Tóm tắt Luận án tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Hoàng Văn Đức

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
Mã số: 62720402
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Hà Nội, năm 2020


Công trình được hoàn thành tại:
-

Trường Đại học Dược Hà Nội

-

Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương

-

Khoa hóa học, trường Đại học Khoa học tự
nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội

Người hướng dẫn khoa học:
-

PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên

-

GS. TS. Võ Xuân Minh

Phản biện 1 : …………………………............................
..........................................................................................
Phản biện 2 : …………………………............................
..........................................................................................
Phản biện 3 …………………………............................
..........................................................................................
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận
án cấp Trường họp tại:
…………………………………………………..............
Vào hồi .........giờ..........ngày.......…tháng....... năm 2020
Có thể tìm hiểu luận án tại:
-

Thư viện Quốc gia Việt Nam

-

Thư viện Trường ĐH Dược HN


MỞ ĐẦU

Felodipin là thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một
trong những thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng
như: có tính chọn lọc cao trên mạch, liều dùng thấp, dùng trong
điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định, hiện đang được sử
dụng rất phổ biến trong và ngoài nước [21], [15]. Felodipin là dược
chất thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh dược học bào chế, hấp thu
gần như hoàn toàn, không tan trong nước, chuyển hóa qua gan lần
đầu và có SKD thấp khoảng 15% [143]. Thuốc đối chiếu Plendil
là viên nén felodipin giải phóng kéo dài dựa trên hệ cốt thân nước
theo cơ chế khi viên tiếp xúc với dịch tiêu hóa bề mặt viên sẽ
trương nở tạo gel, felodipin hòa tan trong gel và giải phóng kéo
dài với tỷ lệ xác định bằng cơ chế khuếch tán và hòa tan dần của
lớp gel.
Tại Việt Nam, thuốc felodipin sản xuất trong nước hầu hết lưu
hành dạng bào chế qui ước có nhiều nhược điểm: liều dùng phải 2
lần một ngày, sau khi uống thuốc phân rã và hấp thu, nhanh chóng
đạt nồng độ tối đa trong huyết tương dễ tạo hiện tượng đỉnh đáy,
không kéo dài tác dụng điều trị, do đó sinh khả dụng và hiệu quả
điều trị không cao. Để nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng
không mong muốn, tránh hiện tượng đỉnh đáy và tăng tính tuân
thủ liều dùng đồng thời giảm bớt chi phí cho người bệnh, cần
nghiên cứu thuốc generic felodipin sản xuất trong nước dạng bào
chế giải phóng kéo dài tương đương với thuốc đối chiếu Plendil
để kéo dài pha hấp thu, giảm nồng độ đỉnh và duy trì nồng độ điều
trị trong 24 giờ để liều dùng chỉ cần một lần trong ngày. Chúng tôi
thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải
phóng kéo dài”.
1

Mục tiêu của luận án:
- Xây dựng được công thức, quy trình bào chế viên nén felodipin
5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn
qui mô 10.000 viên/lô tương đương bào chế với viên đối chiếu.
- Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định
viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài.
- Sơ bộ đánh giá được tương đương sinh học của viên nén felodipin
5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu.
Những đóng góp mới của luận án
Điểm mới của đề tài là đầu tiên ở Việt Nam đã thành công trong
nghiên cứu thiết kế công thức viên nén felodipin giải phóng kéo
dài dạng cốt thân nước từ hệ phân tán rắn felodipin quy mô 10.000
viên/lô theo cách tiếp cận Chất lượng theo thiết kế (Quality by
Design). Trong đó đã nghiên cứu cải thiện được tính tan của dược
chất rất ít tan felodipin bằng cách điều chế hệ phân tán rắn với hỗn
hợp chất mang PEG 4000, PVP K30 và Poloxame dựa trên đặc
tính dược chất và các chất mang trộn lẫn và hòa tan hoàn toàn
trong điều kiện chảy lỏng. Đã lựa chọn được hỗn hợp polyme
HPMC E4M và HPMC E15LV để kiểm soát giải phóng dược chất.
Theo đó, công thức và qui trình bào chế viên nén có khả năng ứng
dụng vào sản xuất qui mô lớn.
Đề tài cũng đã bước đầu đánh giá được tương đương sinh học viên
nén bào chế với thuốc đối chiếu Plendil. Kết quả viên nén bào chế
và thuốc đối chiếu là tương đương in vitro và tương đương in vivo
thử trên 12 người tình nguyện theo thiết kế chéo đôi, đơn liều (hai
thuốc, hai giai đoạn), trong tình trạng đói.

2

Cấu trúc của luận án
Luận án gồm 4 chương, 76 bảng, 44 hình, 163 tài liệu tham khảo
với 21 tài liệu tiếng Việt, 142 tài liệu tiếng Anh và 10 phụ lục.
Luận án dài 148 trang, gồm các phần chính: Đặt vấn đề (2 trang);
Chương 1: Tổng quan (30 trang); Chương 2: Nguyên liệu, thiết bị,
phương pháp nghiên cứu (15 trang); Chương 3: Kết quả nghiên
cứu (66 trang); Chương 4: Bàn luận (34 trang); Kết luận và kiến
nghị (1 trang).

