Đánh giá kết quả sử dụng thuốc chẹn BETA giao cảm không chọn lọc trên bệnh nhân xơ gan

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN THỊ NƢƠNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ SỬ DỤNG
CHẸN BETA GIAO CẢM KHÔNG CHỌN
LỌC TRÊN BỆNH NHÂN XƠ GAN
Chuyên ngành : Nội khoa
Mã số

: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
TS. Dương Minh Thắng

HÀ NỘI - 2019


LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình học tập, tôi đã nhận được nhiều sự quan tâm, giúp
đỡ và tạo mọi điều kiện của các cấp lãnh đạo, các thầy, các cô, bạn bè đồng
nghiệp và gia đình.
Để có kết quả ngày hôm nay, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và kính trọng
sâu sắc đến TS. Dương Minh Thắng – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108,
người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi, hết lòng tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong

suốt thời gian học tập đến khi hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến PGS.TS
Nguyễn Thị Vân Hồng - nguyên phó trưởng khoa tiêu hóa bệnh viện Bạch
Mai, giảng viên bộ môn Nội tổng hợp trường đại học Y Hà Nội.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học
và bộ môn Nội tổng hợp trường Đại học Y Hà Nội, ban lãnh đạo Bệnh viện
Bạch Mai, ban lãnh đạo bệnh viện đại học Y Hà nội, ban Chủ Nhiệm khoa
Tiêu hóa, các thầy cô ở phòng khám Tiêu hóa, khoa khám bệnh, bệnh viện
Bạch Mai đã hết sức tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tâp, thu
thập số liệu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, bộ môn Nội trường Đại học Y
dược Thái Bình đã tạo điều kiện giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong hội đồng khoa học đã
đóng góp những ý kiến vô cùng quý báu để tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ tình yêu và sự biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, đồng
nghiệp đã luôn động viên, quan tâm và giúp đỡ tôi trong cuộc sống và học tập.
Hà Nội, ngày 25 tháng 09 năm 2019
Học viên

Trần Thị Nương


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đề tài “Đánh giá kết quả sử dụng thuốc chẹn beta
giao cảm không chọn lọc trên bệnh nhân xơ gan” là do tôi thực hiện.
Các số liệu trong đề tài là hoàn toàn trung thực chưa từng được công bố
trong bất kỳ nghiên cứu nào khác.
Tác giả

Trần Thị Nương

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

A/G

Albumin/globulin

AASLD

American association for the study of liver diseases
(Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ)

ALT

Alanin amino transferase

ALTMC

Áp lực tĩnh mạch cửa

AST

Aspartat amino transferase

BC XG

Biến chứng xơ gan

HATB

Huyết áp trung bình

HBV

Hepatitis B virus (virus viêm gan B)

HCV

Hepatitis C virus (virus viêm gan C)

HGB

Hemoglobin

HVPG

Hepatic Venous Pressure Gradient (chênh lệch áp lực
tĩnh mạch tại gan)

K gan

Ung thư gan

NTDCT

Nhiễm trùng dịch cổ trướng

TC

Tiểu cầu

Td KMM

Tác dụng không mong muốn

THBH

Tuần hoàn bàng hệ

TIPS

Transjugular intrahepatic portasystemic shunt

TM

Tĩnh mạch

TMC

Tĩnh mạch cửa

TMTQ

Tĩnh mạch thực quản

TMTQ-DD

Tĩnh mạch thực quản- dạ dày

XHTH

Xuất huyết tiêu hóa

XQ

X quang


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3
1.1. Xơ gan .................................................................................................... 3
1.1.1. Dịch tễ ............................................................................................. 3
1.1.2. Định nghĩa ....................................................................................... 3
1.1.3. Nguyên nhân ................................................................................... 3
1.1.4. Triệu chứng của xơ gan ................................................................... 4
1.2. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa trong xơ gan................................................ 9
1.2.1. Sinh lý bệnh tăng áp lực tĩnh mạch cửa .......................................... 9
1.2.2. Giãn tĩnh mạch thực quản -dạ dày ở bệnh nhân xơ gan ............... 11
1.2.3. Các phương pháp điều trị giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày......... 14
1.3. Thuốc chẹn beta giao cảm .................................................................... 16
1.3.1. Đặc điểm chung của thuốc chẹn beta giao cảm ............................ 16
1.3.2. Chẹn β giao cảm không chọn lọc trên bệnh nhân xơ gan ............. 20
1.3.3. Tình hình nghiên cứu về vai trò của chẹn β giao cảm không chọn
lọc trên bệnh nhân xơ gan ............................................................. 24
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 27
2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 27
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu .................................. 27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu ..................................... 28

2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 28
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 28
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ....................................................................... 28
2.2.3. Thời gian nghiên cứu .................................................................... 28
2.2.4. Địa điểm nghiên cứu ..................................................................... 29
2.2.5. Quy trình nghiên cứu .................................................................... 29


2.2.6. Các tiêu chí nghiên cứu ................................................................. 30
2.2.7. Phương pháp thu thập số liệu ........................................................ 35
2.2.8. Sai số và cách khống chế sai số .................................................... 35
2.2.9. Quản lý và phân tích số liệu .......................................................... 35
2.2.10. Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................... 36
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 38
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ......................................... 38
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo giới, tuổi ................................................. 38
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo nguyên nhân xơ gan ............................... 39
3.1.3. Biến chứng xơ gan trước dùng thuốc ............................................ 40
3.1.4. Các bệnh lý kèm theo .................................................................... 40
3.1.5. Phân bố bệnh nhân theo phân loại Child- Pugh ............................ 41
3.1.6. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ................................................. 42
3.1.7. Đặc điểm hình ảnh nội soi............................................................. 44
3.2. Thực trạng sử dụng thuốc .................................................................... 45
3.2.1. Loại thuốc sử dụng ........................................................................ 45
3.2.2. Liều lượng sử dụng thuốc propranolol.......................................... 45
3.2.3. Mức độ thường xuyên sử dụng thuốc ........................................... 46
3.2.4. Nguyên nhân bỏ thuốc .................................................................. 46
3.2.5. Theo dõi mạch trong thời gian điều trị ......................................... 47
3.3. Kết quả và một số biến cố trong quá trình điều trị .............................. 48
3.3.1. Thời gian theo dõi điều trị ............................................................. 48

