Theo dõi ảnh hưởng của anthracyclines lên chức năng thất trái ở các bệnh nhân u lympho ác tính không hodgkin được điều trị bằng anthracycline

Đặt vấn đề
U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là bệnh ung thư tế bào dòng bạch
cầu lympho, là một trong số mười loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới hiện nay.
Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư toàn cầu - GLOBOCAN về ULAKH,
năm 2018 thế giới ước tính có gần 510.000 người mắc mới (chiếm 2,8%) và gần
250.000 người tử vong (chiếm 2,6%).[1]
Tại Việt Nam, năm 2018 có hơn 3500 trường hợp mới mắc và hơn 2100 trường
hợp tử vong, đứng hàng thứ 11 trong các tử vong do ung thư.[1]
Hóa trị liệu từ lâu vẫn luôn là biện pháp điều trị đóng vai trò quan trọng không
thể thay thế đối với ULAKH. Gần đây, nhờ những tiến bộ mới trong kĩ thuật chẩn
đoán và điều trị, việc điều trị BN ULAKH đã đạt được những bước tiến dài so với
những thập kỉ trước. Tỉ lệ tử vong ở Mỹ đã giảm trung bình 2,2% mỗi năm trong giai
đoạn 10 năm từ 2007 đến 2016. Tỷ lệ bệnh nhân sống trên 5 năm sau điều trị tăng từ
64,4% giai đoạn 1995 - 2000 lên 74% giai đoạn 2009 - 2015 [2].
Tuy nhiên, song song với việc tăng tỉ lệ sống còn của các bệnh nhân mắc
ULAKH thì gánh nặng bệnh lý do tác dụng phụ của hóa chất điều trị ung thư, mà
thường gặp nhất là bệnh tim mạch như suy tim, bệnh mạch vành, rối loạn nhịp tim…
cũng đang đặt ra một bài toán mới đầy thách thức cho các bác sĩ lâm sàng [3].
Anthracycline là một hóa chất mang lại hiệu quả điều trị cao trong các phác đồ
hóa chất điều trị của nhiều bệnh lý ung thư như ung thư vú [4], lymphoma,…[5, 6],
nhưng lại có tác dụng phụ rõ rệt lên tim mạch và ảnh hưởng đến tiên lượng của các
bệnh nhân sau điều trị ung thư [7, 8]. Một kết quả phân tích từ 3 thử nghiệm lâm sàng
cho thấy Doxorubicin sử dụng với liều tích lũy 400mg/m2 có thể gây ra suy tim với tỉ
lệ lên tới 5%, thậm chí ở liều cao 700mg/m2 thì con số này lên tới 48% [9].
Siêu âm tim là một thăm dò không xâm nhập, có thể tiến hành một cách nhanh
chóng, thuận tiện và lặp lại nhiều lần được khuyến cáo chỉ định trong nghiên cứu cũng
như thường quy trên lâm sàng để đánh giá và theo dõi chức năng thất trái ở bệnh nhân
ung thư điều trị Anthracycline.[3, 7, 10]
Mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu được tiến hành nhằm làm rõ về chẩn đoán,
điều trị, tiên lượng và dự phòng các bệnh lý tim mạch gây ra do hóa chất điều trị ung
thư nhưng cho đến nay, vẫn chưa có một sự đồng thuận hay khuyến cáo (guidelines)

chính thức nào được đưa ra. Ở Việt Nam, các nghiên cứu về vấn đề này còn rất ít và


sơ lược. Vì vậy chúng tôi quyết định tiến hành nghiên cứu “Theo dõi ảnh hưởng của
Anthracyclines lên chức năng thất trái ở các bệnh nhân u lympho ác tính không
Hodgkin được điều trị bằng Anthracycline” với 2 mục tiêu:
1. Xác định tỉ lệ rối loạn chức năng thất trái bằng siêu âm tim trên bệnh
nhân u lympho ác tính không Hodgkin điều trị bằng Anthracycline.
2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến rối loạn chức năng thất trái trên
bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin được điều trị bằng Anthracycline.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1. Đại cương về bệnh u lympho ác tính không Hodgkin
1.1. Chẩn đoán xác định: dựa vào lâm sàng và kết quả sinh thiết tổn thương

hạch hoặc tổ chức lympho làm giải phẫu bệnh và nhuộm hóa mô miễn dịch theo
phân loại của WHO 2008

a. Lâm sàng


- 60% -100% người bệnh có hạch to, thường gặp ở vùng cổ, hố thượng đòn, nách,
bẹn, có thể gặp hạch trung thất, hạch ổ bụng.
- Khoảng 40% người bệnh có tổn thương ngoài hạch tiên phát, thậm chí là duy
nhất ở ngoài hạch lympho như: dạ dày, amydal, hốc mắt, da...
- Lách có thể to, đặc biệt u lympho thể lách hoặc giai đoạn muộn của bệnh.
- Gan to ít gặp hơn và thường kèm theo hạch to và/hoặc lách to.
- Khoảng < 25% trường hợp có triệu chứng “B” gồm: Sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân
trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng không giải thích được nguyên nhân.

- Ở giai đoạn muộn của bệnh, thường xuất hiện thiếu máu, nhiễm khuẩn, xuất
huyết và các biểu hiện chèn ép, xâm lấn của tổ chức lympho.
b. Cận lâm sàng
- Hạch đồ: Hạch tăng sinh, khá đồng nhất, chủ yếu là lymphoblast hoặc
prolymphocyte. Ít gặp bạch cầu đoạn trung tính, plasmocyte, đại thực bào, tế bào
xơ.
- Sinh thiết hạch hoặc tổ chức lympho: Tổn thương dạng nang hoặc lan toả; tế bào
to hoặc tế bào nhỏ hoặc hỗn hợp to, nhỏ.
- Hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết hạch/ tổ chức lympho: Dựa trên các dấu ấn
miễn dịch giúp phân loại u lympho không Hodgkin tế bào B, T hoặc NK.
- Xét nghiệm khác:
+ Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (huyết đồ) có thể gặp giảm lượng huyết sắc
tố, giảm số lượng tiểu cầu, số lượng bạch cầu có thể tăng hoặc giảm.
+ LDH tăng trong khoảng 30% trường hợp. Tăng calci máu. Chức năng gan thận
có thể có biểu hiện rối loạn. Beta 2 microglobulin thường tăng.
+ Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, X-quang, CT, PET, PET-CT,
MRI) giúp phát hiện hạch sâu như hạch trung thất, hạch ổ bụng...và các vị trí di
căn khác.
+ Tủy đồ, sinh thiết tủy xương (có thể làm tại 2 vị trí) và nhuộm hóa mô miễn dịch
giúp phát hiện u lympho xâm lấn tủy.
+ Flow cytometry mô hạch, dịch tủy xương, dịch não tủy, dịch màng phổi…
+ Xét nghiệm di truyền - sinh học phân tử: Tùy từng loại u lympho không
Hodgkin mà có chỉ định xét nghiệm hợp lý.
+ Xét nghiệm điện di miễn dịch protein huyết thanh tùy loại u lympho Hodgkin.
1.2. Chẩn đoán thể bệnh


a. Xếp loại u lympho không Hodgkin theo công thức thực hành (WF), 1982
Phân loại
ác WF1