1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. FELODIPIN
1.1.1. Công thức hoá học

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử
felodipin. KLPT: 384,26
Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-1,4dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat.
1.1.2. Tính chất lí hoá
Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Rất ít tan trong nước, tan hoàn
toàn trong dung môi hữu cơ ethanol khan, methanol, aceton,
diclomethan, acetonitril. Nhiệt độ nóng chảy Tm là 142 -145 °C;
nhiệt độ chuyển kính Tg là 45oC; Độ tan là 19 mg/l ở 25C. Không
bền với ánh sáng và độ ẩm [17], [141], [106], [142]. Hệ số phân
bố dầu/nước (Log P) là 4,46 [107].
3


1.1.3. Dược động học
1.1.3.1. Hấp thu
Đường uống, FDP hấp thu gần như hoàn toàn, chuyển hóa qua gan
lần đầu và có SKD khoảng 15%. Cmax đạt được tại Tmax = 2,5 - 5

giờ. Trong khoảng liều 5 - 40mg, Cmax và AUC tăng tuyến tính với
liều sử dụng. Viên nén GPKD có pha hấp thu kéo dài và duy trì
đều nồng độ điều trị trong 24 giờ với khoảng liều dùng hàng ngày
2,5-20 mg [22]. Khoảng nồng độ đáp ứng điều trị của FDP trong
huyết tương là 2-25 nmol/l. SKD của FDP có thể bị ảnh hưởng bởi
thức ăn hoặc đồ uống. Khi dùng sau bữa ăn nhiều chất béo, hoặc
carbohydrat, Cmax tăng 1,5 - 2 lần, trung bình 60%, AUC không
thay đổi. Trong khi đó nước cam, bánh mì, ngũ cốc thì ít ảnh
hưởng [19], [14], [143], [146].
1.1.3.2. Phân bố
FDP liên kết 99% với protein huyết tương, chủ yếu với albumin.
FDP có thể tích phân bố ở trạng thái ổn định khoảng 10 lít/kg, phân
bố rộng rãi đến các mô mạch máu [19], [14], [143], [146].
1.1.3.3. Chuyển hóa và thải trừ
FDP được chuyển hoá mạnh lần đầu ở gan thông qua enzym CYP
3A4 của hệ cytochrome P-450, các chất chuyển hóa đều không có
hoạt tính, thuốc được chuyển hóa hoàn toàn [19], [14], [143],
[146]. Thời gian bán thải trung bình pha cuối của viên nén FDP
giải phóng ngay khoảng 11 - 16 giờ, viên nén GPKD thì dài hơn
khoảng 25 giờ và nồng độ đạt trạng thái ổn định sau khoảng 5 ngày
(5.t1/2) [146].
1.1.3.4. Liều dùng
Đối với viên GPDK liều khởi đầu cho người lớn thông thường là
5 mg/lần/ngày. Ở bệnh nhân cao tuổi, liều khởi đầu là 2,5
4


mg/lần/ngày, nếu cần, liều có thể tăng lên 5 mg/ngày. Liều duy trì
thông thường là 5mg -10mg mỗi ngày; liều cao hơn 20 mg FDP
mỗi ngày không được khuyến cáo. Liều FDP được điều chỉnh đối

với trường hợp suy gan nặng. Không cần phải giảm liều trong
trường hợp chức năng thận suy giảm vì không ảnh hưởng đến
AUC và Cmax [143], [146].
1.1.5. Các thuốc lưu hành chứa felodipin
Biệt dược gốc Plendil ER và Plendil Plus (Astra Zeneca AB) là
dạng thuốc GPKD hệ cốt thân nước là HPMC 50 mPa.s và HPMC
10000 mPa.s, tá dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan
FDP là Polyoxyl 40 castor oil; thuốc Renedil ER hệ cốt thân nước
(Sanofi Aventis Canada Inc.) dùng tá dược tạo gel là HPMC
100mg/viên, tá dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan
FDP là Polyoxyl 40 castor oil. Tại Việt Nam, viên nén GPKD cốt
thân nước Felodipin Stada retard (Stada VN) với tá dược tạo cốt
là Methocel E50 LV, tá dược độn lactose monohydrat, cellulose vi
tinh thể, tá dược dính Povidon K25.
1.2. HỆ PHÂN TÁN RẮN VÔ ĐỊNH HÌNH CHỨA
FELODIPIN
1.2.1. Khái niệm
Hệ phân tán rắn vô định hình (Amorphous solid dispersion- ASD)
là một hệ rắn chứa dược chất vô định hình phân tán trong chất
mang polyme vô định hình.
1.2.2. Độ ổn định vật lý
ADS không ổn định về nhiệt động lực học, có trạng thái năng
lượng cao, có xu hướng tái kết tinh chuyển sang trạng thái năng
lượng thấp là dạng tinh thể ổn định hơn. Trong bảo quản do tác
động bởi độ ẩm và nhiệt độ, theo thời gian có thể xảy ra hiện tượng
5


tách pha và tái kết tinh do sự co giãn và tăng khả năng di chuyển
của các phân tử dược chất ở trạng thái năng lượng cao [11]. Các

yếu tố ảnh hưởng đến ổn định vật lý của ADS bao gồm: độ ổn định
vật lý của dược chất vô định hình thuần túy, nhiệt độ chuyển kính,
chuyển động phân tử và co giãn cấu trúc của dược chất vô định
hình, khả năng trộn lẫn của dược chất và polyme, độ hòa tan của
dược chất trong polyme, loại polyme, tỷ lệ dược chất và polyme,
tương tác của dược chất - polyme và điều kiện bảo quản HPTR
[11], [59], [93], [151], [162]. Ngoài ra, phương pháp điều chế cũng
ảnh hưởng đến độ ổn định của HPTR [116].
1.2.3. Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn vô định hình
Các phương pháp điều chế ADS được phân thành hai nhóm chính:
nhóm phương pháp dựa trên nhiệt nóng chảy và nhóm phương
pháp dựa trên dung môi. ADS được sản xuất bằng các phương
pháp, công nghệ khác nhau thì khác nhau về độ ổn định hoá học,
vật lý và giải phóng in vitro/in vivo.
1.2.4. Các phương pháp phân tích hệ phân tán rắn vô định
hình
Các phương pháp phân tích HPTR: Kính hiển vi điện tử quét
(SEM) [53]; Nhiễu xạ tia X (XRD) [103], [150]; Phân tích nhiệt
vi sai (DSC) [53], [63]; Phân tích nhiệt vi sai (DSC) [53], [150];
Thử nghiệm hòa tan [53], [130]; Phân tích trọng lượng nhiệt
(Thermo gravimetric analysis-TGA); Phổ hồng ngoại (Infrared
spectroscopy IR); Cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) [150].
1.2.5. Một số chất mang dùng trong hệ phân tán rắn
PVP K30; PEG 4000, PEG 6000 [103]; HPMC độ nhớt thấp có tỷ
lệ nhóm methoxy từ 28-30%, nhóm hydroxypropyl từ 7-12%,