3.3.2. Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị ........................................... 48
3.3.3. Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu theo Child Pugh ............................. 49
3.3.4. Tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa lần đầu sau dùng thuốc theo thời gian ..... 50
3.3.5. Tỷ lệ can thiệp dự phòng XHTH qua nội soi ................................ 51
3.3.6. Tỷ lệ nhập viện trong quá trình điều trị ........................................ 51
3.3.7. Nguyên nhân nhập viện................................................................. 52


3.3.8. Tỷ lệ bệnh nhân tử vong theo thời gian ........................................ 53
3.3.9. Nguyên nhân tử vong .................................................................... 54
3.3.10. Mối liên quan giữa các biến cố xảy ra với một số yếu tố liên quan . 54
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 58
4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ................................................ 58
4.1.1. Đặc điểm chung về tuổi, giới ........................................................ 58
4.1.2. Phân bố bệnh nhân theo nguyên nhân xơ gan ............................... 59
4.1.3. Tiền sử các biến chứng ................................................................. 60
4.1.4. Các bệnh lý kèm theo .................................................................... 61
4.1.5. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu ......... 61
4.1.6. Phân loại bệnh nhân theo Child-Pugh ........................................... 64
4.1.7. Đặc điểm hình ảnh nội soi dạ dày- thực quản ............................... 65
4.2. Thực trạng sử dụng thuốc .................................................................... 66
4.2.1. Đặc điểm sử dụng thuốc ................................................................ 66
4.2.2. Sự tuân thủ và theo dõi trong quá trình dùng thuốc ...................... 66
4.3. Kết quả điều trị và một số biến cố trong quá trình điều trị .................. 67
4.3.1. Thời gian theo dõi trong qúa trình dùng thuốc ............................. 67
4.3.2. Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị ........................................... 68
4.3.3. Tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa ............................................................... 69
4.3.4. Tỷ lệ nhập viện và nguyên nhân nhập viện................................... 70
4.3.5. Tỷ lệ tử vong và nguyên nhân tử vong ......................................... 71
4.3.6. Mối liên quan giữa tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa, tỷ lệ tử vong và một

số yếu tố ........................................................................................ 73
KẾT LUẬN .................................................................................................... 78
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 79
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới, tuổi .................................................. 38
Bảng 3.2. Nguyên nhân xơ gan ....................................................................... 39
Bảng 3.3. Các biến chứng xơ gan xảy ra trước dùng thuốc ............................ 40
Bảng 3.4. Các bệnh lý kèm theo ..................................................................... 40
Bảng 3.5. Mức độ xơ gan theo Child Pugh ..................................................... 41
Bảng 3.6. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................... 43
Bảng 3.7. Đặc điểm hình ảnh nội soi nhóm nghiên cứu ................................. 44
Bảng 3.8. Liều lượng thuốc ............................................................................. 45
Bảng 3.9. Nguyên nhân bỏ thuốc .................................................................... 46
Bảng 3.10. Tỷ lệ bệnh nhân theo dõi mạch trong quá trình điều trị ............... 47
Bảng 3.11. Thời gian theo dõi ......................................................................... 48
Bảng 3.12. Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị ........................................... 48
Bảng 3.13. Tỷ lệ can thiệp dự phòng XHTH qua nội soi ............................... 51
Bảng 3.14. Tỷ lệ nhập viện trong quá trình điều trị ........................................ 51
Bảng 3.15. Tỷ lệ bệnh nhân tử vong theo thời gian ........................................ 53
Bảng 3.16. Nguyên nhân tử vong.................................................................... 54
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa và đặc điểm
dùng thuốc.................................................................................... 54
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa và nội soi can thiệp
dự phòng ....................................................................................... 55
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong và đặc điểm dùng thuốc ........... 55
Bảng 3.20: Mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong và nội soi can thiệp dự phòng .. 56

Bảng 3.21. Mối liên quan giữa tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa và mức độ nặng của
xơ gan theo phân loại Child Pugh................................................. 56
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong với mức độ nặng của xơ gan theo
phân loại Child Pugh..................................................................... 57


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm lâm sàng ..................................................................... 42
Biểu đồ 3.2. Mức độ thường xuyên sử dụng thuốc ......................................... 46
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu theo phân loại Child Pugh .......... 49
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ XHTH lần đầu sau dùng thuốc theo thời gian .................. 50
Biểu đồ 3.5. Nguyên nhân nhập viện ............................................................. 52