WF2
tính thấp WF3
Độ
ác WF4
WF5
tính trung
WF6
bình
WF7
Độ
ác WF8
WF9
tính cao
WF10
Độ

Đặc điểm
U lympho tế bào nhỏ
Thể nang tế bào nhỏ, nhân khía
Thể nang hỗn hợp tế bào nhỏ, nhân khía và tế bào lớn
Thể nang, ưu thế tế bào lớn
Lan tỏa, tế bào nhỏ, nhân khía
Lan tỏa, hỗn hợp tế bào lớn, nhỏ
Lan tỏa, tế bào lớn (nhân khía và không khía)
Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch
Nguyên bào lymph
U lympho Burkitt’s, tế bào nhỏ nhân không khía

b. Xếp loại u lympho không Hodgkin theo Tổ chức y tế thế giới năm 2008
Tế bào B

U lympho tiền thân TB B

Tế bào T
U lympho tiền thân TB T

LXM cấp dòng lympho B/U lympho LXM cấp dòng lympho T/U lympho
nguyên bào lympho B không đặc hiệu
nguyên bào lympho T
Chuyển đoạn NST t(9;22) (q34;q11.2), LXM tiền TB lympho T
BCR/ABL, NST t(v; 11q 23); tái sắp xếp
MLL,
NST
t(12;21)(q13;q22);
TEL/AML1 (ETV6 –RUNX -1)
Đa bội, thiểu bội, NST t(5;14)(q31;32)
(IL3 –IGH), NST t(1;19)(q 23; p13.3)
(E2A – PBX1; TCF3/PBX1)
Tế bào B trưởng thành

Tế bào T/NK trưởng thành

LXM kinh lympho/ U lympho TB nhỏ

LXM TB lympho lớn có hạt

LXM tiền lympho B

Bệnh lý tăng sinh lympho mạn tính của TB
NK

LXM TB tóc
U lympho lách/ LXN không xếp loại
U lympho TB nhỏ vùng tủy đỏ của lách
U lympho dạng lympho – plasmo

LXM TB NK diễn tiến nhanh
Bệnh lý tăng sinh TB lympho T toàn thân
có EBV (+) ở trẻ em

Bệnh Waldestrom

U lympho giống với bệnh đậu mùa gây
phổng nước

Bệnh chuỗi nặng: α,γ, μ

U lympho/ LXM TB T người lớn

Đa u tủy tương bào

U lympho TB T/NK ngoài hạch, kiểu mũi

U tương bào đơn độc của xương

U lympho TB T kết hợp với bệnh lý ở ruột


U tương bào ngoài xương

U lympho TB T ở gan, lách

U lympho vùng rìa ngoài hạch của MALT

U lympho TB T giống viêm mỡ dưới da

U lympho vùng rìa hạch

U lympho
fungoides)

U lympho vùng rìa hạch ở trẻ em
U lympho dạng nang
U lympho trung tâm nang ở da
U lympho TB vỏ nang
U lympho TBB lớn lan tỏa, không đặc hiệu
U lymoho TB B lớn giàu tế bào T

dạng

sùi

nấm

(mycosis

Hội chứng Serazy
Bệnh lý tăng sinh TB lympho T có CD 30
(+) ở da nguyên phát
U lympho TB T tăng tạo sần
U lympho TB T ngoại vi không đặc hiệu

U lympho TB lớn thoái sản đa nguyên phát

U lympho TB B lớn lan tỏa nguyên phát
U lympho TB T gamma/delta da nguyên
của hệ thần kinh trung ương
phát
U lympho TB B lớn lan tỏa da nguyên
U lympho TB NK gây độc tế bào diễn tiến
phát, kiểu chân
nhanh hướng biểu bì, da nguyên phát
U lympho TB B lớn lan tỏa, EBV +
U lympho TB T nhỏ, trung bình, CD 4+,
U lympho TB B lớn lan tỏa kết hợp với nguyên phát ở Da
viêm mạn tính
U lympho TB T ngoại vi không đặc hiệu ở
da
U lympho hạt dạng nang lympho
U lympho TB B lớn trung thất
U lympho TB B lớn trong mạch máu
U lympho TB B lớn ALK (+)
U lympho loại nguyên tương bào
U lympho TB B lớn xuất hiện ở bệnh
Castleman đa tâm kết hợp với nhiễm
Herpes virus 8 ở người
U lympho tràn dịch nguyên phát
U lympho Burkitt
U lympho TB B, không thể xếp loại, có
đặc điểm trung gian giữa U lympho TB
B lớn lan tỏa và U lympho Burkitt
U lympho TB B, không thể xếp loại, có

đặc điểm trung gian giữa U lympho TB
B lớn lan tỏa và bệnh Hodgkin cổ điển

U lympho TB T nguyên bào miễn dịch
mạch
U lympho TB lớn thoái sản, ALK (+)
U lympho TB lớn thoái sản, ALK (-)


c. Xếp loại u lympho không Hodgkin theo tiến triển của bệnh
Kết hợp mô bệnh học và biểu hiện lâm sàng của mỗi thể mà chia làm hai nhóm:
- Nhóm tiến triển chậm bao gồm: Lơ xê mi kinh dòng lympho/ u lympho tế bào
nhỏ; u lympho thể nang (giai đoạn I,II); u lympho vùng rìa (hạch, lách, thể
MALT); hội chứng Sezary/ Mycosis fungoides; u lympho da nguyên phát tế bào T
lớn kém biệt hóa.
- Nhóm tiến triển nhanh bao gồm: DLBCL, FL giai đoạn III, u lympho Burkitt’s, u
lympho không Hodgkin tế bào T không thuộc hai thể kể trên.
1.3. Chẩn đoán giai đoạn theo tiêu chuẩn của Ann Arbor, năm 1971.
Giai đoạn
I
II

Biểu hiện
Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí ngoài hạch (IE).
Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ hoành. Có thể
bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngoài hạch (IIE) hoặc cả hai (IIES) nhưng

III

vẫn nằm một phía cơ hoành.

Tổn thương nằm hai phía cơ hoành. Có thể tổn thương ở lách (IIIS), hoặc

IV

vị trí ngoài hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES).
Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mô ngoài hạch (như: Tủy

xương, gan, phổi…), có kèm hoặc không kèm tổn thương hạch.
B là khi có biểu hiện triệu chứng “B”: Sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10% trọng
lượng cơ thể trong 6 tháng. A là khi không có các triệu chứng trên.
1.4.

