ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ của một số PHƯƠNG PHÁP SÀNG lọc TRƯỚC SINH để PHÁT HIỆN THAI NHI có bất THƯỜNG NHIỄM sắc THỂ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN THỊ THANH HUYỀN

ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP
SÀNG LỌC TRƯỚC SINH ĐỂ PHÁT HIỆN THAI NHI
CÓ BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN THỊ THANH HUYỀN

ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP
SÀNG LỌC TRƯỚC SINH ĐỂ PHÁT HIỆN THAI NHI
CÓ BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ
Chuyên ngành: Y sinh học di truyền
Mã số: 60720106
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Hoàng Thị Ngọc Lan

HÀ NỘI - 2016


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AFP

: Alpha fetoprotein

BoBs

: Bacterial artificial chromosome – on – beads

BAC

: Bacterial artificial chromosome

CGH

: Microarray – based comparative genomic hybridization.

CVS

: Chorionic Villus Sampling

DNA

: Acid Deoxyribonucleic

DTBS

: Dị tật bẩm sinh.

FISH

: Fluorescent in stitu hybridization

KSSG

: Khoảng sáng sau gáy

MLPA

: Multiplex ligation-dependent probe amplification

NIPT

: Non invasive prenatal test

NST

: Nhiễm sắc thể

PAPP – A

: Pregnancy – associated plasma protein A

PCR

: Polymerase chain reaction

QF – PCR

: Quantitative fluorescent - polymerase chain reaction

uE3

:

βhCG

: Beta – Human chronic gonadotropin

Unconjugate Estriol


MỤC LỤC
MỤC LỤC........................................................................................................4
TÀI LIỆU THAM KHẢO..............................................................................7
PHỤ LỤC.........................................................................................................7
DANH MỤC BẢNG........................................................................................8
DANH MỤC HÌNH.........................................................................................9
...........................................................................................................................9
DANH MỤC SƠ ĐỒ.....................................................................................10
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1......................................................................................................3
TỔNG QUAN..................................................................................................3

1.1. Tình hình phát triển của chương trình sàng lọc trước sinh trong những năm qua
trên thế giới và ở Việt Nam........................................................................................3
1.2. Mục đích của sàng lọc trước sinh...............................................................................6
1.3. Các phương pháp sàng lọc trước sinh.....................................................................14

1.3.1. Phương pháp sàng lọc trước sinh dựa vào tuổi mẹ....................14
1.3.2. Phương pháp sàng lọc bằng siêu âm hình thái thai nhi..............15
1.3.3. Phương pháp sàng lọc bằng định lượng các chất chỉ điểm có
trong huyết thanh mẹ.....................................................................17
1.3.4. Xét nghiệm sàng lọc không xâm lấn NIPT (Non invasive
prenatal test)...................................................................................20
1.3.5. Phối hợp các phương pháp sàng lọc để phát hiện các thai có
nguy cơ cao sinh con dị tật...........................................................21
1.4. Các phương pháp chẩn đoán trước sinh.................................................................22

1.4.1. Các phương pháp lấy mẫu xét nghiệm........................................22
1.4.2. Một số phương pháp để chẩn đoán bất thường nhiễm sắc thể.. 26
1.4.2.3. Kỹ thuật CGH (Kỹ thuật lai so sánh bộ gen - Compairative genomic
hybridization)............................................................................................................28

1.4.2.5. Kỹ thuật MLPA ( Multiplex ligation- probe amplification).........30


Năm 2002, kỹ thuật MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe
Amplification) ra đời góp phần hỗ trợ việc chẩn đoán các hội chứng di
truyền do bất thường nhiễm sắc thể như trisomy 21, 13, 18 và nhiễm sắc
thể giới tính....................................................................................................30
Kỹ thuật MLPA hay kỹ thuật khuếch đại đầu dò đa mồi dựa vào phản
ứng nối cho phép khuếch đại nhiều đích chỉ với một cặp mồi duy nhất.
Mỗi đầu do bao gồm hai Oligonucleotid, mỗi đoạn đều chứa một trình tự

mồi cho phản ứng PCR và một trình tự bổ sung với trình tự đích, gọi là
trình tự lai. Khi các đầu dò được lai chính xác vào trình tự đích, chúng sẽ
được nối lại bởi các enzym ligase bền với nhiệt. Phản ứng PCR sẽ chỉ
khuếch đại các đầu dò đã được nối hoàn chỉnh. Mỗi đầu dò đều được
đánh dấu huỳnh quang và có kích thước riêng biệt nên có thể thu được
tín hiệu cuả những đầu dò đã được phân tách và xác định trên hệ thống
điện di mao quản...........................................................................................31
So với nuôi cấy tế bào và FISH, kỹ thuật MLPA có các ưu điểm nổi bật
như: rẻ tiền, thời gian thực hiện ngắn (2-3 ngày), thể tích mẫu nhỏ, thao
tác đơn giản và cho phép phân tích cùng lúc nhiều mẫu. Theo nghiên cứu
của Hochstenbach và cộng sự (2005), hiệu quả của kỹ thuật MLPA trong
việc phát hiện lệch bội nhiễm sắc thể 13, 18, 21, X và Y trên 527 mẫu
nước ối cũng tương đương với FISH hay QF-PCR với tỷ lệ thành công là
98% . Trong công trình khảo sát trên 809 mẫu nước ối và 784 mẫu lông
nhung màng đệm, Gerdes cho thấy MLPA cho kết quả khá tương đồng
với nuôi cấy tế bào với tỷ lệ mẫu không kết luận được là 3,2% . Tuy nhiên
kỹ thuật này phụ thuộc hoàn toàn vào hóa chất nhập từ hãng sản xuất. 31
1.4.2.6. Kỹ thuật Bobs (Bacs on Beads).......................................................31
CHƯƠNG 2....................................................................................................33
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................33
2.1. Đối tượng nghiên cứu...............................................................................................33