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ gan là bệnh lý thường gặp ở nước ta và các nước trên thế giới,
đứng hàng đầu trong các bệnh lý gan mật, khoảng 19% [1]. Xơ gan có rất
nhiều biến chứng như xuất huyết tiêu hóa cao, hội chứng gan thận, hội
chứng não gan, nhiễm trùng dịch cổ trướng… Trong đó xuất huyết tiêu
hóa cao là biến chứng chủ yếu có tỷ lệ tử vong cao mà bản chất là do tăng
áp lực tĩnh mạch cửa [2], [3].
Có nhiều phương pháp để giảm áp lực tĩnh mạch cửa như dùng thuốc,
phẫu thuật tạo shunt, làm TIPS, trong đó dùng thuốc làm giảm áp lực tĩnh
mạch cửa có hiệu quả và an toàn [4].
Kể từ lần đầu tiên được chứng minh có hiệu quả trong việc phòng ngừa
tái xuất huyết vào năm 1981 rất nhiều nghiên cứu đã thực hiện cho thấy chẹn
beta giao cảm không chọn lọc có vai trò nền tảng trong dự phòng tiên phát và
thứ phát xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực tĩnh mạch cửa [5], [6]. Các thuốc

chẹn β giao cảm không chọn lọc tác động làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa qua
cơ chế làm giảm cung lượng tim thông qua tác động trên thụ thể β1, co mạch
tạng thông qua ức chế thụ thể β2, các thuốc này còn làm tăng kháng lực mạch
máu tuần hoàn bàng hệ nên làm giảm lưu lượng máu đến các TMTQ giãn.
Nghiên cứu cho thấy rằng sự giảm áp lực TMC liên quan nhiều đến ức chế
thụ thể β2 hơn là ức chế thụ thể β1. Nghiên cứu của Pascal J.P và P.Cales
(1987) cho thấy propranolol có vai trò làm giảm tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa và
tăng tỷ lệ sống sau 2 năm [7]. Bên cạnh đó chẹn β giao cảm không chọn lọc
còn có vai trò dự phòng các biến chứng khác của xơ gan liên quan đến tình
trạng tăng ALTMC [8]. Nghiên cứu của Abraldes và cộng sự cho thấy những
bệnh nhân có đáp ứng huyết động khi dùng propranolol sẽ giảm được nguy cơ
nhiễm trùng dịch cổ trướng, hội chứng gan thận, hội chứng não gan [9]. Tuy


2

nhiên bên cạnh những tác dụng đó thì chẹn beta giao cảm cũng có một số
những tác dụng không mong muốn đặc biệt là trên những bệnh nhân xơ gan
nặng [10]. Việc sử dụng chẹn β giao cảm hiện nay như thế nào để đạt được
hiệu quả tốt nhất còn nhiều vấn đề bàn cãi. Ở Việt Nam có rất ít các nghiên cứu về
vấn đề này, chính vì vậy, với mong muốn tìm hiểu một cách đầy đủ về thực trạng
sử dụng và kết quả điều trị của thuốc chẹn β giao cảm ở bệnh nhân xơ gan, nhóm
nghiên cứu tiến hành đề tài: “Đánh giá kết quả sử dụng thuốc chẹn β giao cảm
không chọn lọc trên bệnh nhân xơ gan” với 2 mục tiêu:
1.

Mô tả thực trạng sử dụng thuốc chẹn β giao cảm không chọn lọc trên
bệnh nhân xơ gan.

2.

Đánh giá kết quả của sử dụng thuốc chẹn β giao cảm không chọn lọc
trên bệnh nhân sơ gan.


3

Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Xơ gan
1.1.1. Dịch tễ
Từ năm 1819 Laenec đã mô tả xơ gan là bệnh mạn tính tiến triển với
dậu hiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Theo nghiên cứu của viện cộng đồng quốc gia Mỹ, tỷ lệ xơ gan năm
1981 là 12,3/10.000 dân, năm 1991 là 26/10.000 và có chiều hướng gia tăng
trong những năm gần đây [11].
Xơ gan vẫn còn là một bệnh tương đối phổ biến ở Việt Nam, theo
thống kê trước đây ở bệnh viện Bạch Mai xơ gan chiếm 19% trong các bệnh
về gan mật. Nguyên nhân trong đó 51,40% bệnh nhân xơ gan do rượu, 37,5%
do viêm gan vi rút B [1], [2], [3].
Ở Hoa Kỳ tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B ít hơn, thường gặp người có
nguy cơ cao như đồng tính luyến ái ở nam, nghiện ma túy, viêm gan C sau
truyền máu có khoảng 50% dẫn tới xơ gan, tỷ lệ sống sau 20 năm là 20%.
1.1.2. Định nghĩa
Xơ gan là hậu quả của rất nhiều tổn thương mạn tính dẫn tới huỷ hoại
tế bào gan, tăng sinh tổ chức xơ, tăng sinh tái tạo từ những tế bào gan lành và
do đó làm đảo lộn hoàn toàn cấu trúc của gan: các bè tế bào gan không còn
mối liên hệ bình thường với mạng lưới mạch máu và đường mật nên gan
không bảo đảm được chức năng bình thường của nó [1], [3].
1.1.3. Nguyên nhân

- Vi rút viêm gan B (HBV): nguy cơ của những người mang HBV mạn
tính bị ung thư cao hơn người thường từ hàng chục đến hàng trăm lần. Trên
thế giới có khoảng 350-400 triệu người mang HBV mạn tính. Con số này ở
nước ta ước tính dao động từ 8 đến 10 triệu người.