6


dung dịch 2% trong nước (khối lượng/thể tích) ở 20°C là 5 mPa.s;

Poloxame 407 có phân tử lượng khoảng 9840-14600.
1.2.6. Các nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin
HPTR felodipin được điều chế để cải thiện tính tan bằng phương
pháp thấm ướt dung môi, phun sấy và nóng chảy với các chất mang
thông thường được sử dụng là PVP, PEG, HPMC, HPMCAS,
Poloxame. Các phương pháp được sử dụng như định lượng bằng
UV – VIS, HPLC, đo DSC, chụp SEM, phổ nhiễu xạ tia X và theo
dõi sự suy giảm hàm lượng dược chất trong quá trình bảo quản.
1.3. VIÊN NÉN HỆ CỐT THÂN NƯỚC HYDROXY
PROPYL METHYL CELLULOSE GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
1.3.1. Hệ cốt thân nước
Viên nén hệ cốt thân nước là viên nén có tá dược là polyme thân
nước kiểm soát giải phóng thuốc có nguồn gốc từ tự nhiên, bán
tổng hợp hoặc tổng hợp. Polyme được sử dụng rộng rãi nhất là
HPMC không ion, tan trong nước, có tính kháng enzym và ổn định
hóa học trong khoảng pH 3.0-11.0 [16], [105].
1.3.2. Cơ chế giải phóng thuốc
Viên cốt thân nước, khi đi qua đường tiêu hóa, hydrat hóa tạo
thành lớp gel trên bề mặt viên, giảm dần kích thước do trương nở,
hòa tan, ăn mòn và kiểm soát được tốc độ giải phóng thuốc, hiệu
quả điều trị được kéo dài [90], [62].
1.3.3. Các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ
viên nén cốt thân nước hydroxy propyl methyl cellulose
Giải phóng thuốc từ cốt HPMC là một quá trình phức tạp, phụ
thuộc vào nhiều yếu tố như loại, tỷ lệ, kích thước hạt, hàm lượng
nhóm thế hydroxypropyl của HPMC, dược chất, môi trường hòa
tan, tá dược khác trong viên và các thông số sản xuất viên [80].
7

1.3.4. Các nghiên cứu về viên nén giải phóng kéo dài
Viên nén felodipin giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước thì
polyme sử dụng thông thường là HPMC (E4M, K4M, E15LV…),
tá dược độn thông thường được lựa chọn là lactose monohydrat,
lactose khan, avicel và tá dược trơn như magnesi stearat, aerosil,
talc. Viên nén felodipin GPKD thường được bao phim để bảo vệ.
Ngoài ra, còn có các nghiên cứu viên GPKD theo cơ chế bơm thẩm
thấu kéo - đẩy, sử dụng hệ cốt trơ, sử dụng pellet GPKD, sử dụng
nang cứng chứa hỗn hợp các viên nén GPKD…
1.3.5. Các nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học
thuốc felodipin
Đã có các công bố nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh
học của thuốc felodipin cho thấy nồng độ FDP đạt cao nhất trong
máu sau 1-2 giờ, SKD đạt 14,5%, thời gian bán thải khoảng 24
giờ. Dược động học của FDP có sự thay đổi về độ tuổi do có sự
liên quan giữa độ thanh thải của gan bị giảm khi độ tuổi tăng.
1.4. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ
1.4.1. Khái niệm
Chất lượng theo Thiết kế (QbD) được định nghĩa trong hướng dẫn
ICH Q8 là "một cách tiếp cận có hệ thống cho sự phát triển bắt đầu
với các mục tiêu xác định trước và nhấn mạnh đến sự hiểu biết và
kiểm soát quá trình sản phẩm và quy trình, dựa trên khoa học và
quản lý rủi ro chất lượng". QbD trọng tâm là xây dựng công thức
theo thiết kế (Formulation by Design - FbD), ngoài ra trong quy
trình sản xuất thuốc, dược chất; phát triển phương pháp phân tích,
thử độ hòa tan, tương đương sinh học và độ ổn định… [35], [55].

8

1.4.2. QbD trong nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài
Nghiên cứu xây dựng công thức: Công thức được xem là hoàn
thiện khi tất cả các yếu tố dược chất, tá dược đều đã được nghiên
cứu [38]. Nghiên cứu xây dựng quy trình: Thiết kế quy trình, khảo
sát các thông số trọng yếu và thẩm định quy trình đã xây dựng
[34], [67]. Nâng cấp quy mô và thẩm định quy trình sản xuất: Thiết
kế, lựa chọn và tối ưu hóa công thức. Tiến hành lô pilot trong
phòng thí nghiệm. Thử độ ổn định bằng lão hóa cấp tốc. Nếu công
thức ổn định, tiến hành sản xuất thêm một vài lô để sử dụng cho
các thử nghiệm tiếp theo [55].
Đề tài tham khảo tài liệu hướng dẫn của FDA “Quality by Design
for ANDAs: An Example for Modified Release Dosage Forms”
tại Mục 3.2.P.2 Pharmaceutical Development, Module 3 Quality,
Example QbD MR Tablet để áp dụng phương hướng tiến hành
nghiên cứu thuốc FDP GPKD [156].
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU
2.1.1. Nguyên liệu hóa chất
Nguyên liệu felodipin đạt tiêu chuẩn EP 7.0, tá dược sử dụng trong
nghiên cứu đạt tiêu chuẩn DĐVN IV, USP 38, BP 2014, TCCS,
hóa chất tinh khiết phân tích hoặc dùng cho HPLC.
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
Sử dụng các thiết bị bào chế và đánh giá thường quy như: máy trộn
lập phương Erweka; máy dập viên quay tròn SHAKTI; máy bao
phim KBC-BP-05; máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 6000; máy
phân tích nhiệt vi sai DSC 1 Mettler Toledo; tủ vi khí hậu
Contherm Global 5000, HPLC, HPLC-MS/MS...
9

