nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài sử dụng cốt sơ nước ăn mòn

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, tăng huyết áp là một bệnh phổ biến. Tồn thế giới có khoảng 1 tỷ
người bị tăng huyết áp.Trong đó ở các nước phát triển có 20-25%, các nước đang
phát triển là 11-15% [6]. Đây là một bệnh mạn tính có thể dẫn đến những biến
chứng nguy hiểm như tai biến mạch máu não, chết cơ tim cấp tính, suy tim, suy
thận… Trong điều trị tăng huyết áp thì việc cải thiện lối sống và tuân thủ điều trị có
ý nghĩa vơ cũng to lớn, đóng vai trị quyết định trong việc kiểm sốt bệnh.
Diltiazem hydrochlorid - một dẫn chất của benzothiazepin, là một thuốc điều
trị tăng huyết áp an toàn và hiệu quả với các ưu điểm : khơng có tác dụng khơng
mong muốn trên thận, khơng gây rối loạn chuyển hóa. Tuy nhiên, diltiazem có thời
gian bán thải trung bình khoảng 6 – 8h nên bệnh nhân khi dùng thuốc phải uống
nhiều lần trong ngày. Do đó làm cho việc tuân thủ điều trị gặp khó khăn, ảnh hưởng
tới hiệu quả điều trị.
Một giải pháp khắc phục nhược điểm này là dùng dạng thuốc tác dụng kéo
dài nhằm giảm được số lần dùng thuốc, tăng sinh khả dụng, giảm tác dụng không
mong muốn gây ra do hiện tượng đỉnh đáy. Hiện nay, trên thị trường đã có nhiều
dạng bào chế diltiazem tác dụng kéo dài nhưng đều là của nước ngoài. Dạng viên
nén giải phóng kéo dài dùng cốt sơ nước ăn mịn là một dạng bào chế đơn giản,
nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm phù hợp với điều kiện của nước ta.
Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài : “Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem
giải phóng kéo dài sử dụng cốt sơ nước ăn mòn” với các mục tiêu :
1. Xây dựng được công thức bào chế viên nén diltiazem cốt sáp giải phóng kéo
dài ở quy mơ phịng thí nghiệm.
2. Khảo sát và đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén diltiazem bào
chế.

Chương I : TỔNG QUAN
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG CỐT SƠ NƯỚC :

2

1.1.1. Khái niệm và ưu nhược điểm của dạng thuốc tác dụng kéo dài :
•

Khái niệm :

Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài q trình giải phóng
và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu
trong vùng điều trị trong một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị,
giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng
cao hiệu quả điều trị của thuốc.
Theo Dược điển Mỹ thì thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần
dùng thuốc cho người bệnh. Theo các tài liệu về bào chế hiện đại, có thể chia thuốc
TDKD thành các loại sau :
-

Thuốc giải phóng kéo dài ( sustained release, prolong release, extended

-

release, retard…).
Thuốc giải phóng có kiểm sốt ( controlled release).
Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release…).
Thuốc giải phóng nhắc lại hay thuốc giải phóng theo nhịp ( repeat release,

-

pulsatile release ).

Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release).
•
Ưu điểm :

-

Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được

nồng độ máu của thuốc ( tránh được hiện tượng đỉnh - đáy) nên giảm được tác dụng
không mong muốn của thuốc.
-

Giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, tránh quên thuốc, tránh phiền hà khi

dùng thuốc giúp bảo đảm sự tuân thủ dùng thuốc từ đó góp phần nâng cao hiệu quả
điều trị của thuốc.
-

Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để

hơn.
-

Kinh tế hơn, tuy giá thành của một liều đắt hơn dạng quy ước nhưng do giảm

được lượng thuốc dùng cho cả đợt nên giá thành của cả liệu trình điều trị lại giảm.
•

Nhược điểm :

3

-

Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng khơng mong muốn thì nguy hiểm hơn

vì liều dùng cao hơn bình thường và không thể loại trừ ngay ra khỏi cơ thể.
-

Là dạng thuốc đòi hỏi kĩ thuật cao. Khi uống chịu ảnh hưởng của nhiều yếu

tố trong đường tiêu hóa do đó khi có sai sót trong q trình bào chế hay có thay đổi
sinh học đặc biệt trong cá thể người bệnh có thể cho những đáp ứng lâm sàng nằm
ngoài ý định thiết kế dạng thuốc.
-

Chỉ một số ít dược chất phù hợp với dạng bào chế này [2].

1.1.2. Thuốc GPKD sử dụng cốt sơ nước ăn mòn :
Bào chế hiện đại sử dụng nhiều dạng bào chế khác nhau để kiểm sốt dược
chất giải phóng từ dạng GPKD như : kiểm sốt giải phóng theo cơ chế khuếch tán
( hệ màng bao, hệ cốt trơ), kiểm soát theo cơ chế hòa tan ( màng bao hòa tan, cốt sơ
nước cốt thân nước ăn mòn), theo cơ chế trao đổi ion, theo cơ chế áp suất thẩm
thấu… Trong khn khổ của khóa luận này chúng tơi chỉ đề cập đến hệ cốt sơ nước
ăn mòn [2].
1.1.2.1 Nguyên tắc cấu tạo và nguyên liệu tạo cốt:
- Nguyên tắc cấu tạo : Dược chất được phối hợp với các TD tạo cốt mang
thuốc có bản chất sơ nước và bị ăn mịn trong đường tiêu hóa dưới tác dụng của hệ
enzym, pH.

- Nguyên liệu tạo cốt : là các TD sơ nước bị ăn mịn trong đường tiêu hóa
như các sáp ( sáp ong, sáp Carnaubar..), các alcol béo (alcol cetylic, alcol
cetostearylic…), các acid béo (acid stearic…), các ester béo, dầu thực vật hydrogen
hóa…[7].
1.1.2.2. Phương pháp bào chế :
Sử dụng phương pháp tạo hạt nóng chảy.
Đây là phương pháp tạo hạt dùng TD nóng chảy như TD dính, do đó khơng
phải sử dụng các TD dính thơng thường ( thường là nước hoặc các dung môi hữu
cơ) như trong tạo hạt ướt. Về cơ bản phương pháp này tương tự như phương pháp
tạo hạt ướt nhưng đơn giản hơn do khơng cần giai đoạn bay hơi TD dính.
* Ưu điểm của phương pháp tạo hạt nóng chảy :


4

- Loại bỏ được ảnh hưởng của ẩm trong quá trình bào chế do khơng phải sử
dụng tá dược dính. Do đó áp dụng tốt cho các dược chất nhạy cảm với ẩm.
- Không sử dụng dung môi hữu cơ do đó an tồn đồng thời hạ thấp chi phí sản
xuất.
- Khơng có giai đoạn làm khơ nên áp dụng tốt cho những chất dễ bay hơi, rút
ngắn thời gian bào chế.
- Tính chất lý hóa của hạt có thể dễ dàng thay đổi bằng cách thêm các TD thích
hợp.
- Dễ dàng áp dụng cho cả dạng bào chế giải phóng nhanh và giải phóng kéo dài
bằng cách chọn TD béo thích hợp.
* Nhược điểm của phương pháp :
- Cần có nhiệt độ cao ( 50 – 100 0C) để làm nóng chảy TD do đó với các dược
chất khơng bền với nhiệt thì khơng áp dụng được phương pháp này.
- Một nhược điểm lớn nữa là khó kiểm sốt q trình. Q trình tạo hạt thay đổi
nhiều theo cơng thức, quy trình và thiết bị sử dụng.

