CHUYÊN đề GAN mật VIÊM GAN tự MIỄN ở TRẺ EM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

CHUYÊN ĐỀ GAN MẬT
VIÊM GAN TỰ MIỄN Ở TRẺ EM

Học viên: Vũ Hải Yến – BSNT 41 Nhi
Giảng viên hướng dẫn: TS. BS Nguyễn Phạm Anh Hoa

HÀ NỘI - 2019


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


DANH MỤC SƠ ĐỒ


6

I. GIỚI THIỆU
Viêm gan tự miễn là một bệnh viêm gan mạn tính hiếm gặp, gặp ở mọi

lứa tuổi, đặc trưng bởi hình ảnh viêm gan trên mô bệnh học, các tự kháng thể
lưu hành, tăng IgG huyết thanh và không tìm thấy các nguyên nhân gây viêm
gan khác. Có ba trạng thái bệnh lý có cơ chế tự miễn bao gồm: viêm gan tự
miễn (VGTM), viêm xơ đường mật tự miễn, viêm gan tự miễn sau ghép gan
[1] [2]. Các trạng thái bệnh lý này có thể diễn biến một cách từ từ hoặc đột
ngột với hình ảnh của một viêm gan cấp tính.
Đây là một bệnh viêm gan tiến triển, đáp ứng tốt với các thuốc ức chế
miễn dịch, nếu không được điều trị sẽ tiến triển thành bệnh gan giai đoạn cuối
và tiên lượng rất xấu. Điều trị chuẩn là dùng steroids và azathioprine, có thể
đạt thuyên giảm bệnh 80-90% [2] [3]. Lựa chọn đầu tiên trong phác đồ điều
trị thay thế là budesonide hoặc cyclosporine, tuy nhiên, chưa có bằng chứng
khoa học chứng minh tính ưu việt của phác đồ thay thế so với phác đồ chuẩn.
Phác đồ thay thế là cần thiết cho nhóm bệnh nhân không đáp ứng hoặc không
dung nạp với phác đồ chuẩn.
Hiện nay trên thế giới đang tồn tại rất nhiều phác đồ, khuyến cáo, đồng
thuận trong điều trị viêm gan tự miễn. Có những điểm thống nhất trong điều
trị, những cũng có một số điểm còn chưa được thống nhất. Tuy nhiên, quan
trọng nhất trong điều trị viêm gan tự miễn là cá thể hóa điều trị sẽ đem lại kết
quả đáp ứng điều trị cao cho bệnh nhân.
II. DỊCH TỄ HỌC
Viêm gan tự miễn là một bệnh lý tương đối hiếm với tỷ lệ 16-18/100000
dân số ở Châu âu. Gần đây, một số nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ mắc VGTM cao
hơn ở một số vùng như Alaska 42.9/100000 dân, New Zealand 24.5/100000.
Một nghiên cứu tại Đan Mạch cho thấy trong suốt khoảng 20 năm có 1721
bệnh nhân mắc VGTM với tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo thời gian, số bệnh


7

nhân VGTM tăng gần gấp đôi từ năm 1994 đến 2012, đến năm 2012 tỷ lệ mắc

tại Đan Mạch là 24/100000 dân [1].
Tỷ lệ mắc bệnh VGTM thay đổi theo dân tộc. Người bản địa Alaska có tỷ
lệ mắc bệnh cấp tính khi khởi phát bệnh cao hơn. Bệnh thường gặp và nặng
hơn ở người thổ dân Bắc Mỹ. Người Mỹ gốc Phi thường có xơ gan ở thời
điểm đánh giá đầu tiên, bệnh nhân người gốc Tây Ban Nha có xét nghiệm
sinh hóa và mô bệnh học biểu hiện tỷ lệ xơ gan và ứ mật cao. Trong khi đó
người châu Á và người không phải Châu Âu tiên lượng điều trị rất kém.
Những dữ liệu này cho thấy VGTM có kiểu hình lâm sàng đa dạng, tiên lượng
khác nhau tùy từng dân tộc, quốc gia. Có thể sự khác nhau về khuynh hướng
di truyền, gen, cơ chế dược động học, yếu tố kinh tế xã hội, các dịch vụ chăm
sóc sức khỏe dẫn đến việc chẩn đoán chậm góp phần vào thay đổi tiên lượng
bệnh của bệnh nhân ở thời điểm chẩn đoán [1].
Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, thậm chí ở tuổi sơ sinh [4]. Trong hầu hết các
nghiên cứu, bệnh VGTM gặp nhiều nhất ở 2 lứa tuổi: trẻ em/vị thành niên và
tuổi trung niên (40-60 tuổi). Các nghiên cứu gần đây cho thấy có tỉ lệ gia tăng
số ca mắc VGTM ở người già trên 65 tuổi [4].
Bệnh gặp chủ yếu ở nữ với 78% bệnh nhân là nữ, tỷ lệ nam/nữ: 3.5/1.
Phụ nữ mắc VGTM có tần suất mắc các bệnh tự miễn khác nhiều hơn nam
giới [4].
Ở trẻ em, tỷ lệ VGTM ước tính khoảng 0.1-0.23/100000 trẻ. VGTM là
nguyên nhân thường gặp gây bệnh lý gan mạn tính ở trẻ em, ước tính 12%
bệnh lý gan ở trẻ em [3]. Theo nghiên cứu của Bệnh viện Gan mật trẻ em của
Đại học King cho thấy tỷ lệ trẻ em mắc VGTM tăng gấp 6 lần từ năm 1990s
đến 2000s cho thấy nhận thức về bệnh VGTM đã tăng đáng kể, vì vậy mà
tăng số ca VGTM được chẩn đoán theo thời gian, cũng có thể tỷ lệ mắc
VGTM ở trẻ em tăng thực sự theo thời gian [2].