Hóa trị liệu trong điều trị u lympho không Hodgkin

Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH là căn cứ vào kết
quả chẩn đoán mô bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh. Sự có mặt hay không của
hội chứng B cũng cần được cân nhắc. Phương hướng chung trong việc điều trị
ULAKH là kết hợp nhiều phương pháp, chủ yếu là bằng hóa xạ trị kết hợp. [11]
ULAKH thường có biểu hiện lan rộng ngay từ đầu, thậm chí bệnh có thể tiến
triển ngay trong quá trình xạ trị. Do vậy chỉ định hóa trị thường được áp dụng cho
phần lớn các bệnh nhân.
Việc lựa chọn phác đồ điều trị dựa vào các yếu tố: thể mô bệnh học, giai đoạn
bệnh, có hội chứng B hay không, chỉ số toàn trạng và các bệnh phối hợp.Phác đồ
điều trị thay đổi từ điều trị tối thiểu bằng đơn hóa chất (Chlorambucil, Vincristin) tới


các phác đồ đa hóa chất vừa và mạnh như COP, CHOP, R-CHOP, MACOP-B.
Trong hóa trị, phác đồ có Anthracycline thường có hiệu quả cao nhất.[5, 12]

 Một số phác đồ hóa chất thường dùng trong điều trị ULAKH

- FC
Thuốc
Fludarabin
Cyclophosphamid

Liều
25mg/m2 da
250 mg/m2 da

Đường dung
Truyền tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch

Ngày
1→3
1→3

- CHOP
Thuốc
Liều
Cyclophosphamid
750mg/m2 da
Doxorubicin
50mg/m2 da
Vincristin
1,4mg/m2 da (max 2mg)
Methylprednisolone
45mg/m2 da
Tiêm tủy sống: Methotrexat 12,5 mg, ngày 1 (khi

Đường dùng
Truyền tĩnh mạch
Truyền/tiêm tĩnh mạch
Tiêm/truyền tĩnh mạch
Uống
có thâm nhiễm thần kinh

Ngày
1
1
1
1→5
trung

Đường dùng
Truyền tĩnh mạch
Tiêm/truyền tĩnh mạch
Uống

Ngày
1
1
1→5

ương)
- CVP
Thuốc
Cyclophosphamid
Vincristin
Methylprednisolone

Liều
750mg/m2 da
1,4mg/m2 da (Max 2mg)
45mg/m2 da

- EPOCH
Thuốc
Etoposid
Vincristin
Doxorubicin
Cyclophosphamid
Methylprednisolone
- CHOP-E

Liều
50mg/m2 da
0,4mg/m2 da
10mg/m2 da
750mg/m2 da
60mg/m2 da

Thuốc
Cyclophosphamid
Doxorubicin
Vincristin
Methylprednisolone
Etoposid

Liều

750mg/m2 da
50mg/m2 da
1,4mg/m2 da (max 2mg)
45mg/m2 da
100 mg/m2 da

- CHOP-Bleo

Đường dùng
Truyền tĩnh mạch
Tiêm/truyền tĩnh mạch
Truyền/tiêm tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch
Uống
Đường dùng
Truyền tĩnh mạch
Truyền/tiêm tĩnh mạch
Tiêm/truyền tĩnh mạch
Uống
Truyền tĩnh mạch

Ngày
1→4
1→4
1→4
6
1→6
Ngày
1
1

1
1→5
1→3


Thuốc
Cyclophosphamid
Doxorubicin
Vincristin
Methylprednisolone
Bleomycin

Liều
750mg/m2 da
50mg/m2 da
1,4mg/m2da (max 2mg)
45mg/m2 da
10 đơn vị/m2 da

Đường dùng
Truyền tĩnh mạch
Truyền/tiêm tĩnh mạch
Tiêm/truyền tĩnh mạch
Uống
Truyền tĩnh mạch

Ngày
1
1
1,5

1→5
1, 5

- DHAP
Thuốc
Cisplatin
Cytarabine

Liều
100mg/m2 da
2g/m2da/12giờ

Đường dùng
Ngày
Truyền tĩnh mạch chậm trong 24 giờ 1
Truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, 2

2lần/ngày
Dexamethasone 40 mg
Uống hoặc truyền tĩnh mạch
Dexamethasone nhỏ mắt trước và sau dùng cytarabine.
Điều trị 3 đợt, mỗi đợt cách nhau 28 ngày.
- ESHAP

1-4

Thuốc
Liều
Đường dùng
Cisplatin

25mg/m2 da
Truyền tĩnh mạch liên tục
Etoposid
40mg/m2 da
Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ
Cytarabine
2g/m2 da
Truyền tĩnh mạch trong 3 giờ
+ Dexamethasone nhỏ mắt trước và sau khi dùng cytarabine liều cao
+ Điều tri 3-6 đợt, mỗi đợt cách nhau 28 ngày.
- ICE

Ngày
1→4
1→4
5

Thuốc
Liều
Đường dùng
Ifosfamide
5g/m2 da
Truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ
Etoposid
100mg/m2 da Truyền tĩnh mạch trong 2 giờ
Carboplatin
AUC 5
Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ
Điều trị 3 đợt, mỗi đợt cách nhau 14 ngày. Dùng mesna trước và

Ngày
2
1→3
2
sau truyền

ifosfamid.
- Chlorambucil: 0,1-0,2mg/kg/ngày x 7-14 ngày, chu kỳ 28 ngày. Hoặc 0,40,6mg/kg mỗi 2 tuần có thể kết hợp với prednisolone.
- Chú ý:
+ Nếu u lympho không Hodgkin tế bào B có CD20+, thêm rituximab vào ngày 1
(48h) ở các phác đồ CHOP, CVP, EPOCH, CHOP-E, CHOP-Bleo, FC, ICE.
+ Các phác đồ gồm CHOP, CVP, EPOCH, CHOP-E, CHOP-Bleo, FC có thể
dùng đến 9 đợt. Trong đó: 3 đợt đầu có thể dùng cách nhau từ 14-21 ngày; 3 đợt tiếp
theo cách nhau 21-30 ngày. Khoảng cách giữa các đợt phụ thuộc vào lâm sang, xét
nghiệm.
+ Trì hoãn điều trị khi máu ngoại vi có số lượng bạch cầu đoạn trung tính < 1


G/L hoặc số lượng tiểu cầu < 100G/L.
2. Anthracycline và tác dụng phụ lên tim mạch
2.1. Đại cương về anthracycline (doxorubicin)
Doxorubicin là một kháng sinh chống u thuộc nhóm anthracyclin gây độc cho tế
bào được phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces peucetius var. Ceacius. Thuốc
gián tiếp phá vỡ chuỗi DNA bởi tác dụng của anthracyclin trên topoisomerase II, xen
vào giữa DNA, ức chế men trùng hợp DNA do đó ức chế sự nhân lên, phát triển của tế
bào ung thư.
Sau khi tiêm truyền ,thuốc phân bố chủ yếu ở các mô của cơ thể. Thể tích phan
bố khoảng 25 lít/kg. Thời gian bán hủy khoảng 30 giờ. Trong huyết tương, khoảng 70%
doxorubicin liên kết với các protein. Chuyển hóa chậm ở người suy gan. Trong vòng 5
ngày sau khi dùng thuốc ,khoảng 5% liều đào thải qua thận, trong vòng 7 ngày khoảng

40-50% thải trừ qua mật.
Doxorubicin được chỉ định dùng trong điều trị u lympho ác tính, u xương ác
tính, carcinom tuyến giáp…Liều dùng đơn hóa chất dao động trong khoảng 6076mg/m2 da, khi dùng phối hợp với các hóa chất khác liều giảm xuống còn khoảng 3040mg/m2 da.
Chống chỉ định: Quá mẫn cảm với thuốc, người có biểu hiện suy giảm tuỷ
xương rõ, suy tim.
Thuốc có nhiều tác dụng không mong muốn như: ức chế tủy ,buồn nôn, nôn, độc
tính trên tim… [13]
2.2.