4

- Vi rút viêm gan C (HCV): cũng là một trong những nguyên nhân chính
gây ung thư tế bào gan. Có khoảng 180-200 triệu người mang virus HBC mạn
tính. Tỷ lệ bị nhiễm HCV ở người ung thư gan khá cao: ở nước Ý từ 44-66%;
Tây Ban Nha từ 60-65%; Nhật Bản từ 80-90%. Tỷ lệ ung thư gan ở người xơ
gan do HCV sau 25-30 năm là khoảng 25-30% [3].
- Rượu: nghiện rượu được xác định khi lượng Alcohol dùng >80g/ngày và
kéo dài, là nguyên nhân xơ gan. Ít có bằng chứng về tác động trực tiếp gây ung
thư gan của rượu. Cũng đã có bằng chứng về tác động hiệp đồng giữa rượu và
nhiễm HBV, HCV trong việc làm tăng nguy cơ ung thư gan [3], [12].
- Nhiễm khuẩn: Sán máng, giang mai, HIV gây viêm đường mật xơ hóa.
- Các bệnh chuyển hóa, di truyền:
Viêm gan do thoái hóa mỡ không do rượu
Bệnh Wilson, rối loạn chuyển hóa sắt, Thiếu hụt alpha 1- antitripsin, Ứ
đọng glycogen.
Bệnh xơ hóa dạng nang, tăng tyrosin, không dung nạp fructose,..
- Các bệnh đường mật : tắc mật trong và ngoài gan
- Các bệnh lý tự miễn
- Bệnh lý mạch máu: suy tim, hội chứng Bud Chiari
- Do thuốc và nhiễm độc:
Aflatoxin B1 (AFB1): là một độc tố tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm
này phát triển rất nhanh trong lương thực- thực phẩm như ngô, sắn, đậu, gạo,
chuối… khi bảo quản trong môi trường nóng ẩm [3].

1.1.4. Triệu chứng của xơ gan
Do gan tham gia vào rất nhiều chức năng vì vậy khi chức năng gan bị
rối loạn sẽ xuất hiện các biểu hiện trên lâm sàng và cận lâm sàng [2], [3], [4].


5

1.1.4.1. Triệu chứng lâm sàng
Chia làm 2 giai đoạn: giai đoạn còn bù và giai đoạn mất bù [2], [3], [4].
Giai đoạn còn bù: bệnh thường có triệu chứng không đặc hiệu: chỉ thấy mệt
mỏi, gầy sút, kém ăn, rối loạn tiêu hoá, giãn vi mạch dưới da.
Giai đoạn mất bù:
Giai đoạn này biểu hiện bằng hai hội chứng lớn là hội chứng tăng áp
lực tĩnh mạch cửa và hội chứng suy chức năng gan.
Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
- Cổ trướng tự do dịch thấm, lượng albumin thấp dưới 30g/l.
- Lách to do ứ máu, từ đó có thể gây giảm tế bào máu, nhất là giảm số
lượng và độ tập trung tiểu cầu.
- Giãn các tĩnh mạch ở vòng nối cửa chủ, tuần hoàn bàng hệ kiểu gánh
chủ, đặc biệt gây giãn tĩnh mạch thực quản, rất nguy hiểm do có thể vỡ gây
chảy máu ồ ạt dễ dẫn đến tử vong do mất máu và hôn mê gan.
Hội chứng suy chức năng gan.
- Rối loạn tiêu hoá, chán ăn, sợ mỡ, phân táo hoặc lỏng.
- Phù 2 chi hoặc phù toàn thân kèm theo cổ trướng.
- Xuất huyết dưới da, niêm mạc.
- Giãn các mao mạch dưới da (sao mạch, bàn tay son).
- Vàng da, xạm da do chèn ép ống mật và bilirubin tự do không liên hợp
được, khi có vàng da thường thể hiện đợt tiến triển nặng của bệnh.
- Rối loạn chuyển hoá gluxit, lipit, protit biểu hiện: chóng mệt mỏi, có
cơn hạ đường huyết, da khô, bong vảy, lông tóc móng dễ rụng, gẫy, trí nhớ

giảm, mất ngủ đêm, giảm tình dục. Giai đoạn muộn: tiền hôn mê, hôn mê gan.
- Khám gan thấy gan teo nhỏ hoặc to, thường là teo nhỏ, bờ sắc, không
đều, mặt gồ ghề do tăng sinh các cục tân tạo.


6

1.1.4.2. Triệu chứng cận lâm sàng
- Bilirubin máu tăng khi có vàng da chủ yếu là trực tiếp.
- Điện di Protein: albumine giảm, tỷ lệ A/G đảo ngược.
Trong suy gan albumine giảm nhiều hay ít tuỳ thuộc vào mức độ tổn
thương tế bào, song albumine không phải là xét nghiệm đặc hiệu với bệnh gan
mạn tính vì nó có thể giảm do suy dinh dưỡng, do mất albumine qua đường
tiêu hoá, hoặc qua đường nước tiểu (bệnh về thận).
- Suy gan: tỷ lệ prothrombin máu giảm <70%.
- Công thức máu: giảm 3 dòng tế bào máu, khi có lách to các thay đổi
càng rõ hơn. Thường có thiếu máu nhược sắc.
- Cholesterol máu giảm, nhất là cholesterolester hoá giảm <65%.
- Do viêm hoại tử tế bào gan: men AST, ALT tăng vừa.
- Siêu âm gan: Nhu mô không đồng nhất, gan sáng hơn bình thường,
phân thùy đuôi to, bờ mấp mô không đều. Tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch lách,
tĩnh mạch mạc treo tràng trên bị giãn. Lách tăng kích thước, có thể có cổ
trướng. Siêu âm gan là một xét nghiệm bổ sung chứ không phải là xét
nghiệm đặc hiệu [3].
- Chụp cắt lớp vi tính: vừa có giá trị chẩn đoán vừa giúp phát hiện ung
thư gan.
- Soi ổ bụng: mật độ gan chắc, bờ tù, bề mặt gan có những cục tân tạo,
hiện nay ít dùng để chẩn đoán xơ gan.
- Sinh thiết gan là một xét nghiệm đặc hiệu nhất để chẩn đoán xơ gan đặc
biệt là giai đoạn xơ gan còn bù. Tuy nhiên sinh thiết gan chỉ đặt ra khi chưa

có chẩn đoán chính xác hay cần chẩn đoán phân biệt với ung thư gan hoặc
viêm gan mạn tính. Ngoài ra còn một số phương pháp đo độ đàn hồi của gan:
một phương pháp mới không xâm nhập để định lượng xơ hóa gan [3].