8

III. CƠ CHẾ BỆNH SINH
Nguyên nhân gây bệnh VGTM còn chưa rõ ràng, trong đó yếu tố di
truyền và yếu tố môi trường đã được chứng minh là có liên quan đến cơ chế
bệnh sinh của VGTM. Mô bệnh học đặc trưng của VGTM là sự thâm nhiễm
dày đặc các tế bào đơn nhân quanh khoảng cửa, xâm lấn nhu mô gan bởi các
tế bào lympho T và lympho B, đại thực bào và tương bào. Một kích thích
mạnh mẽ chưa được hiểu rõ có thể thúc đẩy sự hình thành phản ứng viêm
khổng lồ này gây hủy hoại tế bào gan.
Cơ chế bệnh sinh VGTM được tóm tắt trong hình 1 : Peptide tự kháng
thể đặc hiệu được trình diện đến tế bào T tự nhiên bởi phân tử HLA type 2 của
tế bào trình diện kháng nguyên/ tế bào gai. tế bào T tự nhiên hoạt hóa thành
các dòng tế bào T khác nhau: Th1, Th2, Th17 phụ thuộc vào cytokin trong
môi trường (IL 12 cho Th1, IL 4 cho Th2, IL 1 beta, IL 6, IL 23 và TGF beta
cho Th17) và các tế bào T độc, tế bào lympho B để bắt đầu một loạt các phản
ứng miễn dịch. Tế bào T điều hòa kiểm soát các tế bào T ngăn ngừa sự hủy
hoại quá mức, phân biệt với các tế bào T tự nhiên bởi TGF beta. Tế bào Th 1
bài tiết TNF alpha và IFN gamma có vai trò kích thích các tế bào lympho Tc.
Tế bào Th 2 bài tiết IL 5, IL 10, IL 13 và sản xuất các tự kháng thể gián tiếp
bởi các tế bào Lympho B. Tế bào Th 17 sản xuất các IL 17A&F, IL 22, TNF
alpha, IFN gamma và CCL 20. Tế bào T điều hòa ức chế các tế bào kích thích
nhằm duy trì cân bằng nội môi miễn dịch. Nếu tế bào T điều hòa không điều
tiết kịp, các cơ chế kích thích tăng lên sẽ gây viêm gan tự miễn và hủy hoại tế
bào gan. Tế bào Th 17 đống vai trò chính trong mô hình các bệnh lý tự miễn
bao gồm cả VGTM. Trong một số trường hợp dẫn đến tình trạng viêm không
kiểm soát được gây suy gan tối cấp. Tế bào T điều hòa cũng có thể chuyển
dạng thành tế bào Th 17 trong môi trường mô gan bị viêm dưới tác động của
các cytokin viêm [6].


9

Hình 1: Cơ chế bệnh sinh viêm gan tự miễn
IV. PHÂN LOẠI VIÊM GAN TỰ MIỄN
1. Theo tự kháng thể xuất hiện trong máu của bệnh nhân
Gồm 2 tuýp [2]
- Tuýp 1: Dương tính với kháng thể kháng nhân, kháng thể cơ trơn (KTCT), tự
kháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tính quanh nhân, và/hoặc
kháng kháng nguyên gan hòa tan/tụy gan
- Tuýp 2: Dương tính với kháng vi tiểu thể gan thận 1 và/hoặc kháng cytosol
gan đặc hiệu.
VGTM-1 ảnh hưởng đến mọi lứa tuổi, với 2 đỉnh, một trong thời thơ ấu
thanh thiếu niên và ở tuổi trưởng thành khoảng 40 tuổi.
VGTM-2 ảnh hưởng chủ yếu đến trẻ em và thanh niên, rất hiếm gặp ở
những người lớn tuổi. Trong nhi khoa, VGTM-1 chiếm ít nhất hai phần ba các
trường hợp và thường trong ở độ tuổi thanh thiếu niên, trong khi VGTM-2
xuất hiện ở độ tuổi nhỏ hơn bao gồm cả trong giai đoạn bào thai. IgG thường


10

tăng cao khi khởi phát ở cả hai loại, mặc dù 15% trẻ em bị VGTM-1 và 25%
trẻ em bị
VGTM-2 có IgG trong phạm vi bình thường. Bệnh nhi có IgG trong
phạm vi bình thường lại đáp ứng tốt với điều trị.
Mặc dù hầu hết bệnh nhân trưởng thành mắc VGTM-1 có diễn biến
bệnh mãn tính với các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, buồn nôn,
đau bụng, và đau khớp , ở trẻ em và thanh thiếu niên, VGTM lại biểu hiện các
triệu chứng này rầm rộ hơn.
2. Phân loại các biến thể của VGTM
Các biến thể của VGTM bao gồm:

-Hội
•

chứng chồng lấp xơ gan ứ mật nguyên phát – viêm gan tự miễn
Đặc điểm mô học của VGTM, nhưng phát hiện huyết thanh học của xơ

gan ứ mật nguyên phát (dương tính với kháng thể kháng ti lạp thể (KTKTLT))
•

Đặc điểm mô học của xơ gan ứ mật nguyên phát, nhưng phát hiện huyết thanh
học của VGTM (dương tính với kháng thể kháng nhân (KTKN) hoặc KTCT,
âm tính với KTKTLT). Đôi khi được coi là viêm đường mật tự miễn hay viêm
gan ứ mật nguyên phát âm tính với KTKTLT.
-Hội chứng chồng lấp viêm xơ đường mật nguyên phát – viêm gan tự miễn

•

Đặc điểm huyết thanh của VGTM, nhưng phát hiện mô học và bất thường trên
hình ảnh đường mật đặc trưng của viêm xơ đường mật nguyên phát.
V. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của VGTM rất đa dạng, từ không có dấu hiệu hay
triệu chứng gì của bệnh lý gan đến rất nặng với các đợt cấp thậm chí tối cấp
như viêm gan virus. Xấp xỉ 25% bệnh nhân đến viện với các dấu hiệu khởi
phát cấp tính viêm gan tự miễn tương tự các trường hợp viêm gan cấp tính do
các nguyên nhân khác. Bệnh nhân có thể đến trong bệnh cảnh cấp tính của


11

bệnh VGTM mạn tính hay một đợt cấp đơn thuần mà chưa có các dấu hiệu
bệnh mạn tính trên mô bệnh học. Cần lưu ý rằng mộ số bệnh nhân đến viện ở
đợt cấp tính của VGTM nhưng xét nghiệm các tự kháng thể ANA, SMA âm
tính ở lần sàng lọc đầu tiên, nồng độ IgG bình thường, vì thế nhiều bác sỹ bỏ
qua chẩn đoán VGTM. Ở một số bệnh nhân các xét nghiệm tự kháng thể chỉ
cho kết quả dương tính sau khởi phát bệnh vài tháng. Vì vậy việc lưu ý đến
VGTM trước các trường hợp viêm gan cấp tính và/hoặc suy gan tối cấp rất
quan trọng vì nếu chậm trễ chẩn đoán và điều trị sẽ làm tiên lượng bệnh kém
đi rất nhiều nếu không được điều trị thuốc ức chế miễn dịch kịp thời [1].
Hầu hết ở người lớn mắc VGTM có diễn biến bệnh mạn tính với các
triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, buồn nôn đau bụng, đau khớp. Tuy
nhiên ở trẻ em và trẻ vị thành niên, VGTM có nhiều kiểu hình tiến triển bệnh
dữ dội hơn. Một nghiên cứu thuần tập lớn nhất Châu Âu đưa ra các loại hình
khởi phát bệnh VGTM ở trẻ nhỏ là:
-

Bệnh biểu hiện cấp tính như viêm gan virus với triệu chứng không đặc hiệu
như mệt mỏi, nôn/buồn nôn, chán ăn, đau bụng, đau khớp sau đó là vàng da,
tiểu sẫm màu, phân nhạt (40-50% VGTM - 1 và VGTM - 2)

-

Suy gan tối cấp với bệnh não gan độ 2-4 ở thời điểm 2 tuần – 2 tháng từ khi
bắt đầu xuất hiện triệu chứng (3% VGTM - 1 và 25% VGTM - 2)

-

Khởi phát âm thầm, đặc trưng bởi triệu chứng không đặc hiệu: mệt mỏi tiến
triển, vàng da tái phát, vô kinh, đau bụng, tiêu chảy, giảm cân kéo dài từ 6 tháng
đến vài năm trước khi chẩn đoán (40% VGTM - 1 và 25% VGTM - 2)

-

Biến chứng của bệnh xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa (nôn máu do giãn
vỡ tĩnh mạch thực quản, lách to) mà không có tiền sử vàng da hoặc bệnh lý
gan trước đó (10% cả 2 type)

-

Tăng dần men gan mà không có triệu chứng hay dấu hiệu gì trên lâm sàng
(không rõ tỷ lệ)


12

Từ đó có thể thấy các loại hình khởi phát VGTM ở trẻ nhỏ rất đa dạng,
chúng ta cần nghi ngờ và loại trừ VGTM ở tất cả các trẻ đến khám với triệu
chứng và dấu hiệu của bệnh lý gan kéo dài hoặc bệnh lý gan nặng. Các đợt
viêm gan cấp xen kẽ với cải thiện về lâm sàng và xét nghiệm sinh hóa một
cách tự nhiên không thường gặp. Các đợt viêm gan tái phát nhiều lần thường
dẫn đến trì hoãn trong chẩn đoán và điều trị bệnh VGTM. Vì vậy, cần luôn
luôn nghi ngờ VGTM khi loại trừ các nguyên nhân gây viêm gan cấp có thể
loại trừ được. Ít nhất 1/3 trường hợp VGTM ở thời điểm chẩn đoán lần đầu
tiên đã có xơ gan bất kể triệu chứng xuất hiện theo 1 trong 5 loại hình khời
phát ở trên chỉ ra rằng quá trình bệnh đã diến tiến kéo dài trước khi được chẩn
đoán. Ở những bệnh nhân VGTM biểu hiện bệnh cấp tính thường đã có xơ
hóa tiến triển hoặc xơ gan khi sinh thiết gan [2].
Bệnh lý kèm theo: ở cả 2 type khi khác thác tiền sử gia đình thường có
tiền sử bệnh lý tự miễn (40%) và xấp xỉ 20% bệnh nhân có rối loạn tự miễn
khác ở thời điểm chẩn đoán hoặc trong quá trình theo dõi tiến triển bệnh:

viêm tuyến giáp (8%), suy giáp (23%), bệnh lý ruột viêm (18%), thiếu máu
tan máu, bạch biến, bệnh celiac (5-10%), đái tháo đường phụ thuộc insulin,
bệnh Bech et, hội chứng Sjogren, viêm cầu thận, xuất huyết giảm tiểu cầu
tiên phát, cường giáp, mề đay, bệnh Addison (chủ yếu gặp ở VGTM - 2).
Những bệnh lý này cần được phát hiện sớm để điều trị kịp thời. Điều thú vị là
ở những bệnh nhân VGTM mắc kèm bệnh lý celiac khi điều trị bằng chế độ
ăn không có gluten cho thấy tỷ lệ bệnh nhân thuyên giảm sau điều trị rất cao
cho thấy tác dụng hỗ trợ lâu dài của chế độ ăn này trong bệnh VGTM [2].
Một nghiên cứu trên 87 trẻ dưới 18 tuổi được chẩn đoán xác định và điều
trị VGTM tại khoa Gan trẻ em ở Khoa Y trường đại học Shiraz trong 10 năm
từ 2001-2010 với độ tuổi trung bình 10.1 ± 4.5 tuổi, nữ chiếm 64.4% cho thấy
về triệu chứng lâm sàng VGTM ở trẻ em rất đa dạng, có thể gặp các triệu


13

chứng không đặc hiệu với các mức độ nặng khác nhau như chán ăn, buồn
nôn, đau bụng, mệt mỏi, ngứa, đau các khớp nhỏ. Nghiên cứu cho thấy triệu
chứng vàng da hay gặp nhất chiếm 87.4%, tiểu sậm màu 58.6%, nôn 47.1%,
đau bụng 44.8% và không có ca nào có biểu hiện đau khớp, các triệu chứng
lâm sàng gặp lần lượt theo bảng sau [5]:
Bảng 1: Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân viêm gan tự miễn
Triệu chứng
Vàng da
Tiểu sậm màu
Nôn
Đau bụng
Buồn nôn
Mệt mỏi
Chán ăn

Nôn máu
Đi ngoài phân nhạt màu
Đi ngoài phân đen
Giảm cân
Tiêu chảy mạn tính
Mệt mỏi
Đau đầu
Tiểu máu

Tỷ lệ %
87.4
58.6
47.1
44.8
43.7
37.9
37.9
26.4
18.4
16.1
13.8
6.9
3.4
1.1
1.1

Khám lâm sàng cho thấy trong số 61 bệnh nhân đến khám vì bệnh lý gan
mạn tính có 16.1% viêm gan cấp, 10.3% tăng men gan không có triệu chứng,
3.4% bệnh nhân đến với biểu hiện viêm gan tối cấp. Tiền sử gia đình có người
mắc các bệnh lý tự miễn là 10.3%, AIH 4.6%, đái tháo đường 3.4%, lupus ban

đỏ hệ thống 1.2%, bệnh lý cường giáp nguyên phát 1.2%. Khi tiến hành khám
lâm sàng triệu chứng vàng da cũng là dấu hiệu hay gặp nhất chiếm 70.1%,
lách to 67.8%, gan to 20.7% và các dấu hiệu khác được trình bày trong bảng
sau:
Bảng 2: Các dấu hiệu khi khám lâm sàng của bệnh nhân viêm gan tự miễn


14

Khám lâm sàng

Tỷ lệ %
70.1
67.8
51.7
20.7
19.5
11.5
10.3
5.7
2.3

Vàng da
Lách to
Gan to
Tuần hoàn bàng hệ
Lòng bàn tay son
Sao mạch
Ngón tay dùi trống
Vân trắng ở móng tay

Đốm trắng ở móng tay
2. Triệu chứng cận lâm sàng
2.1. Xét nghiệm máu

Khi phân tích các xét nghiệm của bệnh nhân trong nghiên cứu tác giả
thấy rằng triệu chứng cận lâm sàng hay gặp nhất là tăng men gan (trung bình
347 ± 607 U/l) và AST (trung bình 405 ± 622) được thấy ở 100% bệnh nhân.
Bảng 3: Các chỉ số xét nghiệm ở trẻ em viêm gan tự miễn
Chỉ số
Protein (g/dl)
Albumin (g/dl)
Globulin (g/dl)
AST (U/l)
ALT (U/l)
GGT
Bil toàn phần (mg/dl)
Bil trực tiếp (mg/dl)
PT (s)
INR
BC (/mm3)
Hb (g/dl)
TC (/mm3)
Máu lắng