Cơ chế ngộ độc cơ tim do Anthracycline, các nghiên cứu trên thế giới và Việt
Nam
Những tác dụng phụ trên tim mạch do Anthracycline - hay còn gọi là ngộ độc
cơ tim do Anthracycline (anthracycline-induced cardiotoxicity) đã được phát hiện từ
rất sớm ngay sau khi nó được sử dụng một cách rộng rãi để điều trị ung thư trong thập
niên 70. Trải qua hơn 50 năm lịch sử với sự nỗ lực của rất nhiều nhà khoa học thế
nhưng cho đến nay vẫn chưa có một tiêu chuẩn chính thức và đầy đủ để định nghĩa
tình trạng ngộ độc cơ tim này.
Ngộ độc cơ tim do thuốc điều trị ung thư lần đầu được quan sát và ghi nhận
trong một nghiên cứu của Von Hoff và cộng sự năm 1979, với 2,2% số bệnh nhân ung


thư ở tuổi trưởng thành được điều trị bằng Doxorubicin có biểu hiện một tình trạng suy
tim sung huyết đặc trưng bởi các triệu chứng lâm sàng phù phổi và quá tải dịch.
Nghiên cứu này cũng cho thấy tỉ lệ xuất hiện suy tim sung huyết có sự phụ thuộc vào
liều tích lũy của Doxorubicin, với một sự gia tăng mạnh về tỷ lệ suy tim ở liều tích lũy
là 550 mg/m². Sự tích luỹ của Anthracycline là một yếu tố lâm sàng để dự đoán sự phát
triển của suy tim[14]. Một phân tích gộp hồi cứu trên 3 thử nghiệm ung thư vú và ung
thư phổi của Swain và cộng sự còn ghi nhận tỉ lệ suy tim sung huyết cao hơn và tỉ lệ
này phụ thuộc liều tích lũy với kết quả lần lượt là 4,7%, 26% và 48% tương ứng với
liều Doxorubicin 400, 500 và 700 mg/m2 da [9]. Tuy nhiên, có khác biệt đáng kể giữa

các bệnh nhân nhạy cảm với anthracycline. Nhiều bệnh nhân có thể sử
dụng anthracycline liều chuẩn mà không có biến chứng lâu dài trên tim. Ngược lại, có
những bệnh nhân đã có những biến chứng xảy ra sớm sau liều đầu tiên [15].Các
nghiên cứu sâu hơn về bệnh cơn tim do Doxorubicin có bằng chứng trên sinh thiết
cũng đã ghi nhận một tiên lượng xấu đáng báo động với tình trạng ngộ độc cơ tim có
nguy cơ tử vong cao gấp 3,46 lần và tỉ lệ tử vong sau 2 năm là 50% [8]. Theo Cascales
và cộng sự, khi phân tích mẫu sinh thiết cơ tim bệnh nhân sử dụng nhóm anthracycline
và nhóm chứng thì thấy có hiện tượng xơ hóa lan tỏa, xơ hóa từng mảng, hoại tử
mảng, hoại tử cơ tim khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng [16].

Có nhiều giả thuyết về cơ chế sinh bệnh học của tình trạng ngộ độc cơ tim do
anthracycline. Giả thuyết được ủng hộ nhiều nhất là sự tăng sản xuất các gốc tự do và
stress oxy hóa, tạo ra các phản ứng oxy hóa và peroxid hóa lipid của màng tế bào dẫn
đến tổn thương không thể đảo ngược đối với tế bào cơ và xơ hóa mô. Các giả thuyết
khác bao gồm tổn thương tế bào: (1) anthracycline ức chế đồng phân beta của
topoisomerase-II (Top2), (2) quá tải canxi nội bào, (3) rối loạn chức năng adrenergic,
(4) giải phóng các chất chuyển hóa anthracycline, (5) các amin hoạt hóa mạch, và /
hoặc (6) giải phóng các cytokine tiền viêm [16-18].
Tích tụ sắt trong cơ tim cũng là yếu tố gây ảnh hưởng lên tế bào cơ tim của
Anthracycline. Anthracycline làm giảm con đường trao đổi sắt, gây tích tụ sắt trong cơ
tim [19]. Cơ chế được cho là sắt liên kết với các gốc tự do hình thành phức hợp giữa
Doxorubicin hoặc các chất chuyển hóa của Doxorubicin và sắt. Nghiên cứu của


Cascales và cộng sự được thực hiện năm 2010 cho kết quả: nồng độ sắt trong thất trái
đã tăng lên trong quá trình điều trị với liều tích lũy > 200mg/m² Athracycline (490
mg/g so với 240 mg/g; p = 0,01) so với tích lũy sắt ở gan và bệnh nhân (BN) có tiền sử
truyền máu [19]. Nghiên cứu trên cũng đã cho thấy sự tích lũy sắt trên tim là độc lập
với sự tích lũy sắt toàn thân. Điều này là một nhân tố giúp tiên lượng tác động của
Anthracycline lên cơ tim.

Dựa vào thời gian xuất hiện sau khi bệnh nhân được điều trị bằng
Anthracycline, ngộ độc cơ tim được chia thành 3 thể: cấp tính, sớm hay muộn. Độc
tính cấp tính, chủ yếu là rối loạn nhịp trên thất trên điện tâm đồ, rối loạn chức năng
thất trái thoáng qua, chỉ khoảng <1% bệnh nhân ngay sau khi truyền thuốc và thường
hồi phục hoàn toàn. Tuy nhiên, rối loạn chức năng tim cấp cũng có thể biểu hiện tổn
thương cơ tim, có thể sớm hoặc muộn cũng tổn thương thực thể cơ tim. Chưa có bằng
chứng nào xác định các rối loạn chức năng tim có thể hồi phục hoặc tiến triển. Tuy
nhiên, các dấu ấn sinh học tim như troponin, BNP có thể dùng để xác định nguy cơ tổn
thương lâu dài trên cơ tim(..).Độc tính sớm xảy ra trong năm đầu điều trị, trong
khi độc tính muộn biểu hiện sau vài năm (trung bình 7 năm sau khi điều trị) [14, 19].
Phân loại giai đoạn (sớm và muộn) được dựa trên các nghiên cứu hồi cứu trong
đó phân suất tống máu thất trái (LVEF) giảm được xác định hoặc sau khi xuất hiện suy
tim sung huyết. Một nghiên cứu gần đây của Cardinale và cộng sự bao gồm 2.625
bệnh nhân (thời gian theo dõi trung bình 5,2 năm), cho thấy một tỷ lệ tổng thể 9% có
biểu hiện trên tim sau khi điều trị anthracycline, và 98% trong số các trường hợp này
xảy ra trong năm đầu tiên và không có triệu chứng [20]. Biểu hiện trên tim của
anthracycline gây ra thường đặc trưng bởi sự giảm dần liên tục phân suất tống máu
thất trái. Giai đoạn sớm, bệnh nhân thường không có triệu chứng, nhưng có thể tiến
triển biểu hiện lâm sàng sau nhiều năm, thường đi kèm với các yếu tố kích hoạt
khác. Có thể nói rằng tác động của anthracycline có thể có bù trừ ở giai đoạn sớm [21].


