NGHIÊN cứu kết QUẢ điều TRỊ CORTICOSTEROID ở BỆNH NHÂN tổn THƯƠNG GAN rượu

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

Vế TH THY TRANG

NGHIÊN CứU KếT QUả ĐIềU TRị
CORTICOSTEROID
ở BệNH NHÂN TổN THƯƠNG GAN RƯợU

LUN VN BC S NI TR


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

Vế TH THY TRANG

NGHIÊN CứU KếT QUả ĐIềU TRị
CORTICOSTEROID
ở BệNH NHÂN TổN THƯƠNG GAN RƯợU
Chuyờn nghnh: Ni khoa
Mó s: NT 62722050
LUN VN BC S NI TR

Ngi hng dn khoa hc:

PGS.TS. Nguyn Th Võn Hng


LỜI CẢM ƠN
Luận văn này được hoàn thành bằng sự cố gắng nỗ lực của tôi cùng với
sự giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể. Nhân dịp luận văn được hoàn thành
tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới:
PGS. TS. Nguyễn Thị Vân Hồng – giảng viên trường Đại Học Y Hà
Nội, Phó trưởng khoa Tiêu Hóa bệnh viện Bạch Mai đã tận tình hướng dẫn
chỉ bảo, đóng góp nhiều ý kiến quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi
trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn.
GS.TS. Đào Văn Long – nguyên Trưởng phân môn Tiêu Hóa bộ môn
Nội Tổng Hợp, Trưởng khoa Tiêu Hóa bệnh viện Bạch Mai đã tận tình hướng
dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới:
Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ khoa
Tiêu Hóa bệnh viện Bạch Mai, khoa Nội Tổng Hợp bệnh viện Đại Học Y Hà
Nội, cùng các Thầy Cô giáo trong Bộ môn Nội tổng hợp và đặc biệt là phân môn
Nội Tiêu Hóa trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận
lợi cho tôi học tập, nghiên cứu để hoàn thành bản luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của tôi tới bố mẹ, người luôn ân cần
chỉ bảo và giúp đỡ tôi qua các chặng đường khó khăn trong cuộc sống.
Tôi cũng xin cảm ơn các bệnh nhân, gia đình bệnh nhân đã tin tưởng tôi
giúp đỡ tôi cho tôi cơ hội, điều kiện để thực hiện bản luận văn này.
Hà Nội, ngày 06 tháng 11 năm 2016

Võ Thị Thùy Trang

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Võ Thị Thùy Trang, học viên lớp bác sĩ nội trú khóa XXXVIII,
Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của cô: PGS. TS. Nguyễn Thị Vân Hồng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội Ngày 06 tháng 11năm 2016
Người viết cam đoan

Võ Thị Thùy Trang


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
MEOS

: Hệ thống oxy hóa rượu ở ty thể
(Microsomal Ethanol Oxidating System)

AASLD

: Hiệp hội nghiên cứu bệnh Gan Hoa Kỳ

ADH

: Enzyme alcohol dehydrogenase

APRI

: Chỉ số tỷ lệ AST chia cho tiểu cầu

AST, ALT

: Aspartate transaminase, Alanine transaminase

AUROC

: Diện tích dưới đường cong (Area under the ROC curve)

BCĐNTT

: Bạch cầu đa nhân trung tính

CYP 2E1

: Cytochrom P450 2E1

GGT

: Gamma glutamyl transferase

HIV

: Virus gây suy giảm miễn dịch ở người

MCV

: Thể tích trung bình hồng cầu

PTs

: Thời gian prothrombin theo giây

TIPS

: Thông cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh

TMC

: Tĩnh mạch cửa

TNFα

: Yếu tố hoại tử u α

UTBMTBG : Ung thư biểu mô tế bào gan
VGB, VGC : Viêm gan B, viêm gan C


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Dịch tễ và sinh bệnh học tổn thương gan do rượu................................3
1.1.1. Dịch tễ bệnh gan do rượu..................................................................3

1.1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu..................................................4
1.2. Chẩn đoán tổn thương gan do rượu.......................................................6
1.2.1. Đặc điểm mô bệnh học tổn thương gan do rượu................................6
1.2.2. Đặc điểm chung bệnh gan do rượu....................................................8
1.2.3. Viêm gan rượu................................................................................11
1.2.4. Xơ gan rượu....................................................................................13
1.2.5. Một số nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng nhóm bệnh
nhân viêm gan rượu nặng...............................................................13
1.2.6. Một số chỉ số tiên lượng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân viêm gan rượu nặng14
1.3. Điều trị tổn thương gan rượu: vai trò của corticosteroid...................16
1.3.1. Điều trị corticosteroid trong tổn thương gan rượu:..........................16
1.3.2. Các phương pháp điều trị viêm gan rượu nặng khác:.......................22
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........24
2.1. Đối tượng nghiên cứu.............................................................................24
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu......................................24
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................25
2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu....................................................25
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................25
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................25
2.2.2. Cỡ mẫu tối thiểu.............................................................................25
2.2.3. Phương pháp chọn mẫu...................................................................25