2.1.3. Chất chuẩn, thuốc đối chiếu
- Felodipin chuẩn: hàm lượng 99,30% C18H19Cl2NO4 khan, Số
kiểm soát: WS.0107222, Xuất xứ: Viện kiểm nghiệm thuốc Trung
ương, Bảo quản: 2-8 0C, tránh ánh sáng.
- Thuốc đối chiếu: Plendil® ER 5mg (felodipin 5mg) SĐK: VN17835-14; Viên nén giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước HPMC,
Tiêu chuẩn cơ sở; Số lô: N04812. HD: 07/03/2016; Số lô: Q0037,
HD: 28/2/2017; Xuất xứ: AstraZeneca AB, Thụy Điển.
- Chất chuẩn nội: Diltiazem HCL, hàm lượng 100,85%, SKS:
WS.0108218, Xuất xứ: Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Độ
ẩm 0,30%.
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Đề tài thực hiện các nội dung nghiên cứu sau:
- Bào chế HPTR felodipin nhằm cải thiện độ tan và độ hòa tan của
dược chất.
- Bào chế viên nén felodipin 5mg GPKD hệ cốt thân nước dựa trên
HPTR.
- Xây dựng và thẩm định công thức, quy trình sản xuất viên nén
felodipin 5mg GPKD qui mô 10.000 viên/lô.
- Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén
felodipin 5mg GPKD.
- Sơ bộ đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg
GPKD so sánh với thuốc đối chiếu.
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1. Phương pháp quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD)
Thiết kế thực nghiệm, phân tích và tối ưu hóa công thức
Đánh giá tổng hợp thông tin thuốc đối chiếu và các thuốc đang lưu
hành, xây dựng hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm. Áp dụng phần
10

mềm Modde 8.0, 12.1 để thiết kế thực nghiệm, phân tích số liệu,
sàng lọc và tối ưu hóa công thức.
Đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên
Sử dụng phần mềm MathCAD 14.0, 15.0
Thẩm định quy trình sản xuất
Xử lý số liệu, thẩm định bằng phương pháp thực nghiệm và phân
tích kết quả bằng phần mềm thống kê Minitab 17, 18 thẩm định
đánh giá tính ổn định của quy trình sản xuất, đánh giá các thông
số trọng yếu theo các tiêu chí đề ra.
Đánh giá độ ổn định
Sử dụng phần mềm Minitab 17, 18 để phân tích và dự đoán tuổi
thọ của thuốc.
Thử tương đương sinh học
Sử dụng phần mềm Winonlin 8.0, 8.2 phân tích thống kê xác định
thông số dược động học Cmax, AUC0-t, AUC0-∞, MRT, Tmax;
so sánh các giá trị Cmax, AUC0-t, AUC0-∞, MRT dựa vào sai số
bình phương trung bình trong phép phân tích phương sai của thiết
kế chéo đôi, đơn liều, với độ tin cậy 90%, so sánh Tmax bằng
phương pháp thống kê phi tham số Wilcoxon.
2.3.2. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin
Phương pháp thấm ướt dung môi, phương pháp phun sấy, phương
pháp nóng chảy.
2.3.3. Phương pháp bào chế viên nén
Dập thẳng trên máy dập viên quay tròn SHAKTI chày cối tablet
kích thước 9 mm. Phương pháp bao viên: màng bao HPMC E6,
E15, PEG, talc, titan dioxyd, tỷ lệ màng bao khoảng 5% kl/kl viên.
Đóng gói: ép vỉ xé nhôm - nhôm, 10 viên/vỉ x 3-5 vỉ/ hộp hoặc
đóng lọ nút kín 30 viên.
11

2.3.4. Phương pháp định tính, định lượng, thử độ tan và độ
hòa tan felodipin
Phương pháp định tính, định lượng, thử độ hòa tan bằng HPLC;
thử độ tan, độ hòa tan bằng UV-Vis; đánh giá tương đương sinh
học bằng HPLC-MS/MS.
2.3.5. Phương pháp đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn
Đánh giá độ tan, độ hòa tan, định tính, định lượng, độ đồng đều;
Đánh giá hình thức hệ phân tán rắn bằng cảm quan; Đánh giá mất
khối lượng do sấy khô sử dụng cân hàm ẩm Precisa XM60; Đánh
giá hình thái bằng chụp SEM trên kính hiển vi điện tử quét Hiachi
FE-SEM S-4800 (Nhật Bản); Đánh giá kích thước hạt qua rây 125,
250; Đánh giá tương tác dược chất - tá dược, dạng thù hình bằng
phân tích nhiệt vi sai DSC, phổ nhiễu xạ tia X.
2.3.6. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén
Đánh giá bột dập viên
Các chỉ tiêu đánh giá bột, hạt (phân bố kích thước hạt, độ trơn
chảy, khối lượng riêng biểu kiến, chỉ số Carr, độ ẩm tá dược) được
đánh giá theo qui định chung trong dược điển.
Đánh giá viên nén
Hình thức viên bằng cảm quan; Độ cứng bằng máy đo độ cứng
ERWERKA; Độ đồng đều khối lượng theo Dược điển Việt Nam
IV hoặc V, phụ lục 11.3; Đánh giá độ mài mòn bằng máy đo
Pharmatest PTF 20E; Độ hòa tan, định tính, định lượng: Như mục
trình bày tại mục 2.3.4.
2.3.7. Các phương pháp khác
Phương pháp đo độ nhớt: Theo phương pháp I Phụ lục 6.3 Dược
điển Việt Nam IV/ V.