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn......................................................................34


2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................34
2.2. Địa điểm nghiên cứu.................................................................................................34
2.3. Thời gian nghiên cứu................................................................................................35
2.4. Phương pháp nghiên cứu.........................................................................................35

2.4.1. Thiết kế nghiên cứu......................................................................35
2.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.......................................................................35
2.4.3. Cách thức nghiên cứu...................................................................35
2.4.4. Các biến số và tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu................36
2.5. Xử lý và phân tích số liệu..........................................................................................39
2.6. Vấn đề đạo đức của nghiên cứu..............................................................................39

CHƯƠNG 3....................................................................................................41
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.........................................................41
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu........................................................................41
3.2. Kết quả phân tích NST tế bào ối...............................................................................42
3.3. Giá trị của xét nghiệm sàng lọc huyết thanh mẹ......................................................43

3.3.1. Kết quả sàng lọc bằng xét nghiệm huyết thanh mẹ....................43
3.3.2. Giá trị của xét nghiệm sàng lọc huyết thanh mẹ cho thai HC
Down..............................................................................................43
3.3.3. Giá trị của xét nghiệm sàng lọc huyết thanh mẹ cho thai HC
Edwards..........................................................................................43
3.3.4. Giá trị của xét nghiệm sàng lọc huyết thanh mẹ trong sàng lọc
cho thai có bất thường NST khác.................................................44
3.4. Giá trị của kết hợp giữa tuổi mẹ và sàng lọc HTM cho thai bất thường NST.........44

3.4.1. Giá trị của kết hợp giữa tuổi mẹ và sàng lọc HTM cho thai
Down..............................................................................................44
3.4.2. Giá trị của kết hợp giữa tuổi mẹ và sàng lọc thai Edwards.......44
3.5. Giá trị của siêu âm trong sàng lọc thai bất thường NST..........................................46

3.5.1. Giá trị của đo khoảng sáng sau gáy trong sàng lọc thai bất
thường NST....................................................................................46

3.5.2. Giá trị của siêu âm hình thái thai nhi trong sàng lọc thai bất
thường NST....................................................................................47
3.6. Một số bất thường cấu trúc NST của thai từ kết quả nuôi cấy tế bào ối.................51

3.6.1. Các dạng bất thường cấu trúc NST của thai...............................51
3.6.2. Đặc điểm tiền sử của thai phụ mang thai bất thường cấu trúc
NST.................................................................................................51
3.6.3. Đối chiếu kết quả phân tích NST thai bất thường cấu trúc với
karyotyp của bố mẹ.......................................................................51
CHƯƠNG 4....................................................................................................53
DỰ KIẾN BÀN LUẬN..................................................................................53
Bàn luận dựa trên kết quả nghiên cứu........................................................53
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................54
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................54
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................55
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Đặc điểm của tuổi mẹ trong nghiên cứu..................................................41
Bảng 3.2: Tuổi thai ở thời điểm chọc ối....................................................................41
Bảng 3.3: Chỉ định của chọc ối.................................................................................41
Bảng 3.4: Kết quả phân tích NST tế bào ối..............................................................42
Nhận xét:...................................................................................................................42
Bảng 3.5: Giá trị tiên đoán dương tính của từng chỉ định........................................42
Bảng 3.6: Kết quả sàng lọc bằng xét nghiệm huyết thanh mẹ................................43
Bảng 3.7: Giá trị xét nghiệm sàng lọc huyết thanh mẹ cho thai HC Down..............43
Bảng 3.8: Giá trị xét nghiệm sàng lọc huyết thanh mẹ cho thai HC Edwards.........43

Bảng 3.9: Giá trị xét nghiệm sàng lọc huyết thanh mẹ cho thai có..........................44
bất thường NST khác................................................................................................44
Bảng 3.10: Kết hợp giữa tuổi mẹ và sàng lọc HTM cho thai Down.........................44
Bảng 3.11: Kết hợp giữa tuổi mẹ và sàng lọc thai HC Edwards..............................44
Bảng 3.12: Kích thước khoảng sáng sau gáy và kết quả phân tích nhiễm sắc thể 46
Bảng 3.13: Mối liên quan giữa kích thước khoảng sáng sau gáy với một số bất
thường nhiễm sắc thể...............................................................................................46
Bảng 3.14: Giá trị của đo khoảng sáng sau gáy kết hợp sàng lọc huyết thanh mẹ
trong sàng lọc thai HC Down....................................................................................47
Bảng 3.15: Các dấu hiệu chỉ điểm siêu âm trong HC Down....................................47
Bảng 3.16: Giá trị của siêu âm hình thái thai nhi trong sàng lọc thai HC Down......48
Bảng 3.17: Các dấu hiệu chỉ điểm siêu âm trong HC Edwards...............................48
Bảng 3.18: Giá trị của siêu âm hình thái thai nhi trong sàng lọc thai HC Edwards. 49
Bảng 3.19: Các dấu hiệu chỉ điểm siêu âm trong thai bất thường cấu trúc NST....49
Bảng 3.20: Giá trị của siêu âm hình thái thai nhi trong sàng lọc thai bất thường cấu
trúc NST....................................................................................................................49
Bảng 3.21: Các dấu hiệu chỉ điểm siêu âm trong sàng lọc thai bất thường NST
khác...........................................................................................................................50