2.2.4. Phương tiện kỹ thuật.......................................................................25
2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu.............................................................27
2.4. Xử lý số liệu.............................................................................................32
2.5. Cách hạn chế sai số.................................................................................33
2.6. Đạo đức nghiên cứu................................................................................33
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................34
3.1. Một số đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân tổn thương gan rượu.34

3.1.1. Phân bố theo tuổi và giới.................................................................34
3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu............................35
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu................36
3.2. Đánh giá kết quả của corticosteroid trong điều trị bệnh nhân tổn
thương gan rượu....................................................................................37
3.2.1. Hiệu quả sau 1 tuần điều trị.............................................................37
3.2.2. Sự thay đổi bilirubin theo thời gian.................................................39
3.2.3. Hiệu quả điều trị sau 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng điều trị................41
3.3. Nhận xét một số chỉ số tiên lượng sống và tử vong.............................46
3.3.1. Đánh giá sự thay đổi một số chỉ số ở nhóm sống và tử vong...........46
3.3.2. Đánh giá một số chỉ số nguy cơ tiên lượng tử vong.........................47
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................53
4.1. Một số đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân tổn thương gan rượu.53
4.1.1. Phân bố theo tuổi và giới.................................................................53
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu............................53
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu................54
4.2. Đánh giá kết quả của corticosteroid trong điều trị bệnh nhân tổn
thương gan rượu....................................................................................56
4.2.1. Hiệu quả sau 1 tuần điều trị.............................................................56
4.2.2. Sự thay đổi bilirubin toàn phần theo thời gian.................................57


4.2.3. Hiệu quả sau điều trị sau 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng......................58
4.2.4. Biến chứng trong quá trình điều trị..................................................61
4.3. Nhận xét một số chỉ số tiên lượng sống và tử vong.............................62
4.3.1. Đánh giá sự thay đổi một số chỉ số ở nhóm sống và tử vong...........62
4.3.2. Một số yếu tố nguy cơ tiên lượng tử vong sau 6 tháng....................64
4.3.3. Nhận xét khả năng dự báo nguy cơ tử vong của một số chỉ số tiên
lượng..............................................................................................66
KẾT LUẬN....................................................................................................70

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Bộ câu hỏi Audit.................................................................................9
Bảng 1.2: Bảng điểm Glasgow tiên lượng tử vong bệnh nhân viêm gan rượu...16
Bảng 1.3: Các thử nghiệm lâm sàng điều trị corticosteroid...............................18
ở bệnh nhân tổn thương gan rượu.....................................................18
Bảng 2.1: Thang điểm West Haven đánh giá hôn mê gan..................................29
Bảng 3.1: Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu..............................35
Bảng 3.2: Một số đặc điểm cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu........................36
Bảng 3.3: Sự cải thiện lâm sàng sau 1 tuần điều trị...........................................37
Bảng 3.4: Sự thay đổi một số xét nghiệm sau 7 ngày điều trị............................38
Bảng 3.5: Tỷ lệ sống và tử vong nhóm có cổ trướng và không..........................42
Bảng 3.6: Tỷ lệ sống và tử vong nhóm có xơ gan và không..............................43
Bảng 3.7: Tỷ lệ sống và tử vong nhóm có hội chướng não gan và không..........43
Bảng 3.8: Tỷ lệ sống và tử vong nhóm có điểm Lille < 0,45 và ≥ 0,45..............43
Bảng 3.9: Tỷ lệ sống và tử vong nhóm có giảm 25% nồng độ bilirubin toàn
phần trung bình ngày thứ 7 hoặc không..........................................44
Bảng 3.10: Sự thay đổi chỉ số Maddrey trước và sau điều trị............................46
Bảng 3.11: So sánh chỉ số Maddrey nhóm sống và nhóm chết..........................46
Bảng 3.12: So sánh chỉ số Lille và MELD giữa nhóm sống và chết..................47
Bảng 3.13: Một số yếu tố nguy cơ tiên lượng tử vong ở nhóm còn sống và tử
vong sau 6 tháng điều trị................................................................47
Bảng 3.14: Diện tích dưới đường cong của một số chỉ số tiên lượng.................48