Min
5.5
2
2
120
112

84
0.3
0.1
12
0.84
1200
6.4
9100
1

2.2. Xét nghiệm giải phẫu bệnh và miễn dịch học

Max
10.4
5.3
7.6
3125
3760
2585
60.7
37.3
60.9
12
14800
18.8
1103000
110

Trung bình
7.35

3.61
3.98
405
347
765
10.39
4.37
18.31
2.15
6412
11.3
194000
27.17


15

2.2.1. Giải phẫu bệnh
Sinh thiết gan ở thời điểm chẩn đoán được khuyến cáo nhằm mục đích
khẳng định chẩn đoán và quyết định hướng và phác đồ điều trị. Trong trường
hơp bệnh khởi phát cấp tính không thể sinh thiết gan ngay thì không được trì
hoãn điều trị [6].
Viêm gan gian thùy là tiêu chuẩn chẩn đoán giải phẫu bệnh của VGTM
và thâm nhiễm tương bào là dấu hiệu điển hình. Không có đặc điểm giải phẫu
bệnh nào điển hình cho VGTM, trường hợp không có sự thâm nhiễm tương
bào ở gan cũng không loại trừ được VGTM. Thâm nhiễm bạch cầu ái toan,
viêm gan tiểu thùy, hoại tử cầu nối, hoại tử đa thùy có thể thấy trong VGTM.
U hạt hiếm gặp. Các tổn thương ở khoảng cửa thường bài tiết ra ống mật. Ở
tất cả các mô bệnh phẩm VGTM kể cả trường hợp nhẹ nhất, xơ hóa luôn hiện
diện và với bệnh lý đang tiến triển xơ hóa cầu nối hoặc xơ gan có thể thấy.

Nhìn chung, các tổn thương ở vùng trung tâm (zone 3) và các mô gan xung
quanh cho thấy vị trí chuyển tiếp tới viêm gan gian thùy ở bệnh nhân VGTM.
Các triệu chứng mô bệnh học khác nhau phụ thuộc vào hình thái khởi
phát bệnh của mỗi bệnh nhân. So sánh giữa mô bệnh học của bệnh nhân khởi
phát âm thầm, mô bệnh học của bệnh nhân VGTM khởi phát với suy gan
nặng cấp tính cho thấy có viêm gan gian thùy và tiểu thùy nhiều hơn, hoại tử
tế bào gan, hoại tử trung tâm nhưng ít bị xơ hóa và xơ gan hơn so với khởi
phát âm thầm.


16

Hình 2: Viêm gan gian thùy, thâm nhiễm tế bào lympho

Hình 3: Thâm nhiễm tương bào đặc trưng bời quầng tế bào chất
quanh nhân thâm nhiễm trong nhu mô gan


17

Hình 4: Hoại tử khoảng trung tâm zone 3 liên quan với thâm nhiễm
các tế bào đơn nhân
Tuy nhiên trong một số trường hợp trên mô bệnh học có cả đặc điểm mô
bệnh học của VGTM và các rối loạn khác như PSC, PBC hay viêm đường
mật tự miễn hoặc các hội chứng khác. Một số đặc điểm như thiểu sản ống
mật, viêm đường mật phá hủy có thể chỉ ra sự tồn tại của một rối loạn khác
ngoài VGTM. Trong trường hợp này ta dùng các bảng điểm để hỗ trợ chẩn
đoán. Với các đặc điểm mô bệnh học của gan nhiễm mớ, ứ sắt có thể gợi ý
chẩn đoán khác như bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, bệnh Wilson, bệnh
viêm gan C, ngộ độc thuốc hay ứ đọng sắt có tính chất di truyền. Theo nghiên

cứu của Dehghani và cộng sự trên đối tượng trẻ em cho thấy có 74.7% bệnh
nhân có bệnh phẩm sinh thiết gan là viêm gan mạn tính với thâm nhiễm tương
bào và tế bào lympho, kèm theo viêm gan gian thùy, tương ứng với đặc điểm
mô bệnh học của VGTM [5].
2.2.2 Các tự kháng thể trong VGTM [7]
ANA, SMA, anti LKM1, anti LC 1 là 4 tự kháng thể thường được sử
dụng để chẩn đoán VGTM. Ở phía Bắc Mỹ 96% người trưởng thành dương
tính với ANA, SMA hoặc cả 2, chỉ 4% dương tính với anti LKM 1 và/hoặc
anti LC1. Các tự kháng thể không đặc hiệu với VGTM. Hơn nữa nếu hiệu giá
tự kháng thể thấp cũng không loại trừ được VGTM cũng như hiệu giá kháng
thể cao cũng không chẩn đoán xác định được nếu không có các triệu chứng
lâm sàng và xét nghiệm hỗ trợ chẩn đoán khác. Hiệu giá tự kháng thể ở người
trưởng thành tương quan với mức độ nặng của bệnh, diễn biến lâm sàng, đáp
ứng với điều trị. Ở trẻ em, hiệu giá tự kháng thể là marker hữu ích đánh giá
mức độ hoạt động của bệnh, theo dõi đáp ứng với điều trị. Hiệu giá tự kháng
thể có ý nghĩa ở người lớn là 1/40 trong khi đó ở trẻ em thấp hơn: 1/20 với
ANA và SMA, 1/10 với anti LKM1 vì phản ứng tự kháng thể không phổ biến