Bảng 3.22: Giá trị của siêu âm hình thái thai nhi trong sàng lọc thai bất thường
NST khác...................................................................................................................51
Bảng 3.23: Đặc điểm tiền sử của thai phụ mang thai bất thường cấu trúc NST.....51
Bảng 3.24: Đối chiếu kết quả phân tích NST thai bất thường cấu trúc với karyotyp
của bố mẹ..................................................................................................................52

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Karyotyp của bệnh nhân mắc hội chứng Down: 47,XY,+21............7
Hình 1.2: Karyotyp của bệnh nhân mắc hội chứng Edwards: 47,XY,+18.......8
Hình 1.3: Karyotyp của bệnh nhân mắc hội chứng Patau: 47,XY,+13............9

Hình 1.4: Karyotyp của bệnh nhân mắc hội chứng Turner: 45,X.................10
Hình 1.5: Karyotyp của bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter: 47,XXY.......11
Hình 1.6: Karyotyp của bệnh nhân mắc hội chứng Philadelphia:
46,XX,t(9q;22q)..............................................................................................12
Hình 1.7: Phương pháp đo khoảng sáng sau gáy trên siêu âm...................16
Hình 1.8: Hình ảnh nang đám rối mạch mạc trên siêu âm............................17
Hình 1.9: Phương pháp chọc hút dịch ối.......................................................23
Hình 1.10: Phương pháp sinh thiết gai rau...................................................24
Hình 1.11: AND của thai nhi trong máu mẹ...................................................26
Hình 1.12: Lập Karyotyp với kỹ thuật SKY....................................................28
Hình 1.13: Kết quả QF-PCR bệnh nhân mắc hội chứng Down....................30


DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ sàng lọc, chẩn đoán trước sinh.......................................5
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ phương pháp nghiên cứu..............................................36


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Dị tật bẩm sinh (DTBS) là một trong những bất thường hay gặp ở thai
nhi và trẻ sơ sinh. Dị tật bẩm sinh tuỳ theo mức độ nặng nhẹ sẽ ảnh hưởng
đến khả năng sống, khả năng sinh hoạt bình thường, tuổi thọ và sự hoà nhập
cộng đồng của trẻ bị dị tật.
Theo báo cáo toàn cầu về DTBS của Christianson A.D. và cs (2006) ,
mỗi năm ước tính có khoảng 6% trẻ em được sinh ra trên toàn thế giới bị các
DTBS nghiêm trọng do di truyền hoặc có nguồn gốc từ di truyền. Có ít nhất
3,3 triệu trẻ em dưới 5 tuổi chết do DTBS mỗi năm và ước tính có 3,2 triệu trẻ

sống bị tàn tật suốt đời.
Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Nguyễn Việt Hùng (2006) , tỷ lệ
DTBS tại khoa Phụ sản bệnh viện Bạch Mai từ năm 1999 đến năm 2005 là
0.51%. Tỷ lệ DTBS tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2001 là 0.56%
theo tác giả Nguyễn Trọng Thắng (2002) .
Nguyên nhân gây ra dị tật bẩm sinh bao gồm nhóm nguyên nhân do rối
loạn vật chất di truyền, do tác nhân môi trường, do di truyền đa nhân tố và
DTBS chưa rõ nguyên nhân trong đó theo Ljunger E. và cs (2005) , 61% các
trường hợp sảy thai trước 12 tuần là do nguyên nhân bất thường NST mà chủ
yếu là trisomy NST thường (chiếm 37%).
Để chẩn đoán những bất thường về NST của thai nhi, thai phụ cần làm
các xét nghiệm xâm phạm thai như chọc ối, sinh thiết gai rau... Mặc dù hiện
nay, các phương pháp này được cải tiến với sự hỗ trợ của siêu âm nhưng các
kỹ thuật nhằm lấy được tế bào thai này đều xâm phạm đến thai và có thể gây
tai biến cho thai cũng như cho mẹ. Do đó, để giảm bớt những rủi ro, trước khi
tiến hành những test xâm phạm thai, chúng ta nên tiến hành sàng lọc để loại


2

bớt những thai có nguy cơ thấp bị dị tật bẩm sinh, giảm bớt số lượng các thai
phụ tham gia vào các test xâm phạm.
Các xét nghiệm sàng lọc trước sinh có thể thực hiện đơn giản, dễ dàng
và an toàn cho thai và mẹ như: sàng lọc dựa vào tuổi mẹ, siêu âm thai, xét
nghiệm huyết thanh mẹ... Tại các nước tiên tiến trên thế giới, đây là một quy
trình thường quy cho tất cả các thai phụ nhằm cho ra đời những đứa trẻ phát
triển tốt cả về thể chất lẫn tinh thần. Ở Việt Nam, quy trình này dù chưa
thường quy nhưng cũng đã bắt đầu trở nên phổ biến.
Xuất phát từ những lý do trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá giá
trị của một số phương pháp sàng lọc trước sinh để phát hiện thai nhi có