Nếu rối loạn chức năng cơ tim do anthracycline được phát hiện sớm và điều trị
bằng thuốc điều trị suy tim thì bệnh nhân sẽ được phục hồi chức năng tốt. Ngược lại,
nếu bệnh nhân được phát hiện muộn sau khi đã có biểu hiện suy tim thì thường khó
điều trị hơn [22]. Yếu tố nguy cơ gây ngộ độc cơ tim liên quan đến anthracycline bao
gồm: liều tích lũy, cấu tạo thuốc, tốc độ truyền, bệnh tim từ trước, tình trạng suy thận,
THA, sử dụng đồng thời hóa trị liệu hoặc xạ trị trung thất và lớn tuổi (≥65 tuổi) [3,
23].
Chiến lược giúp sàng lọc và phát hiện sớm tình trạng ngộ độc

cơ tim ở các bệnh nhân ung thư sử dụng Anthracycline bao gồm các
phương tiện chẩn đoán hình ảnh tim (siêu âm tim, xạ hình tim, cộng
hưởng từ tim) và các marker sinh học (Troponin T, các peptid lợi niệu
như Pro – BNP) [3]. Ngộ độc cơ tim cận lâm sàng thường được xác
định trên chẩn đoán hình ảnh là rối loạn chức năng tâm thu thất trái
không có triệu chứng lâm sàng với sự sụt giảm của tống máu thất
trái > 10% tới một giá trị của EF <50% [24, 25]. Sử dụng tiêu chí
này, một nghiên cứu của Schwartz và cộng sự sử dụng chụp xạ hình
cơ tim (MUGA) để đánh giá phân suất tống máu (EF) đã xác định
được tỉ lệ ngộ độc tim lần lượt là 9%, 18%, 38% và 65% bệnh nhân
tương ứng với mức liều tích lũy là 250, 350, 450 và 550 mg/m2.
Nghiên cứu này cũng xác định được 14,8% (220 trong số 1487) bệnh
nhân ung thư được điều trị bằng doxorubicin có bất thường phân số
tống máu có nguy cơ cao sẽ khởi phát một tình trạng suy tim lâm
sàng về sau, từ đó đề xuất việc đánh giá phân số tống máu thất trái
để dự báo suy tim lâm sàng. Một phân tích gộp từ 55 thử nghiệm
trên bệnh nhân ung thư vú, ung thư buồng trứng, u lympho, u tủy và
sarcoma nhằm so sánh hóa trị liệu giữa nhóm bệnh nhân có và
không được điều trị anthracycline, kết quả cho thấy có một sự gia
tăng đáng kể tỉ lệ suy tim lâm sàng (OR 5.4 khoảng tin cậy 95%: 2.3–
12.6]và sự sụt giảm LVEF cận lâm sàng (OR 6.25 với khoảng tin cậy 95%:
2.58–15.13) trên những bệnh nhân được điều trị bằng Anthracycline
[6].


Tuy nhiên nếu chỉ dựa vào đánh giá LVEF trên siêu âm như
một triệu chứng cận lâm sàng về ngộ độc cơ tim thì sẽ gặp phải vấn
đề do việc đo lường được thực hiện bằng các kỹ thuật siêu âm tim
khác nhau, mỗi kỹ thuật có những hạn chế riêng. Thavendiranathan
và cộng sự báo cáo sự thay đổi tối thiểu của EF có thể phát hiện

được lần lượt bằng các phương pháp siêu âm tim 2D hai mặt phẳng,
siêu âm tim 2D ba mặt phẳng và siêu âm tim 3D trên cùng một
người quan sát lần lượt là 9%, 10% và 4,8%; trong khi đó, sự thay đổi
này trên các nhà quan sát khác nhau là 13%, 16% và 6% [25]. Như
vậy đánh giá sự biến thiên của LVEF dựa trên các phương pháp siêu
âm tim khác nhau (siêu âm tim 2D, siêu âm tim 3D) sẽ cho những
kết quả quan sát được khác nhau, và rất phụ thuộc vào người làm
siêu âm. Để khắc phục hạn chế này, nhiều kĩ thuật đo lường tin cậy
hơn đã được phát triển nhằm phát hiện sớm những biến đổi trên cấu
trúc tim trước khi có sự sụt giảm của phân số tống máu thất trái. Sử
dụng kĩ thuật đánh dấu mô cơ tim trên siêu âm 2D, một nghiên cứu
trên 73 BN u lympho ác tính được điều trị phác đồ có Anthracycline
của Hatazawa và cộng sự đã phát hiện sự thay đổi giá trị tuyệt đối
trên -19% của chỉ số sức căng toàn bộ cơ tim theo chiều dọc (global
longitudinal strain – GLS) có thể dự báo tình trạng ngộ độc cơ tim với sự sụt giảm EF,
độ nhạy 60% và độ đặc hiệu 87% [26].
3. Siêu âm tim trong đánh giá chức năng thất trái
3.1. Đánh giá kích thước và chức năng tâm thu thất trái
Trên thực hành lâm sàng và nghiên cứu các thông số đánh giá chức năng tâm thu
thất trái chủ yếu sử dụng các thông số trên siêu âm TM và siêu âm 2D
3.1.1. Trên siêu âm TM
Ưu điểm: cho thấy độ phân giải thành thất theo thời gian. Siêu âm TM dùng để
đo đạc các kích thước và độ dày của thành thất. Tuy nhiên hạn chế của siêu âm TM là
không đo được chính xác đường kính ngoài ra trong trường hợp có rối loạn vận động
của vùng thất trái thì việc đánh giá bằng siêu âm TM không chính xác. Tuy nhiên ưu
thế nhanh, đơn giản dễ thực hiện đã có nhiều dữ liệu được công bố nên siêu âm TM và
2D vẫn được áp dụng rộng rãi. Các thông số đánh giá CNTT trên siêu âm tim TM.


- Dd: đường kính cuối tâm trương thất trái

- Ds: đường kính cuối tâm thu thất trái
- Độ dày vách liên thất thì tâm thu (IVSs), thì tâm trương (IVSd).
-Độ dầy thành sau thất trái thì tâm thu (LPWs), thì tâm trương (LPWd).
Từ đó ước tính được các thông số thể tích thất trái thì tâm thu Vs, thì tâm trương
Vd, chỉ số co ngắn sợi cơ (%D), và EF theo các công thức sau:

Hình 1.1. Cách đo các thông số đường kính thất trái
• %D = (Dd - Ds)/Dd x100 (%)
• Vd, Vs: áp dụng công thức Teichholz
V = 7D3 (2,4 + D)
Trong đó : V: thể tích thất trái thì tâm thu (Vs), tâm trương (Vd)
D: Đường kính thất trái cuối tâm trương (Dd) và cuối tâm thu (Ds)
• Phân số tống máu EF
Được coi là chỉ số tâm thu tin cậy nhất, được ứng dụng rộng rãi nhất trong tim
mạch, được tính dựa trên chỉ số thể tích thất trái
EF = (Vd - Vs)/Vd x 100 (%)
Vd: thể tích thất trái cuối tâm trương,
Vs: thể tích thất trái cuối tâm thu
3.1.2. Trên siêu âm 2D
Các thông số đánh giá CNTT trên siêu âm 2D bao gồm các thông số thể tích thất
trái cuối tâm trương (Vd), thể tích thất trái cuối tâm thu (Vs), từ đó tính được thông số
EF theo công thức:
EF = (Vd - Vs)/Vd x 100 (%)
Trên siêu âm 2D thể tích thất trái được đánh giá theo phương pháp Simpson.
Theo phương pháp này người ta coi thể tích tim là tổng thể tích của 20 khối cắt vuông
góc với trục dài của tim với hình ảnh thất trái được lấy từ thiết đồ 4 hoặc 2 buồng từ
mỏm, đo các chỉ số ở 2 thì: cuối tâm trương và cuối tâm thu.