12


CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. PHÂN TÍCH THUỐC ĐỐI CHIẾU
Phân tích đánh giá chất lượng thuốc đối chiếu Plendil đối với các
chỉ tiêu: thành phần công thức, phương pháp bào chế, dạng bào
chế, độ cứng, độ đồng đều khối lượng, định lượng, độ hòa tan.
3.2. HỒ SƠ MỤC TIÊU CHẤT LƯỢNG THUỐC
Xây dựng hồ sơ mục tiêu chất lượng viên nén nghiên cứu tương
đương bào chế, tương đương sinh học với thuốc đối chiếu. Để đạt
được tương đương về độ hòa tan với thuốc đối chiếu, mục tiêu chất
lượng hệ phân tán rắn được xây dựng đối với các chỉ tiêu: hình
thức, độ tan, tốc độ hòa tan, độ đồng đều hàm lượng, dạng thù
hình…
3.2. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG
Thẩm định định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng phương pháp
UV-VIS; Định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC; Định
lượng felodipin hòa tan in vitro bằng HPLC; Định lượng felodipin
trong dịch sinh học bằng HPLC – MS/MS.
3.3. BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN FELODIPIN
3.3.1. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp dung môi
Sàng lọc công thức HPTR với các chất mang PVP K30, PEG 4000,
PEG 6000 với các tỷ lệ 1:4; 1:9; 1:14; 1:19 và phối hợp thêm
poloxame tỷ lệ 1,0 – 1,5. Công thức FDP:PVP K30:PLX = 1:9:1,5
cho kết quả hòa tan dược chất khá cao. Nghiên cứu lựa chọn công
thức với các yếu tố đầu vào là PVP K30 thay đổi ở 4 mức tỷ lệ là
(2; 3; 4; 9) và PLX thay đổi ở 3 mức tỷ lệ là (1,5; 3; 4,5). Thiết kế
công thức bằng phần mềm Modde với 12 công thức, kết quả cho
công thức HPTR với tỷ lệ (FDP:PLX:PVP K30 = 1:4,5:9) tại thời

điểm 0,5 giờ độ hòa tan FDP là 63,45% và tại 1 giờ là 77,55%.
13


3.3.2. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy
Sàng lọc công thức HPTR với các chất mang PVP K30 (tỷ lệ 1; 2;
3; 4,5; 9) HPMC E5LV (tỷ lệ 1; 2; 3) và phối hợp poloxame (tỷ lệ
0,5; 1,0; 1,5) và thêm manitol. Kết quả công thức FDP:PVP
K30:PLX:manitol = 1:9:0,5:2 cho kết quả hòa tan dược chất khá
cao. Nghiên cứu lựa chọn công thức với các yếu tố đầu vào là FDP
thay đổi mức tỷ lệ là (0,8 – 1,2) và PLX thay đổi ở mức tỷ lệ là
(0,2 – 0,8). Thiết kế công thức CCF bằng phần mềm Modde với
11 công thức, kết quả cho công thức HPTR với tỷ lệ
(FDP:PLX:PVP K30:manitol = 0,93:0,63:9:2) tại thời điểm 0,5
giờ độ hòa tan FDP là 73,24% và tại 1 giờ là 88,24%.
3.3.3. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy
Nghiên cứu lựa chọn công thức HPTR với các chất mang PEG
4000 (tỷ lệ 2; 5), PEG 6000 (tỷ lệ 2; 5), PVP K30 tỷ lệ 4, PLX (tỷ
lệ 1,5; 3; 4,5). Kết quả HPTR với công thức (FDP:PEG 4000:PVP
K30:PLX = 1:2:4:3) cho độ hòa tan tại 0,5 giờ đạt 82,09% và tại
01 giờ đạt 92,81%. Đề tài lựa chọn phương pháp nóng chảy với
công thức nêu trên để điều chế HPTR ứng dụng vào bào chế viên
nén felodipin GPKD. Kết quả đo phổ nhiễu xạ X-ray, DSC cho
thấy FDP trong HPTR tồn tại chủ yếu ở dạng vô định hình. Sau 12
tháng bảo quản ở điều kiện thường và 6 tháng ở điều kiện lão hóa
cấp tốc, các mẫu HPTR đạt yêu cầu tiêu chuẩn chất lượng về hình
thức, hàm lượng, độ tan và tốc độ hòa tan, trạng thái vô định hình.
3.4. BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC QUI MÔ PHÒNG THÍ
NGHIỆM