* Các bước tiến hành :
Đun chảy TD dính sau đó phối hợp với dược chất và các TD khác rồi tạo hạt
như các phương pháp tạo hạt ướt (bằng phương pháp rây hoặc là tạo pellet bằng
đùn, đông tụ…).
Nguyên liệu sử dụng có thể là các TD thân nước như polyethylen glycol,
poloxamer.. hoặc các TD thân dầu như acid béo, alcol béo, sáp, glycerid… các TD
thân nước thường được áp dụng cho dạng bào chế giải phóng nhanh cịn TD thân
dầu thì sử dụng cho các dạng giải phóng kéo dài [11],[23].
1.1.2.3. Một số tá dược thường dùng để tạo cốt:
* Sáp Ong :
Có 2 loại sáp ong vàng và sáp ong trắng. Sáp ong trắng là sản phẩm tẩy màu
của sáp ong vàng. Sáp ong vàng là sáp tự nhiên thu được bằng cách đun nóng chảy
tổ ong mật Apis mellifare L. hoặc Apis cerana Fabr. hoặc các loài Ong mật khác
thuộc chi Apis với nước nóng và loại tạp .


5

Thành phần hóa học chủ yếu của sáp ong chứa khoảng 70 – 75 % hỗn hợp
ester của các alcol mạch thẳng có số C từ 24 – 36 với các acid mạch thẳng có số C
có thể lên đến 36 có C 18 – OH . Ester phổ biến nhất là myricyl palmitate, ngồi ra
cịn có alcol béo tự do, ester của stearic với acid béo .
Thường có màu vàng hoặc màu nâu sáng dạng mảnh cục nhỏ không đều
nhau, hình dáng khơng nhất định. Dùng tay bóp mềm và vặn ra được, thoảng mùi
mật ong, khơng vị. Nóng chảy ở 62 – 66 oC. Tan trong cloroform, ether, cacbon
disulfid nóng, dầu béo, tinh dầu, khơng tan trong nước, tan một phần trong cthanol
96% .
Trong bào chế : Sáp ong thường dùng làm chất điều chỉnh thể chất trong
thuốc mỡ, kem (nồng độ 5 – 20%); chất ổn định nhũ tương trong nhũ tương N/D; tá
dược bóng trong viên bao đường; TD kiểm sốt giải phóng trong các dạng bào chế

kéo dài giải phóng [5],[16],[22].
* Sáp Carnaubar :
Được lấy từ lá của cây Copernicia cerifera Mart.
Thành phần hóa học chủ yếu là hỗn hợp ester của các hydroxyd acid béo như
α – hydroxy ester, β – methoxycinamic, hỗn hợp diester của acid p-hydroxycinamic
với một số alcol mạch thẳng trong đó hay gặp nhất là mạch C26 và C32. Ngồi ra
cịn có một số thành phần khác.
Dạng bột, miếng mỏng, hoặc là khối cứng có màu vàng hoặc vàng nhạt. Tỷ
trọng khoảng 0,97. Nóng chảy ở 80 – 86oC. Thực tế khơng tan trong nước, trong
ethanol. Tan ít trong ethyl acetate nóng, xylen nóng.
Trong bào chế : Sáp carnaubar là loại sáp cứng nhất và có nhiệt độ nóng
chảy cao nhất trong các loại sáp được sử dụng. Thường được dùng làm TD bóng
trong viên bao đường (dùng dưới dạng nhũ tương 10%(kl/tt) trong nước hoặc dùng
trực tiếp dưới dạng bột mịn); TD kiểm sốt giải phóng trong các dạng thuốc tác
dụng kéo dài (dùng một mình hoặc kết hợp với các tá dược khác như HPC, HPMC,
Eudragit…); sử dụng để chế tạo vi cầu bằng phương pháp phun nóng chảy để thay
thế cho phương pháp phun lạnh thông thường [14],[16],[22].


6

* Alcol Cetylic :
Hỗn hợp alcol rắn, chủ yếu là hexadecal – 1 – ol (C16H34O = 242,2), hơn 90%
phần cịn lại là các dẫn chất. Có nguồn gốc thực vật hoặc khoáng.
Là khối hơi nhớt, bột, mảnh hoặc hạt, màu trắng hoặc gần trắng. Hơi có mùi
đặc trưng. Nóng chảy ở 43 – 47 oC. Không tan trong nước, tan trong alcol, ether độ
tan tăng khi tăng nhiệt độ. Khi nóng chảy có thể trộn lẫn được với dầu khoáng, dầu
thực vật, parafin lỏng, chất béo, isopropyl myristat.
Trong bào chế : alcol cetyl được dùng làm mềm, chất nhũ hóa yếu trong các
dạng thuốc dùng tại chỗ; TD tạo khn trong thuốc đạn; TD kiểm sốt giải phóng

trong các dạng thuốc kéo dài giải phóng[14],[16],[22].
* Acid stearic :
Hỗn hợp của acid stearic và acid palmitic trong đó acid stearic chiếm hơn
40% và tổng 2 acid không dưới 90% , có nguồn gốc từ sự thủy phân các chất béo
hoặc hydro hóa dầu bơng hay dầu thực vật.
Là chất rắn kết tinh hơi bóng màu trắng hoặc vàng nhạt, có thể là dạng bột
màu trắng hoặc trắng hơi vàng, gần như khơng có mùi. Nóng chảy ở nhiệt độ hơn
54oC. Không tan trong nước, tan trong 20 phần alcol, 2 phần cloroform, 3 phần
ether.
Trong bào chế : acid stearic được dùng làm TD trơn trong bào chế viên nén
và viên nang; chất nhũ hóa và làm tăng độ tan cho các thuốc dùng tại chỗ; chất
mang trong các thuốc tác dụng kéo dài [14],[16].
* Gelucires :
Là những polyethylen glycol tương đồng sinh học thành phần chứa các
mono-, di-, triglycerid và mono, diester của polyethylen glycol (PEG). Bằng cách
thay đổi thành phần hóa học có thể tạo ra một loạt các Gelucire có nhiệt độ nóng
chảy và chỉ số HLB khác nhau. Các gelucire có nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 33
– 640C ( phổ biến trong khoảng 35 – 55 0C), chỉ số HLB từ 1 – 14 (phổ biến là từ 7 –
14,3) điều này thể hiện trong tên của các loại ví dụ như Gelucire 43/01 thì t onc =
430C và HLB = 01.