Hình 1.2. Minh họa cách đo EF bằng phương pháp Simpson 4B và 2B

Ưu điểm của phương pháp này là thích hợp cho mọi hình dạng của thất trái,
nhất là trong những BN có rối loạn vận động vùng hoặc buồng thất trái bị biến dạng.
Tuy nhiên phương pháp này cũng có nhược điểm là vùng mỏm có thể khó quan sát và
bị rút ngắn, nội mạc có thể không rõ và phải đo thể tích thất trái cuối tâm trương, cuối
tâm thu trong cùng một chu chuyển tim.
3.2. Siêu âm tim đánh giá chức năng tâm trương thất trái
Các thông số thường được sử dụng đánh giá chức năng tâm trương thất trái
trong các nghiên cứu và thực hành lâm sàng bao gồm: thể tích nhĩ trái, tỷ lệ E/A, vận
tốc sóng e’(vách và bên) trên siêu âm Doppler mô tại vòng van hai lá, tỷ lệ E/e’.
3.2.1. Thể tích nhĩ trái
Đo thể tích nhĩ trái thường thu được từ mặt cắt 4 buồng và 2 buồng từ mỏm
phương pháp vẽ đường viền nội mạc.

Hình 1.3. Phương pháp đo thể tích nhĩ trái


Thể tích nhĩ trái bình thường khi chỉ số thể tích nhĩ trái< 34ml/m².
3.2.2. Tỷ lệ giữa tốc độ tối đa của dòng đổ đầy đầu tâm trương so với dòng đổ đầy
cuối tâm trương (tỷ lệ E/A)
Sóng E tương ứng với dòng đổ đầy nhanh đầu tâm trương.
Sóng A tương ứng với dòng đổ đầy nhanh cuối tâm trương .
Vận tốc sóng E phản ánh chênh áp nhĩ trái và thất trái trong kỳ tâm trương sớm và
do đó bị ảnh hưởng bởi tiền gánh và thể tích tâm trương thất trái. Vận tốc sóng A phản ánh
chênh áp nhĩ trái và thất trái trong kỳ tâm trương muộn và do đó bị ảnh hưởng bởi độ
cứng thất trái và sự co bóp nhĩ trái.
Doppler dòng chảy qua van 2 lá thu được bằng Doppler xung với cửa sổ
Doppler được đặt tại đầu mút của bờ tự do của van 2 lá trên mặt cắt 4 buồng tim nhìn
từ mỏm tim. Các thông số đánh giá phổ Doppler của van hai lá bao gồm:
- Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy đầu tâm trương (VE)
- Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy cuối tâm trương (VA)

Từ đó đánh giá các chỉ số:
- Tỷ lệ E/A: tỷ lệ giữa tốc độ tối đa của dòng đổ đầy đầu tâm trương
so với dòng đổ đầy cuối tâm trương.
3.2.3. Vận tốc sóng e’ vận tốc giãn cơ tim đầu tâm trương, tỷ lệ E/e’
Nguyên lý: các tổ chức cơ tim vận động với vận tốc rất thấp nên không ghi được
phổ Doppler trên siêu âm Doppler thông thường. Bằng phương pháp lọc để loại trừ các tín
hiệu Doppler có vận tốc cao và phóng đại tín hiệu Doppler có vận tốc thấp, ta có thể thu
được hình ảnh Doppler của tổ chức cơ tim.
Siêu âm Doppler mô được thực hiện ở mặt cắt 4 buồng từ mỏm để đánh giá vận
động của vòng van hai lá. Vì mỏm tim tương đối cố định suốt chu chuyển tim cho nên
vận động của vòng van hai lá là số đo đại diện tốt cho sự co theo chiều dọc và sự giãn
theo chiều dọc của toàn bộ thất trái.


Hình 1.4. Hình ảnh siêu âm Doppler mô đánh giá
vận động vòng van hai lá
Để đo vận động của cơ tim theo chiều dọc, cửa sổ Doppler được đặt ở cơ tâm
thất ngay gần vòng van hai lá. Một chu chuyển tim được thể hiện bằng 3 sóng: Sóng S
(vận tốc cơ tim tâm thu), sóng e’ (vận tốc giãn cơ tim đầu tâm trương), a’ vận tốc cơ
tim do nhĩ bóp.
Để đánh giá chức năng tâm trương thất trái khuyến cáo sử dụng tín hiệu
Doppler mô vận động vòng van hai lá ở cả vùng vách, thành bên và giá trị trung bình
của chúng để tránh ảnh hưởng của chức năng vùng cơ tim đến vận tốc vận động của
vòng van. Tỷ lệ E/e’có vai trò quan trọng trong đánh giá chức năng tâm trương thất
trái. Tăng thư giãn thất trái làm tăng vận tốc sóng e’, suy thư giãn thất trái làm giảm
vận tốc sóng e’. Sóng a’ đánh giá chức năng tâm thu nhĩ trái và áp lực cuối tâm trương
thất trái, do đó tăng co bóp của nhĩ trái dẫn đến tăng vận tốc sóng a’, trong khi đó tăng
áp lực cuối tâm trương thất trái làm giảm vận tốc sóng a’.
Tỷ lệ E/e’ là một chỉ số quan trọng nhưng bị ảnh hưởng bởi tuổi, các bệnh lý
tim mạch khác. Tuy nhiên khi tỷ lệ E/e’ < 8 thường phản ánh áp lực đổ đầy thất trái

bình thường. Trong khi đó tỷ lệ E/e’ > 15 thường đi kèm với tình trạng tăng áp lực đổ
đầy thất trái. Khi giá trị này từ 8 – 15 thì nên sử dụng thêm các thông số siêu âm khác
để đưa ra kết luận về chức năng tâm trương thất trái.
Suy tim tâm trương có thể được chẩn đoán khi có các dấu hiệu triệu chứng của
suy tim kèm theo phân số tống máu bảo tồn, có bằng chứng khách quan của rối loạn
chức năng tâm trương và tăng áp lực đổ đầy thất trái.