3.4.1. Nghiên cứu sàng lọc công thức viên nén felodipin 5mg
giải phóng kéo dài
14


Sàng lọc công thức với các polyme HPMC E4M (tỷ lệ 25-35%),
HPMC K4M (tỷ lệ 25-35%) và E15LV (tỷ lệ 3-10%). Kết quả sàng
lọc được công thức với tỷ lệ cốt E4M 26,6% và E15LV 9,4%, cho
độ hòa tan đạt yêu cầu tại các thời điểm: 17,51% (10-30%) tại 2
giờ, 46,5% (40- 70%) tại 6 giờ, 86,62% (>75%) tại 10 giờ.
3.4.2. Ứng dụng chất lượng theo thiết kế trong xây dựng công
thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài
Xây dựng công thức viên nén, sử dụng phần mềm Modde thiết kế
thí nghiệm lựa chọn 02 yếu tố đầu vào là hai thành phần tạo cốt
E4M (53,2 – 57,2mg) và E15LV (15,2-25,2mg), các yếu tố đầu ra
là % giải phóng dược chất tại ba thời điểm 2, 6, 10 giờ. Thiết kế
thí nghiệm theo mô hình CCC trong phần mềm Modde với 11 thí
nghiệm trong đó có 3 thí nghiệm ở tâm. Phương trình bậc 2 mô tả
ảnh hưởng các biến đầu vào lên biến đầu ra, các hệ số bậc 2 nhỏ,
ít có ý nghĩa thống kê, nên có thể rút gọn thành phương trình bậc
1. Kết quả cho thấy khoảng giá trị lựa chọn đưa vào nghiên cứu
của các yếu tố đầu vào hàm lượng cốt E4M, E15Lv là phù hợp,
gần vùng thiết kế tối ưu, kết quả nghiên cứu sàng lọc đã tiệm cận
được vùng thiết kế công thức viên. Công thức tối ưu (E4M;
E15LV) = (58,26; 16,95) nằm trong vùng thiết kế do đó kết quả
tối ưu là đáng tin cậy. Đánh giá lại công thức tối ưu qua 3 mẻ bào
chế, cho thấy kết quả dự đoán phù hợp với kết quả thực nghiệm và
độ hòa tan tương đương với thuốc đối chiếu.
3.4.3. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng felodipin
từ viên

Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng felodipin từ viên:
tá dược độn (avicel/ lactose monohydrat), tá dược trơn (magnesi
stearat, aerosil), đường kính viên (9mm, 8mm), lực dập và tốc độ
15


dập viên, màng bao phim. Kết quả cho thấy khi thay đổi tá dược
độn và đường kính viên có ảnh hưởng lớn đến độ hòa tan. Các yếu
tố tá dược trơn, thông số dập viên, bao màng bao phim ít ảnh
hưởng đến độ hòa tan của viên.
3.4.5. Xây dựng quy trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên/lô
Đánh giá lại công thức lựa chọn: Khả năng chịu nén của khối bột
dập viên thấp, sau một thời gian dập viên, có hiện tượng dính chày
cối. Viên có độ cứng không cao (lực gây vỡ viên 30-40 N). Độ hòa
tan của viên tại các thời điểm chưa được như mong muốn.
Điều chỉnh tá dược độn: công thức thay lactose monohydrat bằng
lactose khan đã giải quyết tốt được vấn đề độ cứng viên mà còn
đảm bảo độ trơn chảy, khả năng chịu nén của khối bột và mô hình
giải phóng thuốc gần với thuốc đối chiếu Plendil (f2=82,08).
Điều chỉnh tá dược trơn: bổ sung thêm talc 2,5% để tăng độ trơn
chảy của khối bột, chống dính chày cốt khi dập viên.
Xây dựng qui trình bào chế qui mô 1000 viên/lô
Quá trình trộn bột kép: Các nguyên liệu qua rây số 250 và trộn
bằng máy trộn KALWEKA, tốc độ 25 vòng/phút x 10 phút, khối
bột có độ phân tán hàm lượng 3 lô đồng nhất, CV < 2%.
Quá trình trộn hoàn tất: Thời gian lựa chọn là 3 phút, tốc độ 25
vòng/phút. Các chỉ số bột dập viên đạt yêu cầu.
Quá trình dập viên: Tiến hành dập viên trên máy dập viên tâm sai
và máy dập viên quay tròn 8 chày. Sử dụng 2 bộ chày cối để dập,
6 vị trí khác không lắp chày. Lấy mẫu đánh giá độ cứng độ đồng

đều khối lượng viên sau dập ở mỗi thời điểm đầu, giữa, cuối. Kết
quả cho thấy trên cả 2 thiết bị dập viên, độ đồng đều ở cả 3 lô đạt,
hình thức viên dập trên cả 2 thiết bị đều bóng đẹp, không còn có
hiện tượng dính chày cối, đồng đều khối lượng mỗi lô và các lô
16


khác nhau; đồ thị giải phóng dược chất không khác so với quy mô
100 viên và giống với thuốc đối chiếu.
Giai đoạn bao viên: Tiến hành bao phim 1000 viên trên máy bao
phim KBC-BP-05 có sử dụng viên độn cho vừa đủ 2,15 kg. Thông
số bao viên: Tốc độ quay của nồi bao là 7 vòng/phút; nhiệt độ gió
vào là 55 oC, nhiệt độ gió ra là 42-44 oC; tốc độ phun dịch là 16
ml/phút; Áp suất đầu súng phun là 1,5 bar. Kết quả các lô viên bao
phim có hình thức đẹp, độ cứng tăng, độ tăng khối lượng màng
bao khoảng 5%, giải phóng dược chất tại các thời điểm không thay
đổi so với viên nhân.
3.5. XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT
VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ
CỐT THÂN NƯỚC Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN/LÔ
3.5.1. Xây dựng quy trình sản xuất viên nén qui mô 10.000
viên/lô
* Giai đoạn bào chế hệ phân tán rắn
Giai đoạn đun chảy: lựa chọn được nhiệt độ đun chảy hỗn hợp
PEG 4000 và PLX là 70 oC/30 phút, hỗn hợp chảy lỏng hoàn toàn
và trong suốt.
Giai đoạn phân tán dược chất: nhiệt độ 70oC, khuấy 55 v/p x 30
phút, dược chất phân tán đồng nhất tạo dịch trong suốt.
Giai đoạn phân tán PVP: nhiệt độ 70oC, tốc độ khuấy 55 v/p x 40
phút, PVP phân tán đồng nhất vào hỗn hợp.