bất thường nhiễm sắc thể” với ba mục tiêu sau:
1. Đánh giá giá trị của xét nghiệm huyết thanh mẹ nhằm phát hiện
một số bất thường nhiễm sắc thể ở thai nhi.
2. Đánh giá giá trị của siêu âm nhằm phát hiện một số bất thường
nhiễm sắc thể ở thai nhi.
3. Phát hiện một số bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể của thai bằng
phân tích nhiễm sắc thể từ tế bào ối nuôi cấy.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tình hình phát triển của chương trình sàng lọc trước sinh trong
những năm qua trên thế giới và ở Việt Nam
Sàng lọc trước sinh là biện pháp hiện đại trong y học dự phòng, có ý
nghĩa kinh tế xã hội to lớn góp phần nâng cao chất lượng dân số, cải tạo giống
nòi.Trong những thập niên gần đây, sàng lọc trước sinh trên thế giới đã đạt
được nhiều tiến bộ quan trọng.
Năm 1961, Donald và Brown đã báo cáo trường hợp đầu tiên phát hiện
dị tật bẩm sinh của thai nhi bằng siêu âm là não úng thủy . Những năm tiếp
theo, nhiều dị tật như thai vô sọ, nứt đốt sống, thận đa nang… đã được phát
hiện bằng siêu âm . Với bước tiến quan trọng là siêu âm 3D và 4D, siêu âm
đã được sử dụng như một quy trình thường quy để chẩn đoán sớm các dị tật
thai nhi, sàng lọc những thai nhi có nguy cơ bất thường nhiễm sắc thể.
Bên cạnh đó, việc sử dụng các test sàng lọc từ huyết thanh mẹ cũng có
giá trị cao trong việc sàng lọc những thai phụ có nguy cơ cao sinh con bất
thường nhiễm sắc thể, giảm tỷ lệ những thai phụ phải tham gia các xét nghiệm
xâm phạm.
Từ những năm cuối của thập niên 80, các test sàng lọc trước sinh hội

chứng Down đã được thực hiện ở những thai phụ trên 35 tuổi.
Năm 1988, Wald N. J., Cuckle H. S., Densem J. W. thấy rằng việc sàng
lọc qua định lượng test bộ ba (triple test) kết hợp với tuổi mẹ đã tăng giá trị của
test sàng lọc . Nhiều nước như Mỹ và hầu hết các nước châu Âu đã ứng dụng
test sàng lọc bộ ba để phát hiện sớm thai nhi bất thường, đặc biệt hội chứng
Down, dị tật ống thần kinh và trisomy 18. Tuy nhiên, tại Anh người ta sử dụng
phổ biến nhất test bộ hai (AFP, hCG) có kết hợp với tuổi mẹ.


4

Năm 1989 - 1990, Gellen J. và Szabo J. nhận thấy rằng dấu hiệu tăng
khoảng mờ da gáy ở 3 tháng đầu cũng như hai dấu hiệu sinh hóa (double test)
PAPP-A và βhCG tự do liên quan với thai Down . Do đó, khi kết hợp các dấu
hiệu này ta được bộ test (test combined) ứng dụng rộng rãi ở lâm sàng để phát
hiện thai nguy cơ cao mắc Hội chứng Down. Những test này có hiệu quả khi
thực hiện ở tuần thai từ 11-13 tuần, sớm hơn so với Triple test (15-20 tuần).
Năm 1997, Wenstrom K. D., Owen J., Chu D. C. và Boots L. nhận thấy
Inhibin A có liên quan với thai Down, kết hợp với Triple test tạo thành Test bộ
bốn (quadruple test) .
Hiện nay, nhằm tăng khả năng phát hiện thai phụ có nguy cơ cao sinh
con bất thường, tại các nước tiên tiến trên thế giới, người ta tiến hành sàng lọc
ở cả 3 tháng đầu và 3 tháng giữa của thai kỳ. Từ đó làm giảm tỷ lệ âm tính
giả, góp phần giảm bớt gánh nặng tinh thần, vật chất cho gia đình và xã hội.
Tại Việt Nam, năm 2010, Bộ Y tế đã ban hành quy trình sàng lọc, chẩn
đoán trước sinh và sơ sinh để phát hiện, can thiệp và điều trị sớm các bệnh, tật,
các rối loạn chuyển hóa, di truyền ngay trong giai đoạn bào thai và sơ sinh giúp
cho trẻ sinh ra phát triển bình thường hoặc tránh được những hậu quả nặng nề
về thể chất và trí tuệ. Các phương pháp sàng lọc trước sinh đã được triển khai
và thực hiện tại nhiều trung tâm tại các bệnh viện lớn như Bệnh viện Phụ sản

Trung ương, Bệnh viện Từ Dũ Thành phố Hồ Chí Minh, Bộ môn Y sinh học Di truyền trường đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Phụ sản Hà Nội, Trung tâm sàng
lọc - chẩn đoán trước sinh và sơ sinh Đại học Y dược Huế… Cùng với đó, đã có
nhiều nghiên cứu về sàng lọc và chẩn đoán trước sinh như: Trần Thị Thanh
Hương và cộng sự (2002): “Đánh giá giá trị của test sàng lọc từ huyết thanh của
phụ nữ mang thai để phát hiện những thai nhi bất thường” , Nguyễn Thị Hoa
(2010) “Đánh giá giá trị của các test sàng lọc trước sinh để phát hiện thai nhi có
bất thường nhiễm sắc thể” , Nguyễn Thị Quỳnh Thơ (2010) “Sàng lọc và chẩn