7

Các loại Gelucire khác nhau về nhiệt độ nóng chảy và tính thân dầu, thân
nước thì được sử dụng với các mục đích khác nhau. Loại có HLB cao thường được
sử dụng trong các dạng bào chế giải phóng nhanh, loại có chỉ số HLB thấp thì dùng
để giảm độ tan của dược chất trong các dạng bào chế giải phóng kéo dài .
Khi sử dụng cho các dạng bào chế giải phóng kéo dài , Gelucire có một số
ưu điểm : khi nóng chảy có độ nhớt thấp; khơng có các tạp chất độc như các xúc tác

monomer thừa, các chất khơi mào; có khả năng tương đồng sinh học; phân rã sinh
học và bảo vệ dược chất khỏi dịch dạ dày do tạo ra một lớp màng bao cách ly dịch
dạ dày [12],[17],[23].
* Dầu thực vật hydrogen hóa :
Hỗn hợp triglycerid của acid béo có nguồn gốc thực vật. Phần lớn có màu
trắng dạng bột mịn ở nhiệt độ phòng, ở nhiệt độ 57 – 70 oC dạng dầu lỏng màu vàng
sáng.
Trong US31- NF26 chia làm 2 loại : loại 1 là dạng bột mịn, mảnh hoặc hạt
trắng tonc= 57 – 85 oC; loại 2 là dạng bán rắn, mềm hơn loại 1 có t onc= 20 – 50oC.
Khơng tan trong nước, tan trong cloroform, isopropyl alcol nóng.
Trong bào chế : dùng để điều chỉnh thể chất cho thuốc mỡ; tá dược trơn
trong thuốc mỡ, viên nén đặt âm đạo [14],[16],[23].
1.2. DILTIZEM :
• Cơng thức, tên khoa học:
- Công thức :


8

C22H26N2O4S.HCl
-

ptl : 450,98

Tên khoa học :
(2S, 3S) – 5 – [2 – (dimethylamino) ethyl] – 2 – (4 - methoxyphenyl) – 4 –

oxo – 2,3,4,5 – tetrahydro – 1,5 – benzothiazepin – 3 – yl acetate hydroclorid
[9].
• Tính chất :

- Bột kết tinh màu trắng.
- Dễ tan trong nước, ethanol, cloroform. Dung dịch 1% trong nước có pH 4,3
– 5,3.
- Nóng chảy khoảng 2130C có kèm phân hủy. [3]
• Phương pháp định lượng :
- Nguyên liệu: theo USP 29 quy định định lượng DTZ bằng phương pháp sắc
ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Theo BP 2005, DTZ được định lượng bằng
phương pháp acid – base trong dung môi acid acetic khan, dung dịch chuẩn
-

HClO4 0.1M, chỉ thị đo thế.
Viên nén : USP 29 quy định định lượng DTZ trong viên nén bừng phương
pháp HPLC với cách làm tương tự như định lượng DTZ ngun liệu. Ngồi
ra có thể định lượng DTZ trong viên nén bằng phương pháp đo quang trong
môi trường thích hợp [8].


9

•
-

Dược động học :
Thuốc hấp thu tốt, liên kết khoảng 70 – 80% protein huyết tương.
DTZ ưa mỡ có thể tích phân bố cao khoảng 3 – 8 l/kg.
Chuyển hóa chủ yếu chủ yếu ở gan. Chất chuyển hóa có tác dụng nhưng yếu

-

hơn khoảng 20 -50%. Thuốc chuyển hóa chậm ở những người suy gan.

Thải trừ khoảng 2 – 4% qua thận dưới dạng chất chuyển hóa, cịn lại thải trừ
qua phân. Thời gian bán thải trung bình khoảng 6 – 8h nhưng có thể dao

động từ 2 – 11 h [4].
• Tác dụng và cơ chế tác dụng :
- DTZ ức chế dòng calci đi qua các kênh calci phụ thuộc điện áp ở màng tế
bào cơ tim và cơ trơn mạch máu nên làm giảm nồng độ calci trong những tế
bào này, thuốc làm giãn động mạch vành và mạch ngoại vi. Thuốc làm chậm
nhịp tim, giảm co bóp cơ tim và làm chậm dẫn truyền nút nhĩ thất. DTZ được
sử dụng trong điều trị đau thắt ngực và tăng huyết áp [4].
• Chỉ định :
- Điều trị và dự phòng cơn đau thắt ngực, đặc biệt với thể Prinzmetal; thể
•
-

khơng ổn định.
Điều trị tăng huyết áp nhẹ và vừa [4].
Liều lượng và cách dùng :
Liều thông thường : uống 60mg x 3 lần/ ngày ngay trước khi ăn.
Điều trị đau thắt ngực : uống 60mg x 3 lần/ ngày; hoặc khởi đầu bằng liều
30mg x 4 lần/ ngày tăng liều khi cần thiết trong 1 – 2 ngày sau. Thể khơng

-

ổn định có thể dùng viên giải phóng chậm hàm lượng 360 – 480 mg.
Điều trị tăng huyết áp : dùng viên giải phóng kéo dài với liều ban đầu 60 –
120 mg x 2 lần/ ngày; cứ 14 ngày/lần có thể tăng liều nếu cần thiết tới liều

-

tối đa là 360mg.
Nên giảm liều ở người cao tuổi người suy gan, suy thận. Chú ý với người có
nhịp tim chậm <50 nhịp/phút thì khơng tăng liều [4].

•
•
-

Tác dụng khơng mong muốn :
Rối loạn tiêu hóa ( đầy hơi, rát thượng vị, khơ miệng, táo bón hoặc tiêu chảy).
Phù cổ chân, đau đầu, chóng mặt, ngủ gà, ngứa ngáy, ban da.
Mệt mỏi, tăng enzym gan [4].
Chống chỉ định :
Rối loạn hoạt động nút xoang, blốc nhĩ thất độ 2 và độ 3.
Mẫn cảm với DTZ.


10

-

Suy thất trái kèm theo sung huyết phổi.
Nhịp tim chậm dưới 50 nhịp/ phút [4].