7

1.1.4.3. Biến chứng của xơ gan.
- Chảy máu do tăng áp lực tĩnh mạch cửa: thường gặp nhất là do giãn vỡ
tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch phình vị đôi khi có thể ở thân, hang vị hoặc tá
tràng. Đây là một biến chứng nặng có tỷ lệ tử vong cao [3], [4], [13], [14]. Có
nhiều cách phân loại giãn tĩnh mạch thực quản, cách phân loại của hội nội soi
Nhật Bản 1980, được áp dụng khá phổ biến [15], [16].
Bệnh lý não gan: được coi là tình trạng thay đổi chức năng thần kinh ở
người xơ gan. Đây là biến chứng thường gặp, sự xuất hiện của bệnh lý não
gan ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống cũng như khả năng sống thêm
của người bệnh. Có nhiều yếu tố gây nên bệnh lý này, trong đó quan trọng
nhất là vai trò của amoniac máu [2], [3], [17].
- Cổ trướng: sự xuất hiện trong dịch ổ bụng được coi là một biến chứng
thể hiện một bước ngoặt cho biết tiên lượng không tốt. Đây là hậu quả của sự
tăng áp lực tĩnh mạch của, sự thay đổi của dòng máu đến các tạng, thay đổi
huyết động, sự giữ muối và nước của thận.
- Hội chứng gan thận: là tình trạng suy thận xuất hiện ở bệnh nhân xơ
gan cổ trướng có creatinin >1,5mmol/dl. Có 2 thể:
+ Type 1: Tiến triển trong phạm vi 2 tuần: Creatinin >2,5mmol/dl –
Tiên lượng xấu.
+ Type 2: Tiến triển chậm thường liên quan đến chức năng gan và
mức độ cổ trướng.
- Hạ natri máu: biến chứng này hay gặp ở 20%- 30% bệnh nhân xơ gan
và được khẳng định khi nồng độ natri máu <130mEq/l xuất hiện trên bệnh

nhân có cổ trướng.
- Hội chứng gan phổi: là tình trạng thiếu máu ở động mạch và giãn các
mạch máu bên trong phổi, hậu quả là thiếu oxy tạo nên các shurt bên trong
phổi nối giữa hệ thống mạch cửa và mạch phổi, tràn dịch màng phổi, tăng áp


8

lực phổi nguyên phát, rối loạn thông khí và tưới máu, phim XQ ngực có dạng
khảm và cơ hoành lên cao.
- Nhiễm trùng dịch cổ trướng: là một biến chứng thường gặp, phần lớn là
tự phát, không phát hiện được đường vào. Đa phần vi khuẩn có nguồn gốc từ
đường tiêu hóa của người bệnh, nuôi cấy thấy chủ yếu là E. coli hoặc
Streptococci nhóm D.
- Huyết khối tĩnh mạch cửa: bệnh nhân xơ gan có khuynh hướng bị huyết
khối ở các tĩnh mạch sâu, đặc biệt là hệ tĩnh mạch cửa. Có khoảng gần 40%
bệnh nhân xơ gan có nguy cơ gặp biến chứng này.
- Ung thư biểu mô tế bào gan: xơ gan được coi là nguy cơ hàng đầu gây
ung thư nguyên phát. Có khoảng >80% các trường hợp ung thư gan xuất hiện
trên xơ gan.
1.1.4.4. Phân loại xơ gan theo Child – Pugh [14]
Tiêu chuẩn đánh giá

1 điểm

2 điểm

3 điểm

Bilirubine huyết thanh (

<26

26-51

>51

Albumin huyết thanh (g/l)

>35

28-35

<28

Prothrombin (%)

>55

45-55

<40

INR

<1.7

1.7- 2.3

>2.3

Cổ trướng

Không có

Ít

Nhiều

Thần kinh (hội chứng gan não)

Không có

Kín đáo

Hôn mê

Theo phân loại này điểm số cho từng triệu chứng, tổng các điểm có ý
nghĩa tiên lượng cho mỗi bệnh nhân được chia làm 3 mức độ:
- Child- Pugh A: 5-6 điểm (mức độ nhẹ).
- Child- Pugh B: 7-9 điểm (mức độ vừa).
- Child –Pugh C: 10-15 điểm (mức độ nặng).


9

1.2. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa trong xơ gan
1.2.1. Sinh lý bệnh tăng áp lực tĩnh mạch cửa
1.2.1.1. Khái niệm về hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa [4], [18], [19], [20].
Hội chứng tăng ALTMC được xem là rõ ràng khi có tình trạng tăng áp