5

đoán trước sinh hội chứng Turner” , Nguyễn Thị Tuyết (2013) “Đánh giá giá trị
của một số test sàng lọc trước sinh để phát hiện thai hội chứng Down và
Edwards” , Phạm Thị Hồng Thúy (2012) “ Phát hiện một số bất thường cấu trúc
nhiễm sắc thể trong chẩn đoán trước sinh” …
Siêu âm quý I khi thai 11-14w

Sàng lọc HTM Double test
Tuổi mẹ, tiền sử

Siêu âm quý II khi thai 18-24w

Sàng lọc HTM Tripte test

Sàng lọc nguy cơ thấp

Sàng lọc nguy cơ cao

Theo dõi bằng siêu âm quý III

Chọc hút dịch ối khi thai ≥16w

Nuôi cấy tế bào ối phân tích NST

Kết quả phân tích NST thai

Bình thường

Bất thường số lượng

Bất thường cấu trúc NST

Làm NST của bố mẹ

Không làm NST bố mẹ

Bố mẹ bình thường

Bố mẹ mang NST bất thường

Tư vấn

Tư vấn tình trạng thai

Khả năng tái mắc ở
lần mang thai sau

Tư vấn cho thế hệ sau

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ sàng lọc, chẩn đoán trước sinh

6

1.2. Mục đích của sàng lọc trước sinh
Sàng lọc trước sinh là việc sử dụng các biện pháp thăm dò đặc hiệu
trong thời gian mang thai để phát hiện sớm các trường hợp có nguy cơ cao với
các bất thường nhiễm sắc thể như hội chứng Down (trisomy 21), hội chứng
Ewards (trisomy 18), hội chứng Patau (trisomy 13), dị tật ống thần kinh và
các dị tật bẩm sinh khác. Sau khi sàng lọc, tùy theo nguy cơ, thai phụ sẽ được
tư vấn thực hiện các phương pháp chẩn đoán xác định tiếp theo để chọn
hướng xử trí thích hợp với mục đích không cho ra đời các trẻ bị bệnh, bị dị tật
bẩm sinh về sau sẽ là gánh nặng cho gia đình và xã hội.
Hội chứng Down (Trisomy 21)

: Là bệnh hay gặp nhất trong các

bệnh rối loạn NST với tần suất 1/700 trẻ sống. Tỷ lệ theo giới là 3 nam/2 nữ.
Hội chứng Down thường liên quan đến tuổi mẹ, tuổi mẹ càng tăng thì tỷ lệ
sinh con mắc Hội chứng Down càng nhiều.
Hội chứng Down được đặt theo tên của John Langdon Down, một bác
sỹ người Anh đã mô tả hội chứng này vào năm 1866. Trước đó, hội chứng này
đã được mô tả bởi J. E. D. Esquirol vào năm 1838 và Edouard Seguin vào
năm 1844 nhưng đến năm 1959, hội chứng Down mới được xác định là do
bất thường về số lượng NST 21. Về di truyền tế bào học, khoảng 92% trường
hợp mắc hội chứng Down là thể ba nhiễm thuần 47, XX, +21 hoặc 47, XY,
+21, 2 - 3% là thể khảm và 4-5% là do chuyển đoạn NST của NST số 21 với
các NST khác (hay gặp là NST số 13,14,15 hoặc số 21,22).
Các biểu hiện lâm sàng điển hình của Hội chứng Down bao gồm: Trán
nhỏ, gáy rộng và dẹt, chỏm đầu dẹt. Mặt tròn, khe mắt xếch, lông mi ngắn và

thưa, gốc mũi dẹt vì giảm sản xương sống mũi, môi dày, lưỡi dày, hay thè ra,
tai nhỏ, tròn. Bàn tay rộng, các ngón ngắn, nếp ngang duy nhất ở lòng bàn tay.
Luôn kèm theo chậm phát triển tâm thần vận động. Người mắc Hội chứng
Down thường kèm theo dị tật ở tim (46%), bất thường về ống tiêu hóa (7%),


7

bệnh bạch cầu cấp (3%), động kinh (10%). Do vậy, việc sàng lọc, chẩn đoán
trước sinh là cần thiết nhằm làm giảm tỷ lệ.

Hình 1.1: Karyotyp của bệnh nhân mắc hội chứng Down: 47,XY,+21
Hội chứng Edwards (Trisomy 18) : Đây là rối loạn NST thường gặp
thứ hai sau hội chứng Down, được đặt theo tên của John H. Edwards, người
đầu tiên mô tả Hội chứng này vào năm 1960. Rối loạn gặp với tần số 1/8000
đến 1/4000 trẻ sinh ra. Bệnh gặp theo tỷ lệ 4 nữ/1 nam.
Trong 100 trẻ bị hội chứng Edwards thì 80% là thể ba nhiễm thuần 47,
XX (XY), +18, 10% là thể khảm và 10% là do chuyển đoạn NST.
Biểu hiện lâm sàng điển hình của hội chứng này khá đa dạng: Trán bé,
chỏm nhô, sọ dài và to, khe mắt hẹp, tai ở vị trí thấp, ít quăn và nhọn trông
giống như tai chồn. Miệng bé, hàm nhỏ và thụt về phía sau. Da cổ lỏng lẻo.
Cẳng tay gập vào cánh tay. Sự sắp xếp các ngón tay của bàn tay rất đặc biệt:
Ngón cái gập vào lòng bàn tay, ngón trỏ úp lên ngón giữa, ngón nhẫn phủ lên
ngón trỏ, ngón út phủ lên ngón nhẫn. Bàn chân vẹo, gót chân và lòng bàn
chân lồi. Tần số vân cung cao ở đầu ngón tay (7-10 ngón), thường có nếp
ngang đơn độc, chạc ba trục thường ở vị trí t’ hoặc t’’. Thường kèm theo các
dị tật ở tim, cơ quan sinh dục, thoát vị rốn. Do đó thời gian sống của trẻ


8

Trisomy 18 thường hạn chế, chỉ có 10% trẻ bị bệnh là sống được trên 1 tuổi
và chậm phát triển trí tuệ trầm trọng.