Giai đoạn làm lạnh: nhiệt độ 0 – 10oC/30 phút hỗn hợp đông rắn
hoàn toàn.
* Giai đoạn trộn bột khô: 15 phút là tối ưu.
* Giai đoạn trộn đồng nhất: Trộn với tá dược trơn cả 3 lô đạt độ
đồng đều hàm lượng, tỷ trọng biểu kiến, tỷ trọng thô đều đạt, chỉ
17


số Carr bé (Carr index < 25), khối bột các lô đều nhau, độ trơn
chảy tốt, đạt yêu cầu
* Giai đoạn dập viên: Kết quả dữ liệu kiểm soát khối lượng trung
bình viên đạt yêu cầu về độ đồng đều khối lượng. Độ cứng, độ hòa
tan của các mẫu viên đều đạt yêu cầu.
* Giai đoạn bao viên: Hình thức viên 3 lô đạt yêu cầu, màng bao
phim nhẵn bóng, đều. Độ tăng khối lượng viên sau bao màng 3 lô
là 3,3-6,6%, đạt yêu cầu và đồng đều giữa các lô.
3.5.2. Thẩm định quy trình sản xuất với 3 lô qui mô 10.000
viên/lô
Tiến hành sản xuất 3 lô 10.000 viên/ lô theo quy trình sản xuất đã
xây dựng được, đánh giá các chỉ tiêu trong quá trình sản xuất. Kết
quả kiểm nghiệm bán thành phẩm hệ phân tán rắn, bán thành phẩm
khối bột dập viên, độ hòa tan của viên nén bào chế, độ cứng, độ
hòa tan của viên sau bao phim bảo vệ đều đạt yêu cầu.
3.6. ĐỀ XUẤT, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG
VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG
GIẢI PHÓNG KÉO
3.6.1. Đề xuất và thẩm định tiêu chuẩn chất lượng viên nén
felodipin 5mg GPKD
TCCS viên nén bao phim felodipin 5mg GPKD được xây dựng
dựa theo các dược điển DĐVN IV, USP 35, 36, và tiêu chuẩn cơ

sở của các viên nén felodipin 5mg GPKD đang lưu hành. TCCS
được xây dựng, thẩm định với số lô 02102014, ngày sản xuất
18/10/2014, hạn dùng: 24 tháng bởi Viện Kiểm nghiệm thuốc
trung ương, kết quả đạt TCCS.
3.6.2. Đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng
kéo dài
18


Theo dõi độ ổn định của viên nén bao phim felodipin 5mg GPKD
trong 24 tháng ở điều kiện thường, 6 tháng điều kiện lão hóa cấp
tốc. Kết quả dự đoán tuổi thọ của thuốc với yêu cầu hàm lượng
trong khoảng 95% - 105% là khoảng 3 năm (33,7 tháng theo giá
trị cận dưới, 38,5 tháng theo lý thuyết, p=0,95). Theo FDA, thời
gian ngoại suy về tuổi thọ của thuốc không gấp đôi thời gian bảo
quản thực, tiêu chuẩn chất lượng của thuốc về lý thuyết đảm bảo
trong 36 tháng, đề xuất hạn dùng của thuốc là 24 tháng.
3.7. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
3.7.1. Đánh giá tương đương in vitro của viên ở các môi trường
pH1,2, pH4,5 và pH6,5
Mẫu viên được đánh giá tương đương SKD in vitro ở các môi
trường pH 1,2; 4,5 và 6,5. Kết quả so sánh tương đương độ hòa
tan in vitro của viên bào chế được và thuốc đối chiếu là tương
đương nhau ở cả 3 môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,5 (f2>50; f1 <15),
đạt yêu cầu mục tiêu chất lượng đặt ra.
3.7.2. Đánh giá động học giải phóng của thuốc nghiên cứu và
thuốc đối chiếu
Mô hình động học giải phóng dược chất của viên nén felodipin
giải phóng kéo dài sau khi bao màng bảo vệ giống với thuốc đối
chiếu, tuân theo mô hình động học Korsmeyer - Peppas có AIC =

3,364 nhỏ nhất và hệ số tương quan R2hiệu chỉnh = 0,998.
3.7.3. Đánh giá tương đương sinh học in vivo của viên trên
người tình nguyện và so sánh với thuốc đối chiếu
Kết quả hai chế phẩm Viên nén Felodipin 5 mg giải phóng kéo dài
bào chế được và Plendil® 5 mg tương đương sinh học in vivo thử
trên 12 người tình nguyện trong tình trạng đói.

19


CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN
Đề tài đã tiếp cận phương pháp chất lượng theo thiết kế (QbD) để
nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn, xây dựng công thức và thẩm
định qui trình bào chế viên nén GPKD hệ cốt thân nước và nâng
cấp từ qui mô phòng thí nghiệm lên qui mô 10000 viên/ lô.
4.1. Về phương pháp định lượng felodipin
Đề tài đã tham khảo các phương pháp định tính, định lượng FDP
trong các tài liệu tham khảo, dược điển, TCCS của các thuốc đang
lưu hành để xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng FDP,
định lượng FDP hòa tan in vitro bằng UV-Vis, HPLC và định
lượng FDP trong huyết tương người bằng HPLC-MS/MS.
4.2. Về nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin
Đề tài đã thực hiện bào chế hệ phân tán rắn theo 03 phương pháp:
thấm ướt dung môi, phun sấy và nóng chảy. Tuy nhiên, HPTR bào
chế theo phương pháp nóng chảy có nhiều ưu điểm: khả năng cải
thiện độ tan tốt nhất, không có dung môi tồn dư trong thuốc, dễ
thực hiện với chi phí thấp nhất, dễ nâng cấp qui mô pilot và qui
mô thương mại, bột HPTR thu được dễ trộn đồng nhất và dập viên
theo phương pháp dập thẳng. HPTR dược chất tồn tại ở trạng thái
vô định hình.