18

ở trẻ em. Nếu hiệu giá anti LKM 1 cao hỗ trợ mạnh mẽ cho chẩn đoán VGTM
ngay cả khi sinh thiết gan không thấy các đặc điểm mô bệnh học đặc trưng
của VGTM.
Bảng 4: Các tự kháng thể trong viêm gan tự miễn
Kháng
thể

Kháng nguyên đích

Bệnh lý gan

Chromatin
VGTM
Ribonucleoprotein
PBS
Phứchợp Ribonucleoprotein PSC
ANA
Do thu ốc
VGB, VGC
Bệnh gan nhiễm mỡ
không do rượu
Vi sợi (actin)
SMA Sợi trung gian (vimentin, Như trên
desmin)
VGTM - 2
LKM1 Cytochrome P450 2D6
VGC mạn
Formiminotransferase cyclo VGTM - 2
LC1
deaminase (FTCD)
VGC mạn
VGTM
pANCA Protein màng nhân
PSC
SLA
LKM 3

tRNP(SER)Sec
UGT1A

ASGPR Asialoglycoprotein receptor
LKM2

Cytochrome P450 2C9

LM

Cytochrome P450 1A2

Giá trị
ở AIH

Chẩn đoán
VGTM - 1

Chẩn đoán
VGTM - 1

Chẩn đoán
VGTM - 2
Chẩn đoán
VGTM - 2
Chẩn đoán
VGTM - 1
Tiên lượng
VGTM
mức độ nặng,
VGC mạn
tái phát, phụ

thuộc điều trị
VGTM - 2
Chẩn đoán
VGD mạn
VGTM - 2
Tiên lượng
VGTM, PBC, VG do
mức độ nặng,
thuốc, VG BCD
tái phát, mô
bệnh học
VG do Ticrynafen
Không
VG do dihydralazine,
Chẩn đoán
VG APECED
VG APECED


19

Theo nghiên cứu của Dehghani và cộng sự trên đối tượng trẻ em cho
thấy tỷ lệ ANA, SMA, anti LKM 1 dương tính ở 22.6%, 41.5%, 15%. Có 6
trường hợp có ANA và SMA cùng dương tính. Theo đó có 36/68 bệnh nhân
VGTM type 1 (nữ chiếm 69.4%), 6/68 bệnh nhân VGTM type 2 (nữ chiếm
50%) và 26/68 (29.9%) bệnh nhân có kết quả âm tính [5]. Mặc dù các xét
nghiệm tự kháng thể không phải là xét nghiệm đặc hiệu để chẩn đoán VGTM,
tuy nhiên nó có vai trò trong hỗ trợ chẩn đoán VGTM. Các xét nghiệm tự
kháng thể ban đầu được sử dụng để chẩn đoán VGTM đó là: kháng thể kháng
nhân ANA, kháng thể kháng tế bào cơ trơn SMA, kháng thể kháng tiểu vi thể

gan thận type 1 LKM 1 và kháng thể kháng ty thể AMA. Kết quả của các xét
nghiệm này hỗ trợ trực tiếp cho chẩn đoán, nếu dương tính với một trong 4 tự
kháng thể trên ta cần tìm thêm các yếu tố khác để hỗ trợ chẩn đoán AIH hoặc
Xơ gan mật tiên phát PBC. Nếu kết quả âm tính, ta cần đánh giá các tự kháng
thể khác: kháng thể kháng actin F-actin, kháng nguyên gan/tụy hòa tan
SLA/LP, LC-1, LKM-3, PDH-E2, pANCA, kết quả của các xét nghiệm tự
kháng thể này có thể gợi ý chẩn đoán khác như xơ hóa đường mật tiên phát
PSC hay viêm gan mạn tính không rõ nguyên nhân. pANCA không điển hình
được coi là tự kháng thể đặc hiệu cho PSC và bệnh lý ruột viêm nhưng lại
thường xuất hiện ở bệnh nhân VGTM, đôi khi là tự kháng thể duy nhất phát
hiện được, thường không cùng tồn tại với anti LKM 1.
3. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Chẩn đoán VGTM dựa trên sự kết hợp giữa lâm sàng, xét nghiệm sinh
hóa, xét nghiệm miễn dịch, đặc điểm mô bệnh học và loại trừ các bệnh lý gan
khác có cùng đặc điểm huyết thanh, đặc điểm giải phẫu bệnh tương tự VGTM
như viêm gan B, C, E, Wilson, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, bệnh lý
gan do thuốc. Sinh thiết gan cần làm để chẩn đoán xác định bệnh, đánh giá
mức độ nặng của tổn thương gan.


20

Vì không có một xét nghiệm đặc hiệu duy nhất nào được dùng để chẩn
đoán VGTM, do đó hiệp hội viêm gan tự miễn quốc tế (IAIHG: International
Autoimmune Hepatitis Group) đã đưa ra một hệ thống thang điểm để so sánh
và nghiên cứu bao gồm các điểm tích cực và tiêu cực, tổng điểm đưa ra một
chỉ số chẩn đoán xác định VGTM hoặc chẩn đoán có thể VGTM. Một hệ
thống tính điểm đơn giản hóa được công bố phù hợp hơn với thực hành lâm
sàng. Thang điểm này phù hợp với trẻ vị thành niên, cả trường hợp viêm gan
tối cấp. Hơn nữa, để chấn đoán VGTM các nồng độ kháng thể ở trẻ em thấp

hơn so với mức cut off của người lớn. Hệ thống IAIHG còn cho phép chẩn
đoán phân biệt VGTM và ASC mà bình thường ta chỉ có thể chẩn đoán phân
biệt được dựa vào chụp đường mật.
Bảng 5: Hệ thống tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội Viêm gan tự miễn quốc tế 1993
Đặc điểm