Hình 1.2: Karyotyp của bệnh nhân mắc hội chứng Edwards: 47,XY,+18
Hội chứng Patau (Trisomy 13) : Khoảng 80% hội chứng Patau là thể
ba nhiễm thuần: 47,XX(XY),+13, 20% là do thể khảm và chuyển đoạn của
NST số 13. Tần suất gặp hội chứng này từ 1/5000 đến 1/10000 lần sinh, gặp ở
nữ nhiều hơn nam.
Hội chứng Patau biểu hiện với các triệu chứng: Đầu nhỏ, nhãn cầu
nhỏ hay không có nhãn cầu, tai ở vị trí thấp và biến dạng. Thường bị điếc,
sứt môi hai bên, có thể nứt khẩu cái. Đôi khi bàn chân vẹo, 6 ngón ở bàn tay
hoặc bàn chân. Tâm thần vận động kém phát triển. Nếp vân da thường có
nếp ngang đơn độc, chạc ba trục ở vị trí t’’. Thường có dị tật ở tim, ở ống
tiêu hóa. Bạch cầu đa nhân trung tính có nhiều phần phụ lồi ra có cuống
hoặc không có cuống.
Hầu hết các trường hợp Trisomy 13 đều chết lưu hoặc chết trước khi
sinh. Trong số các trẻ sống thì 80% chết trong tháng đầu, 95% chết trước 6
tháng tuổi.


9

Hình 1.3: Karyotyp của bệnh nhân mắc hội chứng Patau: 47,XY,+13
Hội chứng Turner (monosomy X)
Năm 1938, Turner đã miêu tả triệu chứng lâm sàng của hội chứng
Turner trên 7 trường hợp. Đến năm 1959, Ford và cộng sự đã xác định
karyotyp của những bệnh nhân loại này là 45,X. Monosomi NST X có một tỷ
lệ cao chết ngay ở giai đoạn phôi thai (98 - 99%), chỉ có một số nhỏ
monosomi NST X sống đến khi sinh. Tần số trẻ em gái bị monosomi NST X

lúc sinh là 1/3000.
Kiểu gen: 50% kiểu gen 45,X; số còn lại ở dạng thể khảm là:
45,X/46,XX hoặc 45,X/47,XXX, ngoài ra có thể gặp 45,X/46,XY.
Cơ chế phát sinh: 75% 45,X là do rối loạn phân bào xảy ra trong giảm
phân tạo trứng, số còn lại xảy ra do bất thường phân bào xảy ra trong quá
trình tạo tinh trùng.
Trẻ Turner sinh ra có thể có trọng lượng thấp, phù bạch huyết ở mu bàn
tay, bàn chân, phù cứng không viêm và thường đến tuổi thứ 2 thì hết phù, tai
vểnh ra phía sau. Ở trẻ em gái và thanh niên: tóc mọc thấp kín cổ, hai bên còn
có nếp da thừa chạy từ phía sau tai kéo xuống đến tai gọi là nếp da hình cánh
bướm. Người trưởng thành chỉ cao từ 135-138cm.


10

Ngoài ra còn gặp bất thường các cơ quan nội tạng khác như: dị tật tim,
hẹp động mạch chủ, dị tật thận; cơ quan sinh dục: buồng trứng không phát
triển, siêu âm chỉ thấy dải xơ, tử cung có thể chẻ đôi, không có kinh nguyệt,
vòi trứng tuyến vú kém phát triển, thường không có khả năng sinh con, lông
mu ít, không có lông nách, âm vật có thể phì đại; biến dạng xương đầu, phần
mặt và các xương chi…. Trí tuệ trung bình hoặc thấp hơn bình thường.

Hình 1.4: Karyotyp của bệnh nhân mắc hội chứng Turner: 45,X.
Hội chứng Klinefelter
Là hội chứng bất thường ở NST giới tính, hay gặp nhất ở nam giới với
tỷ lệ khoảng 1,5/1000 lần sinh con trai và thường được gặp trong các trường
hợp mẹ lớn tuổi. Thường có kiểu gen: 47, XXY.
Thời niên thiếu người với hội chứng Klinefelter chỉ nhận thấy sự giảm
trí tuệ nhẹ, học đọc viết khó khăn, người yếu nhưng lại cao hơn so với tuổi do
chân dài. Ở tuổi trưởng thành, ở cơ quan sinh dục mới thấy rõ sự lệch lạc của

giới tính đàn ông như tinh hoàn bé, mào tinh đôi khi lớn hơn tinh hoàn, mềm
bóp không đau, không có tinh trùng trong tinh dịch nên thường vô sinh. Ngoài
ra còn thấy bất thường của sự phát triển các dấu hiệu sinh dục phụ như: lông
thưa, tuyến vú phát triển ở 25-50% trường hợp, lớp mỡ dưới da dầy, vai hẹp,
mông rộng.