4.3. Về nghiên cứu bào chế viên nén bao phim felodipin 5mg
giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước
Đã nghiên cứu sàng lọc công thức cốt thân nước tạo cơ chế GPKD
với các loại HPMC E4M. K4M, E15LV và lựa chọn được công
thức tối ưu phù hợp nằm trong vùng thiết kế. Trong đó, đã đánh
giá sự ảnh hưởng của các yếu tố: tá dược độn, tá dược trơn, thông
số dập viên, đường kính viên, màng bao… đến chất lượng viên
nén. Viên nén bào chế theo công thức tối ưu có mô hình giải phóng
20


giống với mô hình giải phóng của thuốc đối chiếu là tuân theo mô
hình động học Korsmeyer – Peppas với hệ số mũ xấp xỉ bằng 1,
do đó cũng gần như mô hình động học bậc 0.
4.4. Về nghiên cứu xây dựng và thẩm định quy trình sản xuất
viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước qui
mô 10.000 viên/lô
Đã khảo sát xây dựng và thẩm định qui trình bào chế viên nén. Khi
triển khai sản xuất ở qui mô 10.000 viên/lô, cho thấy:
Điều chế HPTR ngoài lợi ích làm tăng độ tan, tốc độ hòa tan của
dược chất thì còn giúp phân tán dược chất trong khối bột dập viên
tốt hơn, đảm bảo độ đồng đều hàm lượng viên tốt hơn, tạo điều
kiện thuận lợi có thể tiến hành bào chế viên nén theo phương pháp
dập thẳng.
Dùng phương pháp dập thẳng viên duy trì được cấu trúc HPTR
dạng vô định hình có lợi ích về cải thiện độ hòa tan của dược chất.
Khắc phục tồn tại khối bột khi dập viên có hiện tượng dính chày
cối, khi sản xuất qui mô thương mại có thể sử dụng các bộ chày
cối chống dính 1 lớp, 2 lớp, 3 lớp chống dính. Quá trình dập viên
là ổn định, quy trình sản xuất có hiệu năng cao và không bị lệch

tâm. Kết quả khảo sát ở 3 lô liên tiếp ở qui mô 10.000 viên/lô cho
chất lượng viên ổn định trong suốt thời gian bảo quản, nghiên cứu
độ ổn định.
4.5. Về đề xuất, thẩm định tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá
độ ổn định viên nén bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài
hệ cốt thân nước
Các phương pháp phân tích dùng đánh giá chất lượng chế phẩm
có độ nhạy, độ đúng và chính xác cao và điều kiện thực nghiệm
trong nước dễ dàng thực hiện. TCCS của viên đầy đủ các chỉ tiêu:
21


hình thức viên, định tính, định lượng, độ đồng đều hàm lượng, độ
hòa tan... tương đương với TCCS của các thuốc trong nước và
thuốc đối chiếu Plendil.
Kết quả dự đoán tuổi thọ của thuốc với yêu cầu hàm lượng trong
khoảng 95% - 105% là khoảng 3 năm (33,7 tháng theo giá trị cận
dưới, 38,5 tháng theo lý thuyết, p=0,95).
4.6. Về đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin
5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu
Kết quả thử độ hòa tan tương đương nhau khi thử ở 3 môi trường
pH khác nhau đã cho thấy pH môi trường là yếu tố ít ảnh hưởng
đến độ hòa tan. Kết quả chỉ số f1 và f2 cho thấy dữ liệu hòa tan
của viên thực nghiệm và thuốc đối chiếu là tương đương nhau ở
cả 3 môi trường.
Kết quả nghiên cứu đã đưa ra được các thông số dược học như
AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, MRT,... So sánh SKD in vivo của 2
thuốc trên 12 NTN cho thấy, khoảng tin cậy 90% dựa trên số liệu
đã chuyển logarit của Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ là đạt trong khoảng
yêu cầu, còn Tmax khác nhau không có ý nghĩa thống kê với mức

tin cậy là 95%. Có thể kết luận là hai chế phẩm Viên nén Felodipin
5 mg giải phóng kéo dài và Plendil® 5 mg là tương đương in vivo
thử trên 12 NTN sau khi uống thuốc trong tình trạng đói.
4.7. So sánh kết quả đề tài nghiên cứu với các nghiên cứu đã
được công bố
So với các nghiên cứu trong nước và nước ngoài đã công bố, đề
tài đã nghiên cứu tương đối đầy đủ tương tác của dược chất và tá
dược đến khả năng cải thiện độ tan FDP dưới dạng hỗn hợp vật lý
và bào chế HPTR theo 03 phương pháp khác nhau.

22


Viên nén đề tài nghiên cứu cũng đã đạt được mô hình giải phóng,
đánh giá BE tương đương với thuốc đối chiếu Plendil, với qui trình
bào chế đơn giản, chi phí sản xuất thấp và dễ nâng cấp sản xuất ở
qui mô thương mại.
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
1. Đã xây dựng được công thức, quy trình bào chế viên nén
felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ
phân tán rắn qui mô 10.000 viên/lô tương đương bào chế với viên
đối chiếu.
- Đã bào chế được hệ phân tán rắn felodipin theo phương pháp
nóng chảy nhằm cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất với
độ hòa tan sau 1 giờ đạt trên 90%.
- Đã bào chế được viên nén bao phim felodipin 5mg GPKD hệ cốt
thân nước dựa trên HPTR felodipin bào chế được có mô hình động
học giải phóng Korsmeyer-Peppas và độ hòa tan tương đương
thuốc đối chiếu Plendil® 5mg.
- Đã xây dựng và thẩm định được công thức, quy trình sản xuất

viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài qui mô 10.000 viên/lô.
2. Đã đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn
định viên nén felodipin 5mg GPKD.
- Đã đề xuất và được thẩm định bởi Viện kiểm nghiệm thuốc trung
ương TCCS viên nén felodipin 5 mg GPKD.
- Đã đánh giá được độ ổn định viên ở 24 tháng điều kiện thường
và 6 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc và dự đoán tuổi thọ viên ổn
định trong 36 tháng.
3. Đã sơ bộ đánh giá được tương đương sinh học của viên nén
felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu.
23