Chẩn đoán xác định
Viêm gan gian thùy mức độ hoạt
động trung bình hoặc nặng có thể
Sinh thiết gan kèm theo viêm tiểu thùy, hoại tử
cầu nối khoảng cửa nhưng không
tổn thương đường mật
Thay đổi men gan, đặc biệt GGT
không tăng nhiều. Alpha trypsin,
đồng, ceruloplasmin bình thường
Sinh hóa

Miễn dịch

Nồng độ globulin hoặc gamma
globulin hoặc IgG toàn phần > 1.5
bình thường

Dương tính với ANA, SMA, anti
LKM1 ở ngưỡng > 1/80. Ở trẻ em
ngưỡng thấp hơn đặc biệt với anti
Tự kháng thể LKM 1. Âm tính với AMA

Chẩn đoán có thể
Tương tự chẩn đoán xác

định

Tương tự chẩn đoán xác
định nhưng với trường
hợp nồng độ đồng,
ceruloplasmin
bất
thường cần loại trừ
Wilson
Nồng độ globulin hoặc
gamma globulin hoặc
IgG toàn phần tăng trên
ngưỡng bình thường
Tương tự chẩn đoán xác
định với ngưỡng >1/40.
Trường hợp âm tính
nhưng dương tính với
các tự kháng thể đặc
hiệu khác trong bài đã
nhắc tơi


21

Tương tự chẩn đoán xác
định
Lượng rượu tiêu thụ < 25g/ngày
Lượng rượu tiêu thụ
Các nguyên Không có tiền sử sử dụng thuốc > 50 g/ngày
nhân khác

độc gan
Có tiền sử sử dụng
thuốc độc gan
Hệ thống tính điểm này đã được sửa đổi để phát triển như một công cụ
Vi rút

Âm tính với viêm gan A, B, C

nghiên cứu đảm bảo tính tương đương của các quần thể nghiên cứu trong các thử
nghiệm lâm sàng và cũng được sử dụng trong các trường hợp khó chẩn đoán.
Bảng 6: Hệ thống tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội Viêm gan tự miễn quốc tế
sửa đổi 1999
Giới

Nữ

+2

HLA
DR3 hoặc DR4
+1
Bệnh tự Viêm tuyến giáp, +2
>3
2
miễn viêm ruột...
AP/AST(ALT)
Các
Anti SLA, anti
+2
<1.5

+2 marker actin, anti LC1,
khác pANCA
>2
+3
Viêm gan gian thùy +3
Gamma globulin hoặc
1.5-2
+2
Tương bào
+1
IgG trên ngưỡng bình
Giải
1-1.5
+1
Hoa hồng
+1
thường
phẫu
<1
0
Không
5
bệnh
>1/80
+3
Thay đổi đường mật 3
1:80
+2
Dấu hiệu khác
3

ANA, SMA, anti
Đáp ứng
+2
LKM 1
1:40
+1
Hoàn toàn
điều trị
<1:40
0
Tái phát
+3
AMA
Dương tính 4
Dương
3
Điểm trước điều trị:
Virut
Âm
+3
Chẩn đoán xác định: >15
Có
4
Chẩn đoán có thể: 10-15
Thuốc
Không
+1
Điểm sau điều trị:
<25g/ngày +2
Chẩn đoán xác định: >17

Rượu
>50g/ngày 2
Chẩn đoán có thể: 12-17
Một hệ thống cho điểm đơn giản được thiết lập năm 2008 được hình
thành giúp cho việc dễ dàng áp dụng trong thực hành lâm sàng:


22

Bảng 7: Tiêu chuẩn chẩn đoán đơn giản hóa của Hội Viêm gan tự miễn
quốc tế 2008
Dấu hiệu
ANA hoặc SMA +
ANA hoặc SMA +
Hoặc LKM 1 +
Hoặc SLA/LP +
Nồng độ IgG hoặc
gamma globulin
Sinh thiết gan
Viêm gan virus

Giá trị
≥ 1: 40
≥ 1: 80
≥ 1: 40
Bất kì hiệu giá
>ngưỡng tối đa của bình thường
>1.1 x ngưỡng tối đa của bình thường
Phù hợp với AIH
Điển hình AIH

Không điển hình
Không
Có

Điểm
+1
+2
+2
+2
+1
+2
+1
+2
0
0
+2

Với tiêu chuẩn chẩn đoán này, chẩn đoán xác định VGTM nếu tổng
điểm 7. Chẩn đoán có thể VGTM nếu tổng điểm 6. Trong đó mô bệnh học
điển hình cho VGTM là: viêm gan gian thùy, thâm nhiễm tương bào hoặc
lympho ở khoảng cửa, hình ảnh hoa hồng. Mô bệnh học không điển hình là có
các dấu hiệu của một bệnh lý khác như viêm gan nhiễm mỡ không do rượu....
Việc sử dụng các thang điểm này hữu ích khi chẩn đoán VGTM ở trẻ nhỏ,
tuy nhiên còn nhiều hạn chế. Ở trẻ em rất khó để chẩn đoán phân biệt VGTM
với Viêm xơ đường mật tiên phát hoặc phát hiện VGTM chồng chéo với viêm
đường mật tự miễn. Chẩn đoán các trường hợp viêm gan tối cấp chưa được
xác định rõ vì ngưỡng nồng độ tự kháng thể 1/40 cao hơn so với trẻ em (1/20
với ANA và SMA, 1/10 với anti LKM 1). Vì vậy tiêu chuẩn mô bệnh học
thường được sử dụng trong chẩn đoán VGTM ở trẻ em với độ đặc hiệu cao
(81-99%) và khả năng dự đoán cao (62-91%), tuy nhiên độ nhạy thấp (3657%) [8].