11

Hình 1.5: Karyotyp của bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter: 47,XXY
Hội chứng trisomy X
Hội chứng trisomy X được gặp trong dân cư với tần số chung là
1.4/1000 lần sinh con gái. Kiểu gen: 47,XXX hoặc dạng khảm 47,XXX/46XX,
thừa ra một NST X so với người bình thường.
Biểu hiện bên ngoài khó phân biệt với người bình thường do không có
sự khác biệt rõ ràng về hình thái, trí tuệ và thể lực. Tuy nhiên ở những người
này có thể gặp những bất thường về chức năng sinh sản như: vô kinh, rối loạn
kinh nguyệt, tắt kinh sớm, tỷ lệ mắc bệnh tâm thần phân liệt cao. Những phụ
nữ trisomy X vẫn có khả năng sinh đẻ như người bình thường, nhưng tỷ lệ bất
thường các NST ở con thường cao hơn những người khác.
Một số bất thường cấu trúc NST
Chuyển đoạn: Chuyển đoạn là hiện tượng trao đổi các đoạn của NST.
Chuyển đoạn NST đã được xác định là hay gặp nhất trong rối loạn cấu trúc
của NST . Có hai kiểu chuyển đoạn là chuyển đoạn tương hỗ (reciprocal
translocation) và chuyển đoạn hòa hợp tâm (Robertsonian translocation).
- Chuyển đoạn tương hỗ (reciprocal translocation): là hiện tượng trao
đổi đoạn giữa hai NST. Mỗi NST đứt một chỗ, trao đổi đoạn đứt cho nhau và


12

hình thành hai NST mới. Cả hai đều thay đổi hình thái nếu những đoạn trao
đổi khác nhau về kích thước. Người mang NST chuyển đoạn tương hỗ có kiểu
hình hoàn toàn bình thường và trong bộ NST chứa 46 chiếc với 2 NST bất
thường. Những đối tượng này có nguy cơ sảy thai cao và con cái bất thường
do có thể tạo ra những giao tử bất thường . Chuyển đoạn tương hỗ chiếm
62,7% những trường hợp sảy thai, thai chết lưu do bất thường nhiếm sắc thể .
Người mang NST chuyển đoạn tương hỗ có thể do bố mẹ truyền cho hoặc đột
biến mới phát sinh.
Một số kiểu chuyển đoạn tương hỗ: chuyển đoạn t(4;14)(p16;q32) gặp
trong đa u tủy xương, chuyển đoạn t(3;8)(p14;q24.1) và t(3;6)(p13;q25) gặp
trong ung thư biểu mô tế bào thận, hội chứng Philadelphia ở bệnh nhân bạch
cầu thể tủy mạn…

Hình 1.6: Karyotyp của bệnh nhân mắc hội chứng Philadelphia:
46,XX,t(9q;22q)
- Chuyển đoạn hòa hợp tâm (Robertsonian translocation): Chuyển
đoạn hòa hợp tâm là hiện tượng hai NST bị đứt ngang qua miền gần tâm, các
đoạn đứt chuyển đoạn cho nhau tạo thành một NST bất thường và một NST
rất nhỏ, NST này bị tiêu biến nên vật liệu di truyền cũng bị mất. Kiểu chuyển
đoạn này chỉ xảy ra ở các NST tâm đầu (nhóm D và G), chiếm tỷ lệ 0,1% trẻ
sơ sinh, 1% tổng số vô sinh .


13

Những người mang chuyển đoạn hòa hợp tâm trong bộ NST có 45
chiếc, thiếu 2 NST tâm đầu và thay vào đó 1 NST chuyển đoạn. Những người
này có kiểu hình bình thường nhưng có nguy cơ sảy thai cao và truyền cho
con cái những NST bất thường đó.

Một số hội chứng do chuyển đoạn hòa hợp tâm:
Hội chứng Down chuyển đoạn: theo nghiên cứu của Nguyễn Văn Rực
(2004) khoảng 6% trường hợp hội chứng Down là do các thể chuyển đoạn gây
ra. Trẻ mắc hội chứng Down chuyển đoạn có 46 NST với 2 NST số 21 và NST
21 thứ ba chuyển đoạn với các NST tâm đầu khác. Biểu hiện lâm sàng giống
với trisomy 21thuần nhưng bệnh có tính chất gia đình, do bố hoặc mẹ mang
NST chuyển đoạn cân bằng giữa NST 21 với những NST tâm đầu khác.
Hội chứng Patau do chuyển đoạn: phần lớn thai trisomy 13 do chuyển
đoạn t(13q;13q) đều sảy thai sớm, chỉ có 10% sống đến 1 tuổi và thường kèm
theo chậm phát triển tâm thần nặng nề.
Đảo đoạn: là hiện tượng NST bị đứt ở hai vị trí, đoạn đứt quay 180 0
sau đó nối lại theo trật tự mới, không mất đi vật liệu di truyền và có kiểu hình
bình thường.
Có ba kiểu đảo đoạn: đảo đoạn ngoài tâm, đảo đoạn quanh tâm đối
xứng, đảo đoạn quanh tâm không đối xứng.
Đảo đoạn hay gặp nhất trên NST số 9 inv(9)(p11q13). Đảo đoạn thường
có kiểu hình bình thường nhưng sẽ làm tăng nguy cơ sảy thai (30%) ở những
cặp vợ chồng bị đảo đoạn. Theo nghiên cứu của Jeong S.Y. (2010) trên 431 trẻ
sơ sinh có bất thường bẩm sinh tại Hàn Quốc cho thấy có 60/431 trẻ có bất
thường NST trong đó hay gặp nhất là đảo đoạn quanh tâm NST số 9.
Mất đoạn NST: Là hiện tượng NST bị thiếu một đoạn dẫn đến sự mất
cân bằng NST. Biểu hiện kiểu hình sẽ phụ thuộc vào sự mất cân bằng là lớn
hay nhỏ.