Sơ đồ 1.1. Phân độ rối loạn chức năng tâm trương thất trái trong thực hành theo
Hội Siêu âm Tim Hoa Kỳ 2015
3.3. Siêu âm tim đánh dấu mô 2D
Kỹ thuật siêu âm tim đánh dấu mô 2D (Speckle tracking echocardiography 2D STE 2D) cho phép đo lường các thông số về cơ học của tim bằng cách theo dõi sự
chuyển động của các đốm (mô cơ tim) được gọi là sự biến dạng cơ tim (biến dạng và
tốc độ biến dạng) trong mặt phẳng hình ảnh. Các thông số đo được bằng STE đã được
chứng minh tính giá trị khi so sánh với trắc vi siêu âm và cộng hưởng từ.
Nguyên lý cơ bản của kỹ thuật siêu âm tim đánh dấu mô 2D là: đánh dấu một số
điểm trên một vùng cơ tim sau đó theo dõi sự chuyển động của các điểm này theo một
hướng nhất định (từ đáy đến mỏm tim). Các dao động này được biểu thị thành đồ thị.
Định nghĩa sức biến dạng: sức biến dạng hay còn gọi là sức căng (strain) là một
đặc tính cơ học mô tả sự biến dạng của các vật. Sự biến dạng định nghĩa đơn giản là
phân số thay đổi chiều dài so với chiều dài ban đầu. Sự biến dạng không có đơn vị và
được mô tả bằng phần trăm. Biến dạng có thể là số dương hoặc số âm, nó thể hiện sự
dài ra hoặc rút ngắn lại. Khi một vật với chiều dài ban đầu L0 được kéo dài hay nén lại
được chiều dài mới là L, sức căng quy ước được định nghĩa bằng công thức
Lagrangian:

ε=

L - L0
L0

Trong đó:

ε: Sức căng
L0: chiều dài ban đầu
L: chiều dài tại thời điểm đo

Định nghĩa về tốc độ biến dạng (SR): là tốc độ của sự thay đổi về biến dạng và
được tính bằng 1/sec.Tốc độ biến dạng là đạo hàm thời gian của sức căng:
έ=
SR có giá trị âm khi ngắn lại (tâm thu) và có giá trị dương khi dài ra (tâm trương).
Thực tế cơ tim biến dạng theo ba hướng cùng lúc: biến dạng theo trục dọc, biến dạng
theo chiều bán kính và biến dạng theo chu vi.
- Sức căng cơ tim theo chiều dọc (Global Longitudinal Strain - GLS): mô tả
trực tiếp sự biến dạng cơ tim từ đáy đến đỉnh, phân tích theo chiều dọc ở các mặt
cắt 4 buồng, 2 buồng, trục dài, quan sát được cả các vùng (theo 17 vùng thất trái)
và thu được các giá trị sức căng của từng vùng. Sức căng theo chiều dọc gần đây đã
được công nhận như 1 chỉ số đánh giá chức năng toàn bộ thất trái.
- Sức căng cơ tim theo chiều bán kính (Global Radial Strain - GRS): mô tả trực
tiếp biến dạng cơ tim theo chiều bán kính, hướng về trung tâm của buồng thất trái. Các
giá trị thu được bởi phân tích ở cả đáy và mỏm thất trái theo mặt cắt trục ngắn.
- Sức căng cơ tim theo chiều chu vi (Global Circumferential Strain - GCS): mô tả
sự co ngắn các sợi cơ thất trái theo chu vi, quan sát ở mặt cắt trục ngắn từ đáy đến
mỏm. Giống như sức căng theo trục dọc có thể thu được thông số về sức căng chu vi
toàn bộ.
 Ưu điểm và nhược điểm của STE
- STE có thể đo lường chuyển động theo bất kỳ hướng nào trong mặt phẳng ảnh.
- STE đánh giá sự biến dạng theo nhiều hướng khác nhau: theo trục dọc, trục ngang và
xoắn một cách đồng thời từ cùng một loạt hình thu được. Vì vậy, sự biến dạng, tốc độ

biến dạng và sự xoay của thất trái có thể được tính toán dễ dàng.
- STE có tính tái lập lại cao và khả năng phân tích ngoại tuyến (offline).
- Phương pháp này là phụ thuộc vào tốc độ khung hình, tỷ lệ khung hình tối ưu cho
STE là 50 - 70 hình/giây. Tỷ lệ khung hình quá thấp sẽ dẫn đến những thay đổi quá lớn
từ hình này sang hình khác, cho kết quả theo dõi kém chính xác. Tỷ lệ khung hình cao
sẽ cho kết quả thấp hơn bình thường. Do đó hạn chế sử dụng trong nhịp tim cao.


- STE cần chất lượng hình ảnh siêu âm tốt bởi vì phân định bờ nội mạc kém sẽ cho bờ
nội mạc không đúng.

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu
Gồm các BN được chẩn đoán U lympho ác tính không Hodgkin mới phát hiện được
điều trị hóa chất lần đầu theo phác đồ có dùng Doxorubicin, tại khoa Ung bướu và
khoa Huyết học bệnh viện Bạch Mai từ tháng 7/2019 đến tháng 6/2020.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
Các BN được chẩn đoán U lympho ác tính không Hodgkine theo phân loại của WHO
2008 có bổ sung năm 2016 (mục 1).[27, 28]
Tất cả BN này được chẩn đoán U lympho ác tính không Hodgkin lần đầu tiên và chưa
từng điều trị hóa chất trước đó, được truyền hóa chất theo phác đồ có dùng
Anthracycline.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Các BN có bệnh nội khoa nặng kèm theo: suy đa phủ tạng, nhiễm khuẩn nặng không
kiểm soát được.
- Các BN đang được chẩn đoán suy tim hoặc có suy giảm phân số tống máu thất trái
EF ≤ 50% trước khi điều trị hóa chất.
- Các BN có bệnh lý cơ tim, màng ngoài tim, van tim đã được chẩn đoán.

- Rối loạn dẫn truyền nhĩ – thất độ cao trên điện tâm đồ hoặc nhịp chậm dưới 50
ck/phút.


- Tiền sử hoặc hiện tại có bệnh tim thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim.
- BN không đồng ý tham gia vào nghiên cứu.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, theo dõi dọc.
2.2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
- Thời gian tiến hành nghiên cứu: từ tháng 7/2019- 7/2020
- Địa điểm nghiên cứu: khoa Huyết học và khoa Ung bướu bệnh viện Bạch Mai
2.2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu
Áp dụng công thức ước lượng cỡ mẫu cho 1 tỷ lệ:
N=

= 47

Trong đó:

• P = 0,14 là tỷ lệ có rối loạn chức năng thất trái sau điều trị Anthracycline của các bệnh
nhân u lympho ác tính không Hodgkin trong một nghiên cứu của Keiko Hatazawa [26]
• Δ = 0,1 Khoảng sai lệch mong muốn giữa tỷ lệ thu được từ mẫu và tỷ lệ của quần thể
• α: Mức ý nghĩa thống kê, chọn α = 0,05
• Z1-α/2 = 1,96
2.2.4. Cách bước tiến hành nghiên cứu.
- Khám lâm sàng, cận lâm sàng đầy đủ: chọn các BN có đủ tiêu chuẩn lựa chọn, không
có tiêu chuẩn loại trừ vào nghiên cứu.
- Làm bệnh án đầy đủ theo mẫu bệnh án nghiên cứu (phụ lục).
- Ghi điện tâm đồ tại phòng ghi điện tâm đồ bệnh viện Bạch Mai.
- Siêu âm tim (theo mẫu nghiên cứu) (phụ lục) tại phòng siêu âm tim Viện tim mạch

(trước điều trị hóa chất).
- Điều trị hóa chất có Anthracycline theo phác đồ. BN của chúng tôi được điều trị theo
phác đồ đang được sử dụng ở khoa huyết học bệnh viện Bạch Mai.(phụ lục)
- Sau khi bệnh nhân được điều trị 2 đợt có dùng Anthracycline ( giai đoạn tấn công và
tái tấn công) trước khi BN được truyền hóa chất đợt 3 ghi lại các xét nghiệm huyết
học, sinh hóa máu, điện tâm đồ và siêu âm tim lần 2
- Sau khi bệnh nhân được điều trị hóa chất 4 đợt, trước khi BN được truyền hóa chất
đợt 5 ghi lại các xét nghiệm huyết học, sinh hóa, điện tim và siêu âm tim lần 3.