1.3. MỐT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DTZ SỬ DỤNG CỐT ĂN MÒN :
-

S.Cheboyina và Christy M.Wyandt đã nghiên cứu bào chế pellet DTZ

GPKD cốt sáp bằng phương pháp đông tụ :

Nguyên liệu sử dụng để tạo cốt kiểm sốt giải phóng là các TD béo gồm :
glyceryl monostearat (GMS), sáp ong, alcol cetylic(CA), Precirol (glyceryl
palmitostearat - GPS), cetyl ester wax (CEW).
Bào chế bằng phương pháp phun đơng tụ : TD kiểm sốt giải phóng được
đun nóng chảy rồi phun vào một cột chất lỏng trơ, không trộn lẫn với TD béo nóng
chảy. Sự tạo thành pellet có thể diễn ra ở phía trên cột chất lỏng hoặc phía dưới tùy
thuộc vào sự chênh lệch tỷ trọng của TD béo nóng chảy và chất lỏng trong cột. Thử
hịa tan trong mơi trường nước cất, tốc độ cánh khuấy 100vòng/phút, nhiệt độ 37 0C
± 0.50C, hút mẫu ở thời điểm 15 phút, 30 phút,1h, 2h , 4h, 6h,9h, 12h, đo quang ở
λ=236nm với tỷ lệ pha lỗng thích hợp.
Kết quả thu được các pellet khá cầu, tương đối đồng đều, pellet thu được có
kích thước phụ thuộc vào đường kính của đầu súng phun. DTZ được phân bố đồng
nhất trong tồn bộ cốt. Các pellet đều có khả năng kéo dài giải phóng và có sự khác
nhau giữa các loại sáp, phụ thuộc vào tính sơ nước của các loại sáp. Mức độ sơ
nước tăng thì khả năng kiểm sốt giải phóng tăng, khả năng kiểm sốt giải phóng
của sáp ong > Precirol > CEW > GMS > CA. Cơ chế giải phóng của DTZ là do sự
khuếch tán kiểm sốt.
Như vậy có thể sử dụng phương pháp này để tạo pellet DTZ GPKD sử dụng
cốt sơ nước ăn mòn [20].
-

Chien N. Nguyen, J. Mark Christensen, Jame W. Ayres nghiên cứu khả

năng giải phóng kéo dài của viên nang DTZ cốt bán rắn.
Nguyên liệu tạo cốt : Gelucire 50/13, alcol cetylic, acid stearic. Mục đích của
nghiên cứu này là đánh giá ảnh hưởng của Gelucire 50/13, acid stearic, alcol
cetylic đến khả năng giải phóng DTZ từ viên nang cốt bán rắn. Dùng Dilacor XR
làm viên đối chiếu.

11

Bào chế viên nang : cân DTZ và các TD theo cơng thức, TD béo đun chảy
hồn tồn ở 600C, phối hợp DTZ (duy trì nhiệt độ 55 – 60 0C bằng nồi cách thủy).
Rót hỗn dịch thu được vào nang số 1, chú ý giữ nang đứng thẳng khi làm nguội.
Thử hòa tan bằng máy thử hòa tan cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút, 37 ± 0,5 0C.
Trong 2 giờ đầu thử trong 750ml dịch mô phỏng dịch dạ dày, sau đó thử trong đệm
phosphat pH = 7,4. Hút mẫu tự động 24h, dịch hòa tan được lọc qua màng lọc
0,70μm, ly tâm với tốc độ 300 vòng trong 20 phút, lọc loại chất béo nổi lên rồi đưa
đi đo quang ở λ = 236 nm.
Kết quả : khi sử dụng Gelucire 50/13 : alcol cetylic = 1,5: 1 thì trong 12 giờ
đầu, đồ thị giải phóng gần sát với viên đối chiếu, sau 12 giờ thì sự khác nhau tăng
dần từ 8,8% - 30,6%. DTZ giải phóng từ cốt Gelucire 50/13 : acid stearic theo cơ
chế ăn mòn và khuyếch tán, từ cốt Gelucire 50/13 : alcol cetylic theo cơ chế
khuyếch tán là chủ yếu. Hỗn hợp Gelucire 50/13 : acid stearic ăn mịn nhanh hơn
nhưng khơng hồn tồn. Đặc tính giải phóng dược chất của cốt Gelucire 50/13 :
alcolcetylic chậm hơn và thay đổi ít hơn. Như vậy, hệ Gelucire 50/13 : alcol cetylic
sử dụng tốt để bào chế viên nang DTZ GPKD [12].
-

Shimpi S, Chauhan B, Mahadik KR, Paradka P đã nghiên cứu bào chế và

đánh giá hạt nổi DTZ – Gelucire 43/01 bằng phương pháp tạo hạt nóng chảy.
Nguyên liệu: Gelucire 43/01và các TD khác: Glyceryl monostearat (GMS),
hydropropylmethyl cellulose (HPMC), Ethyl cellulose (EC), Sterotez (dầu bơng
hyrogen hóa). Bào chế bằng phương pháp tạo hạt nóng chảy với các tỷ lệ
DTZ/Gelucire sử dụng là : 1/1; 1/1,3; 1/1,5. Các TD khác được cho riêng vào từng
công thức, với HPMC, EC thì thêm với tỷ lệ 0,5 phần, GMS và Sterotex là 0,25
phần. Đánh giá khả năng nổi, thử nghiệm hịa tan ( mơi trường mơ phỏng dịch vị
pH = 1,2, tốc độ cánh khuấy : 100vòng/ phút, t0 = 37±0,50C, đo quang ở λ = 236,4

nm với tỷ lệ pha lỗng thích hợp )
Kết quả : tất cả các hạt đều có khả năng nổi hơn 6h, tốc độ giải phóng dược
chất giảm đáng kể khi tăng lượng Gelucire, các TD khác đã làm ngăn cản sự giải
phóng ồ ạt ban đầu của hạt nổi. Riêng hạt chứa GMS thì khơng có khả năng nổi, do


12

đó, ngồi tính sơ nước thì tỷ trọng cũng là một yếu tố quan trọng khi thiết kế dạng
nổi. Như vậy , TD sơ nước – Gelucire 43/01 có thể là một chất mang hiệu quả để
thiết kế hệ nổi cho các thuốc có độ tan lớn như Diltiazem HCl [19].
-