lực trong hệ thống TMC, cùng với sự xuất hiện và phát triển mạng lưới tuần
hoàn phụ cửa - chủ [4], [18].
Tăng ALTMC được xác định bởi sự chênh lệch về áp lực giữa TMC với
mạng lưới TM chủ. Sự chênh lệch cửa - chủ thực tế là sự khác biệt về áp lực
giữa thân TMC với TM gan hoặc với TM chủ dưới.
Áp lực bình thường trong TMC là 7 đến 10 mmHg, trong TM chủ dưới
là 1 đến 8 mm Hg. Như vậy, sự chênh lệch về áp lực cửa - chủ bình thường là
dưới 6 mmHg.
Tăng ALTMC chỉ có ý nghĩa lâm sàng khi sự chênh lệch cửa - chủ lên
tới 10 đến 12 mmHg. Điều đó cần thiết để các búi giãn TMTQ phát triển
nhưng chưa đủ để làm vỡ các búi TM này.
1.2.1.2. Nguyên lý huyết động tăng ALTMC [19], [20], [21], [22].
Tăng ALTMC được định nghĩa là có sự chệnh lệch áp lực trên 5 mmHg
giữa TMC và TM chủ dưới; là kết quả của sự thay đổi kháng trở cùng với
dòng máu đến hệ cửa.
Luật Ohm: P (pressure) = Q (blood flow) x R (resistance)
Cơ chế của tăng áp lực hệ cửa dựa trên vị trí và nguyên nhân của
TALTMC. Trong xơ gan, tăng ALTMC chủ yếu do tăng kháng trở dòng máu
đến giường TMC. Đây là hậu quả của mối quan hệ phức tạp giữa sự xoắn vặn
hệ mạch trong gan do sự thay đổi cấu trúc các bè gan và do cơ chế giãn mạch
trong gan bị phá hủy (chiếm 30% nguyên nhân gây tăng trở kháng hệ mạch
cửa). Mặt khác, ở trong gan có hiện tượng giảm sự tổng hợp oxide nitơ (NO),
chất gây giãn mạch (gây giãn mạch tạng làm tăng dòng máu đến hệ cửa) kết


10

hợp với sự tăng tổng hợp endothelin - 1, chất gây co mạch cũng dẫn đến tăng
trở kháng hệ mạch trong gan.
Ngoài ra, trong xơ gan có sự phối hợp giữa giảm HATB (do giãn mạch

tạng, mạch ngoại vi) và tăng cung lượng tim cũng làm tăng ALTMC.
1.2.1.3. Những hậu quả của tăng ALTMC.
Những hậu quả của tăng ALTMC thay đổi và có nhiều. Có thể sắp xếp
thành những hội chứng hoặc những triệu chứng sau [4], [18], [21], [22]:
a. Tuần hoàn phụ cửa - chủ
Loại vòng nối thấp: Đó là những búi giãn TM ở vùng hậu môn trực
tràng, nguyên nhân tiềm tàng của loại chảy máu mà ta quen gộp vào chảy máu
trĩ (trĩ triệu chứng).
Loại vòng nối cao: Danh từ quen gọi là những búi giãn TM vị và TM
vành vị sau của hệ cửa nối với TM chủ trên.
Loại vòng nối ở phía sau: Hình thành giữa TM lách với TM thận trái,
giữa các TM mạc treo với TM thành bụng sau.
Loại vòng nối ở phía trước: Giữa TMC trái, TM cạnh rốn và TM thành
bụng trước (TM thượng vị nông, TM vú trong).
Trong bốn vòng nối đó vòng nối cao rất đáng lưu ý vì chúng chứa các
TMTQ. Trong vòng nối này các TMTQ giãn to, rất dễ gây biến chứng chảy
máu nguy hiểm đến tính mạng bệnh nhân.
b. Các hậu quả khác
Người ta nói đến một loạt các hậu quả khác như lách to, cổ trướng, tuần
hoàn bàng hệ, hội chứng não gan, bệnh dạ dày xung huyết. Đây là các hậu
quả thường gặp và cũng khá nguy hiểm. Các biến chứng khác bao gồm tăng
áp lực động mạch phổi, giãn TM lạc chỗ, phình nhánh động mạch lách, nhồi
máu mạc treo.


11

1.2.1.4. Yếu tố đánh giá nguy cơ chảy máu
Các tác giả trên thế giới đều cho rằng trong tăng ALTMC khi sự chênh
lệch giữa TMC và TM trên gan lớn hơn 12 mmHg thì xuất hiện các búi giãn,

song thực sự không thấy có mối tương quan rõ ràng giữa áp lực TMC và chảy
máu do vỡ búi giãn. Trái lại, sự chảy máu này liên quan chặt chẽ với các yếu tố
khác như: độ lớn của búi giãn, mức độ suy gan, độ căng của búi giãn, màu sắc của
búi giãn, dấu hiệu đỏ trên thành. Người ta nhận thấy chỗ vỡ xảy ra khi thành búi
giãn mỏng và búi giãn căng phồng to. Sức căng tỷ lệ thuận với bán kính của búi
giãn và tỷ lệ nghịch với độ dày thành búi giãn (định luật Laplace) [16], [21], [23].
1.2.2. Giãn tĩnh mạch thực quản -dạ dày ở bệnh nhân xơ gan
1.2.2.1. Diễn biến của búi giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày
Giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày là biểu hiện hay gặp nhất của tuần
hoàn bàng hệ cửa- chủ ở bệnh nhân xơ gan. Giãn tĩnh mạch và xuất huyết
do vỡ búi giãn là biến chứng của xơ gan, kết quả trực tiếp từ tăng áp lực
tĩnh mạch cửa. Bệnh nhân xơ gan có mức chênh áp tĩnh mạch gan ít nhất từ
10-12 mmHg sẽ hình thành búi giãn TMTQ-DD, búi giãn sẽ vỡ khi
ALTMC trên 12mmHg [14], [24], [25].
Giãn TMTQ-DD xuất hiện ở khoảng 45% bệnh nhân xơ gan Child –
pugh A, trong khi đó nó có mặt ở 85% bệnh nhân xơ gan Child-Pugh C [14].
Tỷ lệ xuất hiện búi giãn hàng năm là 8% ở bệnh nhân xơ gan không búi
giãn. Tiến triển từ búi giãn nhỏ thành búi giãn lớn là khoảng 8% mỗi năm,
[13], [14]. XHTH do tăng ALTMC hàng năm từ 5-15 % tùy thuộc vào kích
thước búi giãn và mức độ xơ gan. Tỷ lệ xuất hiện XHTH tái phát xảy ra ở
khoảng 60% bệnh nhân không được điều trị trong 1-2 năm và tỷ lệ tử vong là
20% trong 6 tuần đầu [14], [25], [26].