14

Mất đoạn NST số 5 gây hội chứng mèo kêu. Trẻ bị tật này có đầu nhỏ,
mặt tròn, mắt cách xa nhau, tiếng khóc như tiếng mèo kêu, nhẹ cân khi sinh,
tăng trưởng chậm, thiểu năng trí tuệ… Đoạn NST bị mất càng lớn, tổn thương

càng nặng nề.
Ngoài ra còn có thể gặp một số hội chứng do mất đoạn NST: hội chứng
Prader-Willi, hội chứng Angelman.
Nhân đoạn NST: Là hiện tượng một đoạn NST nào đó được tăng lên hai
hoặc ba lần. Nhân đoạn NST ít có hại hơn so với mất đoạn NST tuy nhiên
cũng có thể gây ra dị tật bẩm sinh.
Một số hội chứng nhân đoạn NST: Hội chứng Beckwith – Wiedeman:
nhân đoạn nhánh ngắn NST 11 dup(11)(p15), dup(22)(q11.2).
Nhiễm sắc thể vòng: khi một NST mất đoạn ở cả hai đầu và hai đầu còn
lại dính vào nhau tạo ra một vòng NST.
Thể khảm: là trường hợp một người có ít nhất hai dòng tế bào cùng tồn
tại theo một tỷ lệ nào đó. Thường gặp trong hội chứng Turner (46, XY/45,X),
hội chứng Klinefelter (46,XY/47,XXY).
1.3. Các phương pháp sàng lọc trước sinh
1.3.1. Phương pháp sàng lọc trước sinh dựa vào tuổi mẹ
Tuổi mẹ được coi là phương pháp sàng lọc đầu tiên để phát hiện thai
nhi bất thường nhiễm sắc thể.
Người ta nhận thấy ở những bà mẹ quá trẻ (<20 tuổi) hoặc các bà mẹ
trên 35 tuổi thì nguy cơ sinh con bị Down cao hơn các bà mẹ khác. Theo
nghiên cứu của Nguyễn Thị Thúy Hồng (2008) tuổi mẹ từ 36-40 có nguy cơ
sinh con bị hội chứng Down cao gấp 4 lần so với nhóm chứng, tuổi mẹ trên
40 nguy cơ sinh con bị hội chứng Down tăng gấp 6 lần. Theo Andrew M và
cộng sự (2008) [23] số lượng trẻ bị Down do các bà mẹ trên 35 tuổi sinh ra
chiếm khoảng 30 - 40% tổng số trẻ Down được sinh ra.


15

Tuy nhiên nếu chỉ dựa vào một yếu tố mẹ lớn tuổi thì mối liên hệ với
nguy cơ sinh con bất thường nhiễm sắc thể là rất thấp. Theo nghiên cứu của

Nguyễn Thị Tuyết (2013) sàng lọc dựa vào tuổi mẹ chỉ phát hiện 22,64%
các trường hợp thai nhi có bất thường nhiễm sắc thể (tỷ lệ phát hiện thai
mắc HC Down là 33,91%, thai mắc HC Edwards là 21,05%). Bên cạnh đó
nếu chỉ dựa vào yếu tố tuổi mẹ để chỉ định chọc ối thì số thai phụ bình
thường phải chịu nguy cơ tai biến do chọc ối là khá lớn. Chính vì vậy, cùng
với sự tiến bộ của các phương pháp sàng lọc trước sinh hiện nay, cần kết
hợp yếu tố tuổi mẹ với các phương pháp sàng lọc khác để phát hiện sớm
các dị tật của thai nhi.
1.3.2. Phương pháp sàng lọc bằng siêu âm hình thái thai nhi
Siêu âm được sử dụng rộng rãi trong sản khoa từ cuối những năm 70
của thế kỷ XX để sàng lọc và chẩn đoán sớm các dị tật bẩm sinh của thai nhi.
Siêu âm thai có thể thực hiện ở bất kỳ tuổi thai nào, mặc dù vậy để sàng
lọc trước sinh thì có 3 thời điểm siêu âm quan trọng không nên bỏ qua: Siêu âm
quý 1 được thực hiện ở tuổi thai 11 tuần 6 ngày đến 13 tuần 6 ngày, quý 2 khi
thai 18 - 22 tuần, quý 3 khi thai 30 - 32 tuần .
Trong quý đầu, đo khoảng sáng sau gáy (KSSG) là một chỉ tiêu quan
trọng của sàng lọc trước sinh. KSSG ≥ 3,0mm gặp trong 90% thai nhi bị
trisomy 13 hoặc 18, 80% thai nhi bị trisomy 21 và 5% thai nhi bình thường .
Tuy nhiên theo nghiên cứu của Trần Danh Cường (2016) không phải tất cả
các trường hợp thai nhi có tăng KSSG ở quý đầu đều bị bất thường NST
(14,2%) cũng như bất thường hình thái (10,2%) . Ngày nay, việc kết hợp đo
KSSG và xét nghiệm Double test để sàng lọc trong quý 1 được ứng dụng rộng
rãi ở lâm sàng để phát hiện thai nguy cơ cao bất thường nhiễm sắc thể đặc biệt
là hội chứng Down.