Chang, Richard. R đã nghiên cứu công thức sơ bộ của viên nén DTZ GPKD

hệ cốt sơ nước.
Nguyên liệu tạo cốt : mono-, di- glycerin, ethyl cellulose, cellulose acetate và
cellulose vi tinh thể. Lượng cốt có thể chiếm 40 – 90% khối lượng viên. Bào chế
viên nhân bằng phương pháp tạo hạt ướt, viên nhân dược bao film để kéo dài giải
phóng. Màng bao thường dùng các polymer hút nước trương nở là các ether
cellulose như hydropropy methyl cellulose (HPMC), hydropropyl cellulose (HPC),
muối Natri của carboxymethyl cellulose (Na-CMC).. hoặc hỗn hợp của chúng.
Nghiên cứu đã đưa ra một công thức chung cho viên nén DTZ GPKD :
• viên nhân : DTZ 10 – 40%, GMS 20 – 50%, cellulose vi tinh thể 20- 50%,
povidon 4 – 5%, Mg-St 0 – 2 %; tá dược độn 0 – 20%(vđ).
• màng bao : 1 – 2% HPMC-E5, 1- 2% HPMC-E50, polyethylen glycol 0.1
-1%, chất màu phân tán 2 – 3%.
• Trong màng bao có thể đưa thêm 1 – 2% DTZ để tạo liều ban đầu [10].
-

M.C Gohel và M.K Panchal đã sử dụng hệ số tương tự f2 và Sd trong thiết kế

thí nghiệm 32 cho viên nén giải phóng kéo dài DTZ.
Trong nghiên cứu này, tác giả đã sử dụng biến độc lập là khối lượng gơm
Guar đã kiềm hóa và alcol cetylic. Biến phụ thuộc là hệ số tương tự f 2 và Sd. Bào
chế viên nén DTZ bằng phương pháp dập thẳng : đun nóng chảy alcol cetylic , phân
tán đều DTZ vào alcol nóng chảy, làm nguội từ từ bằng khuấy trộn với tốc độ vừa
phải, xát hạt qua rây 60. Hạt thu được đem trộn đều với gôm Guar và tá dược trơn
(Mg-St, Talc) rồi dập viên bằng máy dập viên 16 chày, φ = 8mm. Thử hịa tan bằng
thiết bị cánh khuấy, mơi trường nước cất, tốc độ 50vòng/phút, lấy 5ml/giờ trong
12h, lọc qua màng lọc 0,45μm rồi đem đo quang ở λ = 237nm.
Kết quả của nghiên cứu: bào chế được viên nén DTZ GPKD dạng cốt chứa
gôm Guar và alcol cetylic với công thức tối ưu :
DTZ

90mg


13

gơm Guar kiềm hóa

80mg

alcol cetylic

15mg.

Xác định được động học giải phóng tn theo mơ hình động học Kormeyer
và Peppes. Vậy có thể sử dụng giá trị f2 và Sd làm biến phụ thuộc khi lựa chọn công

thức tối ưu.Việc sử dụng giá trị f2 và Sd là biến phụ thuộc có ưu điểm hơn việc sử
dụng các giá trị Yx , tz và MDT thông thường là do 2 giá trị này đánh giá được tồn
bộ q trình hịa tan cịn các giá trị thơng thường chỉ đánh giá kết quả hòa tan tại
một điểm [13].
-

Yucun Zhu, Ketan A. Mehta, James W. MacGinity

đã nghiên cứu ảnh

hưởng của chất hóa dẻo đến sự giải phóng DTZ từ viên nén đùn nóng chảy và pellet
bao.
Nguyên liệu : acrylic polymer (Eudragit RSPO, Eudragit RD 100), triethyl
citrat (TEC). Bào chế viên nén bằng phương pháp đùn nóng chảy; pellet nhân bào
chế bằng phương pháp tạo hạt ướt, bao bằng máy bao tầng sôi. Định lượng bằng sắc
kí lỏng hiệu năng cao (HPLC), thử hịa tan bằng thiết bị cánh khuấy, tốc độ cánh
khuấy 50 vòng/ phút trong 900ml dung dịch đệm phosphat pH 7,2, lấy 2ml dịch hòa
tan để định lượng bằng HPLC.
Kết quả: với viên đùn nóng chảy khả năng giải phóng DTZ tăng khi tăng
lượng TEC sử dụng, có TEC giải phóng ra trong q trình thử hịa tan. Cịn với
pellet bao thì TEC tăng làm giảm khả năng giải phóng DTZ. Điều này có thể giải
thích là do trong viên đùn nóng chảy, polymer tồn tại cấu trúc kiểu dạng kho chứa
thuốc nên khi tăng lượng TEC làm giảm cấu trúc kho chứa thì giải phóng dược chất
tăng. Với màng bao thì TEC với vai trị là chất hóa dẻo đã tạo điều kiện thuận lợi cho
các tiểu phân polymer kết dính tạo thành màng liên tục làm giảm tính thấm [24].
-

T. Hekmatara, G. Regdon Jr, P. Sipos, I. Erós và K. Pintye- Hódi đã tiến

hành phân tích nhiệt vi cầu chứa DTZ.

Mục đích của nghiên cứu này là bào chế được vi cầu chứa DTZ , phân tích
trạng thái nhiệt của vi cầu và các thành phần. Bào chế vi cầu Chitosan chứa DTZ


14

với các tỷ lệ DTZ: Chitosan =1:1 ; 1:1,5 ; 1:2 bằng phương pháp phun sấy. Dùng
phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC) để đánh giá.
Kết quả phân tích nhiệt vi sai cho thấy :
+ DTZ : bột kết tinh khơng đồng nhất, tinh thể hình lăng trụ, trên các tinh thể
lớn có thể có vài tiểu phân nhỏ. Đường cong DSC cho thấy khi phun sấy ở 160 0C
thì khơng làm nóng chảy DTZ,tăng nhiệt độ đến nóng chảy thì có kèm phân hủy.
+ Chitosan : dạng bột gồm các mảnh giống bơng tiểu phân lớn có bề mặt lớn.
Trạng thái nhiệt của Chitosan được chia làm nhiều bước: giai đoạn thu nhiệt – chủ
yếu là để bay hơi nước,khi phân tích ở 1600C thì khơng có sự thay đổi; giai đoạn tỏa
nhiệt 295 – 3000C sự tỏa nhiệt có liên quan đến sự phân hủy.
+ Vi cầu tỷ lệ 1:1 có dạng cầu đẹp nhất, các tiểu phân kết tập nhiều hơn đơn
lẻ. Vi cầu tỷ lệ 1:1,5 có nhiều sợi tiểu phân hơn vi cầu, bề mặt khơng mịn. Cịn vi
cầu tỷ lệ 1:2 chủ yếu là các sợi tiểu phân, cầu trúc rỗng. Đỉnh tỏa nhiệt của vi cầu
thay đổi ở dải nhiệt độ thấp, thay đổi lớn ở đỉnh tỏa nhiệt có thể thấy rõ nhất khi
nồng độ Chitosan thấp (1:1 là 245 0C,1:1,5 là 2490C, 1:2 là 2520C) khơng phát hiện
thấy điểm nóng chảy điển hình của DTZ trong vi cầu chứng tỏ khơng có DTZ tinh
thể tự do, kết quả phân tích cho thấy diễn biến nhiệt của dạng vơ định hình [15].
-