- Theo dõi lâm sàng: triệu chứng cơ năng, nhịp tim, huyết áp, điện tâm đồ trong suốt
thời gian nghiên cứu.
2.2.5. Sơ đồ nghiên cứu
2.2.6. Phương pháp tiến hành siêu âm tim
2.2.6.1. Địa điểm
- Toàn bộ BN được siêu âm tại phòng siêu âm tim mạch Viện Tim mạch, Bệnh viện
Bạch Mai.
2.2.6.2. Phương tiện
Máy siêu âm TM, 2D, Doppler xung, Doppler liên tục, siêu âm Doppler màu, có
hình ảnh điện tâm đồ đi kèm trong quá trình làm siêu âm.
Siêu âm tim được thực hiện trên máy siêu âm

với đầu dò tần số 3,5 MHz có

trang bị phần mềm đánh giá sức căng cơ tim bằng phương pháp speckle tracking.
2.2.6.3. Phương pháp tiến hành siêu âm
- BN được giải thích kỹ lợi ích của siêu âm.
-Tư thế bệnh nhân: BN nằm nghiêng trái 90◦ so với mặt giường khi thăm dò các mặt
cắt cạnh ức trái, nghiêng trái 30◦ khi thăm dò các mặt cắt ở mỏm tim. Hai tay để cao
lên phía đầu để làm rộng thêm các khoang liên sườn. BN được mắc các điện cực điện

tâm đồ kết nối với máy siêu âm.
- Người làm siêu âm: ngồi bên phía phải của bệnh nhân.
- Thực hiện: Đầu dò đặt tại các cửa sổ cạnh ức trái, mỏm tim, dưới mũi ức để thăm dò
các mặt cắt cơ bản, đánh giá toàn diện cấu trúc và chức năng tim và các van tim.
a. Siêu âm tim TM
- Được thực hiện trên siêu âm TM, mặt cắt trục dọc cạnh ức trái
- Chùm tia siêu âm đi vuông góc qua thất trái giữa âm dội của van hai lá và cột cơ. Đo
các thông số (hình 2.1).


Hình 2.1. Minh họa siêu âm TM.
Dd: đường kính cuối tâm trương thất trái
Ds: đường kính cuối tâm thu thất trái
Từ đó tính theo công thức teichholz các thông số
%D = (Dd - Ds)/Dd x100 (%
Vd: thể tích thất trái cuối tâm trương
Vs: thể tích thất trái cuối tâm thu.
EF = (Vd- Vs)/ Vd x 100%
b. Trên siêu âm 2D
Thực hiện ở mặt cắt 2B và mặt cắt 4B ở mỏm.
-

Đo các thống số thể tích thất trái cuối tâm trương Vd, thể tích thất trái cuối tâm thu Vs
theo phương pháp Simpson mặt cắt 4 buồng, 2 buồng và Biplane.
Vd (4B), Vs (4B), EF (4B),
Vd (2B), Vs (2B), EF (2B).
Vd (BP), Vs (BP), EF Biplane
EF = (Vd- Vs)/ Vd x 100%

Hình 2.2: Mô tả cách đo phân số tống máu thất trái

theo phương pháp Simpson
- Chỉ số thể tích nhĩ trái.


Thể tích nhĩ trái được đo trên mặt cắt 2 buồng và mặt cắt 4 buồng từ mỏm, đo ở
thì cuối tâm thu thất trái. Chỉ số thể tích nhĩ trái bình thường nhỏ hơn 34ml/m², nhĩ trái
lớn khi ≥34ml/m².

Hình 2.3. Minh họa đo thể tích nhĩ trái trên mặt cắt 2B và 4B từ mỏm

c. Siêu âm Doppler xung dòng chảy qua van hai lá
- Phổ Doppler dòng chảy tâm trương qua van hai lá được thăm dò bằng Doppler
xung với cửa sổ Doppler đặt ở đầu mút của bờ tự do của van hai lá trên mặt cắt 4 buồng
nhìn từ mỏm tim.
- Các thông số đo đạc trên phổ Doppler của van hai lá gồm (hình 2.4):
•

Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy đầu tâm trương (VE): là vận tốc cao nhất

đo được của sóng đổ đầy đầu tâm trương và được tính theo cm/s.
• Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy cuối tâm trương qua van hai lá (VA): là
vận tốc cao nhất đo được của sóng đổ đầy cuối tâm trương do nhĩ bóp và
được tính theo cm/s.
• Tỷ lệ E/A: là tỷ lệ giữa tốc độ tối đa của dòng đổ đầy đầu tâm trương so
với dòng đổ đầy cuối tâm trương.


Hình 2.4. Doppler xung thăm dò dòng chảy qua van hai lá
d. Siêu âm Doppler mô đánh giá vận động vòng van hai lá
Được thực hiện ở mặt cắt bốn buồng tại mỏm để đo vận động của cơ tim theo chiều

dọc, cửa sổ Doppler được đặt tại cơ tâm thất ngay gần vòng van hai lá tại hai điểm là
vách và thành bên.
e’: vận tốc giãn cơ tim đầu tâm trương.
Tỷ lệ E/e’ < 8 thường phản ánh áp lực đổ đầy thất trái bình thường.
E/e’ > 15 thường đi kèm với tình trạng tăng áp lực đổ đầy thất trái.

Hình 2.5. Hình ảnh siêu âm Doppler mô đánh giá vận động vòng van hai lá
e. Đánh giá sức căng cơ tim bằng phương pháp speckle tracking:
- Bước 1: Ghi hình động 3 chu chuyển tim theo thứ tự mặt cắt 3 buồng, 4 buồng, 2
buồng trục dọc .
- Bước 2: Phân tích hình ảnh động bằng phần mềm AFI có sẵn trên máy siêu âm. Chọn
một điểm ở mỏm tim và hai điểm ở vòng van hai lá bác sỹ siêu âm cần viền theo viền
nội mạc cơ tim một cách chính xác nhất. Sau đó máy sẽ tự động phân tích để tìm ra
đỉnh sức căng dọc toàn bộ thất trái (GS) và đỉnh sức căng của từng vùng trong thì tâm
thu (hình 2.6A, 2.6B, 2.6C, 2.6D, 2.6E). Hình ảnh cuối cùng thu được gọi là hình ảnh
bull’s eye. Toàn bộ thất trái được chia thành 17 vùng theo khuyến cáo của Hiệp hội
siêu âm Hoa Kỳ.
Tổng điểm sức căng dọc toàn bộ thất trái (GS) được tính toán tự động bằng phần mềm
trên máy siêu âm về sau gọi là sức căng toàn bộ.