12

1.2.2.2. Các kỹ thuật phát hiện có búi giãn TMTQ-DD hiện nay
a. Nội soi dạ dày – thực quản
Theo khuyến cáo của hội nghị Baveno V, tất cả các bệnh nhân xơ gan
còn bù hay mất bù đều cần phải nội soi thực quản dạ dày để có điều trị dự

phòng xuất huyết. Nội soi dạ dày thực quản cho biết kích thước, vị trí, màu
sắc và mức độ giãn [27].
b.Nội soi bằng viên nang (capsule endoscopy).
Bệnh nhân được nuốt viên nang để ghi hình toàn bộ ảnh của ống tiêu
hóa từ thực quản đến hậu môn. Nhờ đó có thể phát hiện được búi giãn TMTQ,
dạ dày, bệnh lý dạ dày do tăng ALTMC, bệnh lý đại tràng do tăng ALTMC.
Mặc dù nội soi bằng viên nang là phương pháp thăm dò không xâm lấn, có
giá trị chẩn đoán nhưng phương pháp này không được áp dụng phổ biến do
giá thành cao và không thực hiện được các thủ thuật can thiệp [28].
c.Siêu âm nội soi
Phương pháp này cho phép phát hiện sớm các búi giãn TMTQ, TMDD
ngay cả khi các búi giãn này mới hình thành, kích thước còn khá nhỏ, nằm
dưới niêm mạc. Ở người bình thường, trên siêu âm nội soi không phát hiện
thấy tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch dưới niêm mạc thực quản, tĩnh mạch
xuyên thành dạ dày và tĩnh mạch dưới niêm mạc nhưng ở bệnh nhân xơ gan
các tĩnh mạch này thấy được trên siêu âm nội soi. Ngoài ra siêu âm nội soi
còn khảo sát tốc độ dòng chảy của tĩnh mạch đơn giúp đánh giá nguy cơ xuất
huyết búi giãn [29].
1.2.2.3.Chẩn đoán và phân loại giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày
- Theo phân loại của hội nội soi Nhật Bản năm 1980 [15].
+ Kích thước:
Độ 0: không giãn
Độ 1: tĩnh mạch có kích thước nhỏ biến mất khi bơm hơi căng


13

Độ 2: tĩnh mạch có kích thước trung bình, ngoằn ngoèo, chiếm dưới
1/3 khẩu kính thực quản
Độ 3: tĩnh mạch có kích thước lớn chiếm trên 1/3 khẩu kính thực quản.

+ Theo màu sắc:
Màu trắng: tĩnh mạch giãn ít thành dầy
Màu xanh hoặc tím: tĩnh mạch giãn nhiều, thành căng, mỏng
+ Các dấu hiệu đỏ, có 4 mức độ sau:
Vằn đỏ: các mao mạch giãn dọc, chạy dài trên thành các búi giãn
Nốt đỏ: tập trung hàng loạt các vết đỏ có đường kính >2mm
Bọc máu: các nốt đỏ lớn tập trung đường kính >4mm
Đỏ lan tỏa: đỏ toàn bộ búi giãn
+ Vị trí các búi giãn:
1/3 trên: trên chỗ phân đôi khí quản
1/3 giữa: tương ứng hoặc gần chỗ phân đôi khí quản
1/3 dưới: phần thấp của thực quản (thực quản bụng).
- Phân loại giãn TMDD dựa vào vị trí và liên quan với TMTQ của
Sarin [30]:
GOV1: Giãn TMTQ lan xuống dạ dày phía bờ cong nhỏ
GOV2: Giãn TMTQ lan xuống dạ dày phía phình vị
IGV1: giãn TM phình vị
IGV2: giãn TM tại nơi khác của dạ dày
- Phân độ giãn tĩnh mạch dạ dày theo AASLD:
+ Giãn tĩnh mạch dạ dày nhỏ (độ I): Đường kính giãn tĩnh mạch <5 mm.
+ Giãn tĩnh mạch dạ dày trung bình (độ II): Đường kính giãn tĩnh
mạch 5 - 10 mm, kể cả dạng giả polyp đơn độc.
+ Giãn tĩnh mạch lớn (độ III): Đường kính giãn tĩnh mạch >10 mm.


14

1.2.3. Các phương pháp điều trị giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày [31]
1.2.3.1. Dự phòng hình thành búi giãn
Tất cả các bệnh nhân xơ gan cần được sàng lọc về tình trạng giãn