M.S. Suleiman, M. E. Abdulhmeed, N. M. Najib, H. Y. Muti đã nghiên cứu

về động học giải phóng của DTZ.
Mục đích của nghiên cứu là xác định động học giải phóng DTZ trong các
mơi trường pH từ 1 đến 7. pH 1 ; 2 dùng đệm KCl – HCl, ở pH 3 ; 4 ; 5 dùng đệm

McIlvaine (acid citric- Na2HPO4), ở pH 6 ; 7 dùng đệm phosphat Na2HPO4 NaH2PO4 xác định bằng máy đo pH ở 250C.
Ảnh hưởng bởi nhiệt độ được đánh giá trong môi trường pH = 2, đồ thị giải
phóng DTZ theo thời gian là đường thẳng nên có thể tính tốn theo phương trình
động học bậc 1.
Ở các mơi trường khác nhau thì sự thủy phân của DTZ khác nhau, sự giải
phóng của DTZ tuân theo động học bậc 1. Dựa vào phương trình hồi quy tuyến tính
xác định được DTZ ổn định ở khoảng pH 3 – 6, tối ưu là pH = 5 [21].


15

Chương 2 : NGUYÊN LIỆU – THIẾT BỊ - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU :
2.1.1. Nguyên liệu :
Bảng 2.1 : Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu
Nguyên liệu
Diltiazem.HCl
Sáp ong
Sáp Carnaubar
Alcol cetylic
Lactose
Avicel
Magie Stearat
Talc

Nguồn gốc
Ấn Độ
Việt Nam
Đức
Trung Quốc

Trung Quốc
Đài Loan
Trung Quốc
Trung Quốc

Tiêu chuẩn
USP 31
DĐVN III
USP 24
BP 2005
BP 2005
BP 2005
USP 26
BP 93

2.1.2. Thiết bị nghiên cứu :
- Máy dập viên tâm sai KROSCH ( Đức ).
- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 600( Đức ).
- Máy nghiền bi RETCH MM220 ( Đức ).
- Máy đo quang phổ UV – VIS HITACHI U-1800.
- Tủ vi khí hậu .
- Cân phân tích SARTORIUS BP 121S.
- Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM.
- Máy đo tốc độ trơn chảy ERWEKA GWF.
- Cân kỹ thuật , tủ sấy, nồi cách thủy .
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU :
2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén :
Viên nén DTZ GPKD được bào chế theo phương pháp tạo hạt nóng chảy :
Dược chất, TD bột trong cơng thức ( trừ TD chống dính) rây qua rây 180μm,
cân theo khối lượng trong công thức, trộn đều các TD với nhau.

16

TD béo cân theo công thức, đun chảy trong bát sứ trên nồi cách thủy ở nhiệt
độ khoảng 900C. Sau đó phối hợp dược chất, trộn đều cho đồng nhất. Phối hợp các
TD khác được khối hạt , xát hạt qua rây 1,0mm và rây 0,8 mm.
Trộn TD chống dính, dập viên m = 400g, φ = 10mm.
2.2.2. Phương pháp đáng giá chỉ tiêu chất lượng:
2.2.2.1. Chỉ tiêu cho hạt :
• Đo độ trơn chảy :
Sử dụng máy đo tốc độ trơn chảy của hạt và bột ERWEKA GWF, với đường
kính lỗ phễu 12mm. Tốc độ trơn chảy được tính theo cơng thức :
v = tg φ
Trong đó : v – tốc độ trơn chảy ( g/giây).
φ – góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng
bột hay hạt chảy theo thời gian và trục hoành ( độ).
• Xác định tỷ trọng biểu kiến :
Sử dụng máy đo tỷ trọng biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM. Tỷ trọng của
hạt và bột được tính theo cơng thức :

Trong đó : m – khối lượng hạt hay bột ( g ).
V – thể tích khối hạt hay bột sau khi gõ ( cm3 ).
D – tỷ trọng biểu kiến ( g/cm3 ).
2.2.2.2. Chỉ tiêu cho viên nén :
• Định lượng hàm lượng DTZ trong viên nén :
Mẫu thử : cân chính xác khối lượng 20 viên, tính khối lượng trung bình viên.
Nghiền thành bột mịn. Cân chính xác lượng bột viên tương ứng với khoảng 120mg
DTZ cho vào cốc có mỏ, thêm khoảng 40ml nước cất. Khuấy đều rồi đem siêu âm
trong 30 phút. Dùng đũa thủy tinh khuấy đều rồi cho vào bình định mức 100ml,

tráng cốc có mỏ 3 lần bằng nước cất, dịch tráng cũng cho vào bình định mức. Thêm
nước cất đủ thể tích. Lắc kỹ và lọc nhanh. Bỏ 20ml dịch lọc đầu, lọc đến hết. Hút


17

chính xác 10ml dịch lọc cho vào bình định mức 100ml, thêm nước cất đủ thể tích,
lắc kỹ đem đo quang.
Mẫu chuẩn : Cân chính xác khoảng 120mg DTZ cho vào bình định mức 100ml,
thêm nước cất đến vạch, lắc kỹ. Sau đó làm tương tự mẫu thử từ “hút chính xác
10ml…”.
Mẫu trắng : nước cất.
Đo mật độ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn đã pha như trên ở bước sóng
287nm.
Hàm lượng DTZ trong mẫu thử được tính bằng phương pháp so sánh với mẫu
chuẩn có nồng độ đã biết.
• Thử nghiệm hịa tan :
Tiến hành thử hịa tan theo test 1 trong chuyên luận về DTZ giải phóng kéo dài
của USP 31- NF 26 bằng Máy thử độ hịa tan ERWEKA DT 600( Đức ) với các
thơng số được thay đổi cho phù hợp với điều kiện thực nghiệm:
o
o
o
o
o

Máy 2 ( thiết bị cánh khuấy ).
Tốc độ cánh khuấy :
100 vịng/phút
Mơi trường :

900ml nước cất
Nhiệt độ
:
37 ± 0,50C
Đo quang
:
λ = 287 nm, mẫu trắng : nước cất; mẫu chuẩn :
pha tương tự như mẫu chuẩn để định lượng viên nén.
Số liệu tính tốn theo cơng thức :

Trong đó :

– khối lượng DTZ trong viên thử hòa tan (mg).
V – thể tích mơi trường (trong trường hợp này V = 900ml).
- thể tích mỗi lần hút mẫu (trường hợp này

).


18

- nồng độ chưa hiệu chỉnh ở giờ thứ i (μg/ml)

với

,

là nồng độ và mật độ quang của dung dịch chuẩn, Di –

mật độ quang của dịch hòa tan ở giờ thứ i.