VI. ĐIỀU TRỊ


23

Trên thế giới có nhiều phác đồ điều trị viêm gan tự miễn, điển hình có
các phác đồ sau:
Thế giới:
-

International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG): A consensus statement
on liver autoimmune serology (2004)

Hoa Kỳ:
- American College of Gastroenterology (ACG): Clinical guideline ─

Evaluation of abnormal liver chemistries (2017)
- National Lipid Association (NLA): An assessment by the Statin Liver

Safety Task Force, update (2014)
- American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): Practice

guidelines

for

the

diagnosis

and

management

of

autoimmune

hepatitis (2010)
Châu Âu:
- European Society for

Paediatric Gastroenterology, Hepatology and

Nutrition (ESPGHAN): Position statement for the diagnosis and
management of pediatric autoimmune liver disease (2018)
- European Association for the Study of the Liver (EASL): Clinical practice

guidelines on autoimmune hepatitis (2015)
- EASL: Clinical practice guideline for the management of cholestatic liver

diseases (2009)


24

Vương Quốc Anh
- British Society of Gastroenterology (BSG): Guidelines for the management

of autoimmune hepatitis (2011)

Nhật Bản
- Ministry of Health, Labor and Welfare Research on overcoming intractable

diseases: Autoimmune hepatitis (AIH) clinical practice guidelines, 2013
(published 2014)
Bảng 8: Mức độ bằng chứng được sử dụng theo EASL [1]
I

Bằng chứng từ nghiên cứu được thiết kế ngẫu nhiên, có đối chứng

II – 1

Bằng chứng từ nghiên cứu được thiết kế có đối chứng nhưng không
ngẫu nhiên.

II – 2

Bằng chứng từ nghiên cứu thuần tập hoặc bệnh chứng của một
nhóm nghiên cứu hoặc đa trung tâm.

II – 3

Bằng chứng từ nghiên cứu qua hàng chuỗi thời gian có can thiệp
hoặc không có can thiệp.

III

Bằng chứng từ ý kiến của chuyên gia, dựa vào lâm sàng, mô tả hay
tổng kết một nhóm.

Bảng 9: Mức độ bằng chứng theo Hoa Kỳ [9]
A

Dữ liệu có từ nhiều nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên hoặc các phân
tích gộp

B

Dữ liệu có từ một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên hoặc các nghiên
cứu lâm sàng lớn không ngâu nhiên.


25

C

Sự đồng thuận của các chuyên gia và/ hoặc các nghiên cứu nhỏ, các
nghiên cứu hồi cứu.

I

Bàng chứng và/hoặc sự đồng thuận cho thấy việc điều trị mang lại
lợi ích và hiệu quả  khuyến cáo dùng, chỉ định.

II

Bằng chứng còn đang bàn cãi và/hoặc ý kiến khác nhau về lợi ích/
hiệu quả của việc điều trị.

IIa

Bằng chứng/ý kiến ủng hộ mạnh về tính hiệu quả của điều trị  nên
chỉ định.

IIb

Bằng chứng/ý kiến cho thấy ít có hiệu quả điều trị  có thể chỉ định

III

Bàng chứng và/ hoặc sự đồng thuận cho thấy việc điều trị không
mang lại lợi ích và hiệu quả, trong một vài trường hợp có thể gây
hại  không được dùng, không chỉ định.

1. Định nghĩa của sự thuyên giảm / tái phát
Từ các báo cáo từ rất lâu về VGTM ở trẻ em, định nghĩa sự thuyên giảm
sau điều trị đã nghiêm ngặt hơn nhiều ở người lớn, trong đó nồng độ
transaminase tăng lên đến hai lần giới hạn trên của bình thường trong thời
gian dài được coi là một dấu hiệu phản ứng tốt. Với trẻ em, sự thuyên giảm
được định nghĩa là phục hồi lâm sàng hoàn toàn với nồng độ transaminase
trong phạm vi bình thường và đạt được ở 60% đến 90% bệnh nhân, thời gian
và mức độ đáp ứng với điều trị tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh
khi phát hiện [3]. Trong những năm gần đây, thêm 3 tiêu chí đã được thêm
vào định nghĩa thuyên giảm: nồng độ IgG về bình thường, tự kháng thể rất
thấp hoặc âm tính, và trên mô bệnh học có sự giảm nhẹ quá trình viêm[10].
Tuy nhiên sự thuyên giảm lâm sàng / sinh hóa / miễn dịch không phải lúc
nào cũng phản ánh đúng hình ảnh mô bệnh học, mặc dù 95% bệnh nhân có mô