tĩnh mạch thực quản dạ dày. Điều trị dự phòng trước tiên phát chỉ áp dụng
cho bệnh nhân không có giãn tĩnh mạch thực quản- dạ dày. Điều trị tốt
bệnh gan có thể giúp làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa và phòng được các
biến chứng lâm sàng [27].
1.2.3.2. Dự phòng tiên phát
Các khuyến cáo điều trị dự phòng sự vỡ giãn tĩnh mạch thực quản
dạ dày ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao bao gồm: bệnh nhân
bị giãn tĩnh mạch trung bình hoặc lớn, những người bị giãn tĩnh mạch nhỏ
có dấu hiệu màu đỏ và những người mắc bệnh gan mất bù và giãn tĩnh
mạch nhỏ [31].
Sự lựa chọn để dự phòng xuất huyết tiêu hóa tiên phát là chẹn beta giao
cảm không chọn lọc hoặc thắt búi giãn tĩnh mạch qua nội soi.Các nghiên cứu
khác nhau và các phân tích gộp đã xác nhận rằng chẹn beta giao cảm không
chọn lọc vượt trội hơn so với giả dược trong việc ngăn ngừa xuất huyết tiêu
hóa lần đầu tiên. Hiệu quả của thắt búi giãn tĩnh mạch qua nội soi ngăn ngừa
xuất huyết tiêu hóa lần đầu tiên tương tự hoặc vượt trội so với chẹn beta giao
cảm không chọn lọc mà không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong.
Do đó, các hướng dẫn thực hành hiện tại khuyến nghị rằng chẹn beta
giao cảm không chọn lọc hoặc thắt búi giãn tĩnh mạch qua nội soi để phòng
ngừa chảy máu giãn tĩnh mạch đầu tiên ở bệnh nhân giãn tĩnh mạch trung
bình hoặc lớn. Lựa chọn điều trị nên dựa trên các nguồn lực và chuyên môn
địa phương, tùy thuộc đặc điểm của bệnh nhân, chống chỉ định và các tác
dụng phụ [31].


15

1.2.3.3. Dự phòng thứ phát
Lựa chọn điều trị dự phòng tái XHTH do giãn tĩnh mạch thực quản dạ
dày gồm: Thuốc chẹn beta giao cảm không chọn lọc, lặp lại nội soi can thiệp,

can thiệp mạch, phẫu thuật và ghép gan [31].
a. Chẹn beta giao cảm không chọn lọc: có vai trò quan trọng trong quản
lý búi giãn tĩnh mạch thực quản, dạ dày. Các khuyến cáo sử dụng chẹn beta
giao cảm phối hợp với nội soi can thiệp để dự phòng xuất huyết tiêu hóa thứ
phát do tăng áp lực tĩnh mạch cửa [31].
b.Nội soi can thiệp
- Thắt vòng cao su được sử dụng để thắt các giãn tĩnh mạch thực quản
và búi giãn tĩnh mạch dạ dày GOV1.
- Tiêm Cyanoacrylate (Histoacryl) vào các búi giãn tĩnh mạch dạ dày.
Cyanoacrylate thường được trộn với lipiodol theo tỷ lệ 1:1 tiêm vào búi giãn
TM dạ dày để dự phòng chảy máu tái phát [32].
- Sử dụng Thrombin: là phương pháp hiệu quả an toàn giảm xuất huyết
tái phát từ các búi giãn tĩnh mạch dạ dày. Tuy nhiên nghiên cứu về thrombin
chưa nhiều cần đánh giá thêm.
c. Can thiệp mạch
- TIPS (Tạo thông nối cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh) có tác
dụng dự phòng chảy máu tái phát do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản – dạ dày.
Đây là thủ thuật xâm lấn có liên quan đến hội chứng não gan, làm nặng thêm
bệnh gan hiện có và một số biến cố khác [31]. TIPS được coi là phương pháp
điều trị được lựa chọn ở những bệnh nhân tái phát mặc dù đã phòng ngừa thứ
phát bằng nội soi can thiệp cộng với chẹn beta giao cảm không chọn lọc.
- BRTO: gây tắc tĩnh mạch ngược dòng có bóng chèn (BRTO: BalloonOccluded Retrograde Transvenous Obliteration of Gastric Varices), gần đây
được cải tiến thành PARTO (plug-assisted retrograde transvenous obliteration).


16

Chỉ định này còn hạn chế ở những bệnh nhân xơ gan còn bù và giãn tĩnh mạch
dạ dày có shunt vị- thận trái [33].
d. Phẫu thuật

- Tạo shunt cửa chủ: Phẫu thuật được sử dụng thay thế TIPS trên bệnh
nhân có chức năng gan còn bảo tồn.
- Phẫu thuật triệt mạch: được áp dụng hiệu quả khi phối hợp với cắt
lách. Ngày nay phẫu thuật này có thể thực hiện qua nội soi ổ bụng.
1.3. Thuốc chẹn beta giao cảm
1.3.1. Đặc điểm chung của thuốc chẹn beta giao cảm [34]
1.3.1.1. Tác dụng dược lý của thuốc chẹn receptor β:
Có 4 tác dụng dược lý chính với mức độ khác nhau giữa các thuốc.
Khả năng hủy giao cảm là tính chất chung duy nhất của thuốc chẹn β:
+ Trên tim: làm giảm nhịp tim (20-30%), giảm lực co bóp cơ tim, giảm
lưu lượng tim, giảm công năng và tiêu thụ oxy của cơ tim, giảm tốc độ dẫn
truyền của tổ chức nút. Chủ yếu là do hủy β1.
+ Trên khí quản: làm co, dễ gây hen. Chủ yếu là do hủy β2 gây tác dụng
không mong muốn.
+ Trên thận: làm giảm tiết renin, hạ huyết áp trên người có huyết áp cao.
+ Trên chuyển hóa: ức chế hủy glycogen và hủy lipid.
Tác dụng ổn định màng: làm giảm tính thấm của màng tế bào với sự
trao đổi ion nên có tác dụng chống loạn nhịp tim.
Có hoạt tính nội tại kích thích receptor β: một số thuốc chẹn β khi gắn
vào các receptor đó lại có tác dụng kích thích một phần. Hiệu quả thực tế ít
quan trọng, nhưng có thể hạn chế tác dụng làm giảm nhịp tim, giảm co bóp cơ
tim, giảm co khí quản của chính nó.
Tính chọn lọc: Nhiều thuốc chẹn β đối lập tất cả tác dụng cường giao
cảm của β (β1: tim, β2: mạch, phế quản). Nhưng một số thuốc lại chỉ phong