- nồng độ đã hiệu chỉnh ở giờ thứ i – 1 (μg/ml).
• Đồng đều khối lượng : theo phụ lục 8.3 – DĐVN III.
Cân chính xác khối lượng 20 viên bất kì, tính khối lượng trung bình. Cân
riêng từng khối lượng từng viên, so sánh với khối lượng trung bình, tính độ lệch
theo tỷ lệ phần trăm của khối lượng trung bình. Từ đó tính ra khoảng giới hạn của
giá trị trung bình.
• Theo dõi độ ổn định :
Bảo quản mẫu trong túi nilon hàn kín ở điều kiện lão hóa cấp tốc bằng tủ vi khí
hậu ở 40 ± 2 0C và độ ẩm 75 ± 5%. Tiến hành lấy mẫu 15 ngày / lần để tiến hành
định lượng và thử nghiệm hòa tan.
2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm :
- Thiết kế : sử dụng mặt hợp tử tại tâm với phần mềm MODDE 8.0.2
-

Lựa chọn công thức tối ưu của viên nén DTZ GPKD bằng phần mềm

INFORM 3.2.
- So sánh 2 đường cong giải phóng in vitro:
Chỉ số f2 thể hiện sự giống nhau giữa 2 đồ thị giải phóng dược chất, được quy
định bởi Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ ( FDA ) và Cơ quan đánh giá các
sản phẩm y học Châu Âu ( The Europaen Agency for the Evaluation of Medicinal
Products – EMEA ) đưa ra như sau :

Trong đó :


19

N

: số điểm lấy mẫu

Ri, Ti : % giải phóng dược chất tại thời điểm i của mẫu đối chiếu và mẫu thử.
Giá trị f2 càng gần 100 thì 2 đồ thị càng giống nhau. f2 = 100 khi 2 đồ thị
giống nhau hồn tồn, f2 = 50 thì sự sai khác trung bình tại mỗi điểm là 10%, f 2 nằm
trong khoảng 50 – 100 thì 2 đồ thị được coi là giống nhau [18].
Chương 3 : KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT
3.1. XÁC ĐỊNH MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ DUNG DỊCH VÀ MẬT
ĐỘ QUANG CỦA DUNG DỊCH DTZ TẠI λ=287nm :
Để định lượng hàm lượng DTZ trong viên nén GPKD và định lượng DTZ
trong môi trường hòa tan bằng phương pháp đo quang, trước hết phải khảo sát mức
độ phụ thuộc tuyến tính giữa mật độ quang và nồng độ của dung dịch DTZ .
3.1.1. Trong mơi trường nước cất :
Pha dãy dung dịch DTZ có nồng độ chính xác khoảng : 20, 40, 60, 80, 100,
120, 140 μg/ml trong môi trường nước cất và đo quang ở λ=287nm.
Kết quả mối tương quan được thể hiện ở bảng 3.1 và hình 3.1 :
Bảng 3.1 : Mật độ quang của các dung dịch DTZ trong nước cất ở λ=287nm.
Nồng độ (μg/ml)
Mật độ quang
Nhận xét :

20
0,068

40
0,130

60
0,202

80
0,265

100
0,337

120
0,411

140
0,483

Giá trị R2 = 0,9993 ( ≈ 1 ) cho thấy có phụ thuộc tuyến tính của mật độ quang
với nồng độ dung dịch tại λ = 287 nm trong khoảng nồng độ từ 20 – 140 μg/ml. Và
do đó, có thể sử dụng bước sóng này để đo quang trong các thí nghiệm tiếp sau.


20

Hình 3.1 : Đồ thị biểu diễn mối tương quang giữa mật độ quang với nồng độ
dung dịch DTZ trong nước cất ở λ=287nm.
3.1.2. Trong đệm phosphat pH 6,8 :
Pha dãy dung dịch DTZ có nồng độ chính xác khoảng : 20, 40, 60, 80, 100,
120, 140 μg/ml trong môi trường đệm pH = 6,8 và đo quang ở λ=287nm. Kết quả
mối tương quan được thể hiện ở bảng 3.2 và hình 3.2 :
Bảng 3.2 : Mật độ quang của các dung dịch DTZ trong đệm pH 6.8 ở λ=287nm
Nồng độ (μg/ml)
Mật độ quang
Nhận xét :

20
0,062

40
0,122

60
0,197

80
0,250

100
0,312

120
0,379

140
0,446

Giá trị R2 = 0,9995 (≈1) cho thấy có sự phụ thuộc tuyến tính của mật độ
quang và nồng độ dung dịch DTZ trong môi trường đệm pH 6,8 ở λ=287nm. Do đó
có thể sử dụng bước sóng này để đo quang cho các phép định lượng trong các thí
nghiệm tiếp theo.


21

Hình 3.2 : Đồ thị biểu diễn mối tương quang giữa mật độ quang với nồng độ

dung dịch DTZ trong đệm pH 6,8 ở λ=287nm.
3.2. XÂY DỰNG CÔNG THỨC CƠ BẢN CHO VIÊN NÉN DTZ GPKD :
DTZ là một dược chất bền với nhiệt ( nóng chảy ở 213 0C có kèm phân hủy )
nên có thể sử phương pháp tạo hạt nóng chảy, đồng thời đây là một dược chất có
độ tan lớn nên phù hợp để bào chế dạng GPKD dùng cốt sơ nước. Vì vậy chúng tơi
quyết định sử dụng dạng cốt sơ nước này để bào chế viên nén DTZ giải phóng kéo
dài 12h. Có nhiều loại TD béo có thể sử dụng được trong trường hợp này như sáp
ong, sáp Carnaubar, alcol cetylic, alcol cetostearylic…
Khi sử dụng TD béo với tỷ lệ lớn thì quá trình xát hạt rất khó khăn do TD
nóng chảy rất dính. Mặt khác, dạng bào chế chỉ yêu cầu kéo dài tác dụng trong 12h
nên chúng tôi chỉ sử dụng TD béo với tỷ lệ khoảng 30 – 40 % công thức. Khảo sát
với 3 loại TD béo là : sáp ong (SO), sáp Carnaubar(SC), alcol cetylic(AC). Ngồi ra
trong cơng thức sử dụng cho cốt thân dầu thường có thêm một lượng TD rắn dạng
bột mịn để đảm bảo quá trình xát hạt dập viên cũng như sự giải phóng dược chất.
Đó là các TD phân tán, TD tạo kênh góp phần kiểm sốt giải phóng.
Do đó qua tham khảo các tài liệu chúng tôi chọn công thức khảo sát sơ bộ
như sau :


22

Diltiazem

120mg

Tá dược béo

30 – 40 %

Avicel

10 – 20 %

Lactose

vđ

Magne stearat

1 – 2%

Talc

1 – 2%

Trong đó :
-

TD béo là TD tạo cốt kiểm sốt giải phóng.
Avicel là TD độn , hút nước, chống dính giúp tạo hạt dễ dập viên.
Lactose là TD độn hòa tan thêm vào để đảm bảo khối lượng viên đồng thời

-

để tạo kênh khuếch tán.
Mg-st và talc là TD chống dính.

