh nam, tắc vòi tử cung, lạc nội
mạc tử cung, vô sinh không rõ nguyên nhân đã thực hiện bơm tinh trùng vào
buồng tử cung nhiều lần thất bại, xin noãn…Ngoài ra, TTTON còn hỗ trợ cho
phương pháp điều trị khác như cho noãn, chẩn đoán di truyền trước khi làm tổ.
Quá trình thực hiện thụ tinh ống nghiệm theo các bước như sau:
- Dùng thuốc KTBT để có nhiều nang noãn cùng phát triển và trưởng
thành. Theo dõi sự phát triển và trưởng thành của các nang noãn bằng siêu âm
và định lượng estradiol máu để điều chỉnh thuốc. Khi có nang noãn trưởng
thành sẽ tiêm hCG. Chọc hút các nang noãn qua đường âm đạo sau khi tiêm
hCG 34 - 36 giờ.
- Sau khi chọc hút sẽ:
+ Đưa dịch hút vào các đĩa petri đặt dưới kính hiển vi có bộ phận luôn
giữ nhiệt ở 37 độ C và tìm noãn.
+ Rửa sạch các nang noãn, loại bỏ các tế bào máu và các tế bào hạt.
+ Chuyển các noãn vào hệ thống nuôi cấy.
+ Đánh giá chất lượng và độ trưởng thành các noãn, ghi thời gian dự
định tiến hành thụ tinh với tinh trùng.
+ Đặt các noãn trong tủ ấm ở 37 độ C và CO2 5% giữ cho pH ổn định.
+ Lọc rửa tinh trùng đồng thời với ngày thu lượm noãn.
+ Sau 3 - 4 giờ, mỗi noãn sẽ được chuyển vào một giọt chứa khoảng
100.000 tinh trùng/ml môi trường. Nếu có chỉ định ICSI thì thực hiện vào thời
điểm này.
+ Theo dõi sự thụ tinh và phát triển của phôi trong những ngày sau đó.
+ Kiểm tra chất lượng của phôi để chọn ra những phôi tốt.

14
- Chuyển phôi tốt nhất vào buồng tử cung sau khi thụ tinh được 2 - 3
ngày. Thường chuyển 1 - 3 phôi trong 1 lần ở những phụ nữ dưới 35 tuổi, có
thể chuyển tối đa 4 phôi ở những người tuổi cao hơn. Trước khi chuyển phôi
phải lau cổ tử cung bằng môi trường nuôi cấy.
- Theo dõi và chẩn đoán thai nghén sau 2 tuần chuyển phôi.
Do vậy dùng thuốc KTBT theo các phác đồ khác nhau là bước đầu tiên
và là vô cùng quan trọng quyết định thành công của kỹ thuật TTTON.
1.2.1. Các thuốc chính dùng trong thụ tinh ống nghiệm
1.2.1.1. GnRH agonist
GnRHagonist là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi
polypeptid gồm 10 acid amin tương tự như GnRH trong cơ thể người. Tuy
nhiên, người ta thay thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10. Các GnRHagonist
có tác dụng sinh học và thời gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH
trong cơ thể [31].
Tại trung tâm hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện Phụ sản Trung ương, GnRH
agonist đang được sử dụng đó là triptorelin với biệt dược là Diphereline ®.
GnRH agonist vào cơ thể sẽ gắn vào các receptor của GnRH của tuyến
yên và kích thích tuyến yên giải phóng ra FSH và LH (hiệu ứng flare-up).
Tác dụng này đạt cao nhất vào pha nang noãn. Tuy nhiên,khi sử dụng
GnRH agonist kéo dài từ 1 đến 2 tuần thì sẽ đạt được tác dụng ức chế tuyến
yên, do thuốc làm giảm số lượng các receptor của GnRH (điều hòa giảmdown regulation) dẫn tới giảm hàm lượng FSH và LH. Do đó, khi dùng
GnRH agonist kéo dài phối hợp với FSH để kích thích buồng trứng sẽ giúp