3.2.1 Lựa chọn TD kiểm sốt giải phóng :
Tiến hành khảo sát với 3 loại TD béo là : sáp ong, sáp Carnaubar, alcol
cetylic với tỷ lệ 30% công thức.

Bảng 3.3 : Công thức tạo cốt với các TD béo khác nhau.
Công thức
M1(SC)
M2(SO)
M3(AC)
DTZ
120mg
120mg
120mg
TD béo
120mg
120mg
120mg
Avicel
100mg
100mg
100mg
Lactose
60mg
60mg
60mg
Bào chế viên nén theo mục 2.2.1. Mỗi công thức làm 100 viên. Thử hịa tan
cả 3 cơng thức. Kết quả thu được được biểu diễn trong bảng 3.4 và hình 3.3.
Bảng 3.4 : % giải phóng DTZ từ các viên chứa TD béo khác nhau.
Thời gian(h)
M1( SC )
M2( SO )
M3( AC )

HL(%)

1
105,51 42,40
101,16 37,13
100,66 43,01

2
3
77,83 81,02
49,91 60,89
55,93 65,92

4
5
6
7
8
91,86 92,50 92,74 94,75 95,57
66,42 70,61 76,72 81,03 91,14
75,23 84,27 85,41 89,05 95,83


23

Hình 3.3 : Đồ thị giải phóng DTZ của các viên chứa TD béo khác nhau
Nhận xét :
Công thức M1 sử dụng sáp Carnauba rất khó xát hạt, TD đơng cứng nhanh
dính bết vào rây. Cơng thức M2, M3 khi xát hạt thì duy trì được trạng thái nóng
chảy nhưng khối bột hơi nhão và khi dập viên thì viên thu được mềm, khơng đảm
bảo độ cứng.
Kết quả thử hịa tan cho thấy khả năng kiểm sốt giải phóng của cả 3 loại TD

lần lượt xếp theo thứ tự : sáp ong > alcol cetylic > sáp carnaubar. Sáp carnaubar đã
giải phóng hơn 80% sau 3h, alcol cetylic giải phóng hơn 80% sau 5giờ và sự giải
phóng khơng đều. Sáp ong kiểm sốt giải phóng và giải phóng đều đặn nhất trong 3
loại TD khảo sát.
Vì vậy, chúng tơi chọn sáp ong làm TD kiểm sốt giải phóng. Tuy nhiên
trong quá trình xát hạt và đập viên, sáp ong làm cho khối bột nhão, bết rây và viên
không đủ độ cứng cần thiết nên chúng tôi quyết định sử dụng thêm sáp carnaubar để
đảm bảo quá trình xát hạt và đập viên.
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ sáp Carnaubar và sáp ong :
Khảo sát 3 tỷ lệ khác nhau của sáp ong và sáp Carnaubar trong công thức
chứa 30% TD béo:


24

Bảng 3.5 : Công thức lựa chọn tỷ lệ sáp Carnaubar và sáp ong
Công thức

M4(1: 2)

M5(1:1)

M6(2:1)

DTZ

120mg

120mg

120mg

SO

50mg

75mg

100mg

SC

100mg

75mg

50mg

Avicel

80mg

80mg

80mg

Lactose

50mg

50mg

50mg

Tiến hành bào chế viên nén theo phương pháp trong mục 2.2.1. mỗi công
thức làm 100 viên. Thử hịa tan với cả 3 cơng thức, kết quả thu được bảng 3.6và
hình 3.4 :
Bảng 3.6 : % giải phóng DTZ từ các viên chứa tỷ lệ sáp Carnaubar và sáp
ong khác nhau
Thời gian (h)
M4(1:2)
M5(1:1)
M6(2:1)

HL(%)
1
100,41 46,07
100,91 35,41
100,58 32,14

2
71,20
46,40
39,27

3
87,81
55,44
48,85

4
93,24
61,74
53,33

5
98,93
73,06
61,27

6
100,85
80,89
66,29

7
102,17
88,49
67,09

Hình 3.4 : Đồ thị giải phóng của các viên chứa tỷ lệ sáp ong và sáp
Carnaubar khác nhau.
Nhận xét:

8
102,44
92,22
68,77

25

Công thức M5, M6 xát hạt và dập viên dễ, đảm bảo độ cứng cần thiết. Cơng
thức M4 khó xát hạt.
Từ kết quả thử hòa tan cho thấy khi tăng lượng sáp ong thì khả năng kiểm
sốt giải phóng tăng lên. Khi sử dụng SO : SC là 1: 2 (M4) thì chỉ sau 3h gần như
đã giải phóng hết (87.81%), tỷ lệ 2 : 1 thì sau 8h chỉ mới giải phóng gần 70%. Với
tỷ lệ 1: 1 thì sự giải phóng được kiểm sốt khá tốt, và đều dặn.
Do đó chúng tơi sẽ sử dụng cơng thức M5 (tỷ lệ 1:1) này trong các thí
nghiệm tiếp theo.Tuy nhiên trong M5 từ giờ thứ 6 thì thuốc giải phóng nhanh nên
chúng tôi quyết định tăng lượng sáp ong để đảm bảo kiểm sốt giải phóng theo
mong muốn.
3.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của Avicel :
Avicel có khả năng hút nước mạnh và trương nở tạo kênh khuếch tán, nên
trong công thức nó sẽ ảnh hưởng đến sự giải phóng thuốc từ hệ cốt. Khảo sát ảnh
hưởng của Avicel ở các tỷ lệ khác nhau:
Bảng 3.7 : Công thức tạo cốt với tỷ lệ Avicel khác nhau
Công thức

M7

M8

DTZ

120mg

120mg

TD béo (1:1)

140mg

140mg

Avicel

40mg(10%)

80mg (20%)

Lactose

100mg

60mg

Kết quả thử hịa tan của 2 cơng thức thể hiện ở bảng 3.8 và hình 3.5 :
Bảng 3.8 : % giải phóng DTZ từ các viên chứa tỷ lệ Avicel khác nhau
Thời gian (h) HL(%)
100,08
M7( 10%)
100,58
M8 (20%)

1
25.19
35.54

2

35.41
43.26

3
40.70
49.04

4
46.64
53.45

5
49.65
60.55

6
53.87
64.29

7
8
55.45 57.92
69.24 74.52