Bảng 3.15: Diện tích dưới đường cong của một số chỉ số tiên lượng.................50

Bảng 3.16: Diện tích dưới đường cong của một số chỉ số tiên lượng.................52
Bảng 4.1: Một số yếu tố tiên lượng tử vong sau 6 tháng của một số nghiên cứu......64
Bảng 4.2: Khả năng dự báo nguy cơ tử vong sau 1 tháng của một số chỉ số tiên
lượng qua một số nghiên cứu.........................................................66
Bảng 4.3. Khả năng dự báo nguy cơ tử vong sau 3 tháng của một số chỉ số tiên
lượng qua một số nghiên cứu.........................................................67
Bảng 4.4. Khả năng dự báo nguy cơ tử vong sau 6 tháng của một số chỉ số tiên
lượng qua một số nghiên cứu.........................................................68


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố theo nhóm tuổi...........................................................34
Biều đồ 3.2: Sự thay đổi nồng độ bilirubin toàn phần theo thời gian......39
Biều đồ 3.3: Sự thay đổi bilirubin toàn phần trung bình của 2 nhóm sống
và chết theo thời gian................................................................40
Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ sống và tử vong của nhóm bệnh nhân sau 1 tháng, 3
tháng, 6 tháng............................................................................41
Biều đồ 3.5: Tỷ lệ sống của nhóm bệnh nhân được điều trị corticoid theo thời
gian..............................................................................................42
Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ sống của nhóm bệnh nhân có và không có sự giảm 25%
bilirubin toàn phần tại ngày thứ 7 theo thời gian..................45
Biểu đồ 3.7: Diện tích dưới đường cong của một số chỉ số tiên lượng sau
1 tháng........................................................................................49
Biểu đồ 3.8: Diện tích dưới đường cong của một số chỉ số tiên lượng sau 3
tháng...........................................................................................50
Biểu đồ 3.9: Diện tích dưới đường cong của một số chỉ số tiên lượng sau
6 tháng........................................................................................51


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tổn thương gan do rượu là một bệnh phổ biến trên thế giới và Việt
Nam. Tử vong do rượu chiếm tỷ lệ 3,8% tử vong trên toàn cầu và 6,5% tử
vong ở Châu Âu . Ở Mỹ, có đến 50% người dùng rượu bia thường xuyên,
30% người có các vấn đề liên quan đến rượu, và có đến 14% người suốt đời
phụ thuộc rượu . Uống quá nhiều rượu là nguyên nhân đứng thứ 3 trong các
nguyên nhân gây tử vong có thể dự phòng được . Ở Việt Nam chưa có thống
kê chính thức về tình trạng sử dụng rượu và bệnh gan do rượu. Trên một
nghiên cứu tỷ lệ người Việt Nam có các vấn đề liên quan đến rượu chiếm
25,5% ở nam và 0,7% với nữ .
Tổn thương gan rượu gặp ở bệnh nhân lạm dụng rượu, thường thì nam
uống rượu > 60 g/ngày và nữ > 20 g/ngày trong thời gian ≥ 10 năm . Tổn
thương gan rượu thay đổi từ gan nhiễm mỡ đơn thuần, viêm gan rượu, xơ gan
rượu, và ung thư gan . Gan nhiễm mỡ hay gặp nhất, tổn thương lành tính và
có thể đảo ngược được nếu ngừng sử dụng rượu . Nếu tiếp tục sử dụng rượu,
tiến triển thành viêm gan mạn và xơ gan. Viêm gan rượu là một thể đặc biệt
của tổn thương gan rượu, thay đổi từ nhẹ cho đến nặng, biểu hiện bệnh cấp
tính trên nền mạn tính. Tỷ lệ viêm gan rượu có thể gặp đến 20% các trường
hợp nghiện rượu được sinh thiết gan. Viêm gan rượu nặng được định nghĩa là
chỉ số Maddrey ≥ 32, tỷ lệ tử vong có thể lên đến 50% trong vòng 2 tháng nếu
không được điều trị . Đã có nhiều chỉ số tiên lượng nguy cơ tử vong trong
thời gian ngắn của bệnh nhân viêm gan rượu nặng không được điều trị như
chỉ số Maddrey, MELD, Glasgow, ABIC, mỗi chỉ số có những ưu nhược điểm
khác nhau, nhưng độ chính xác các chỉ số không có sự khác biệt nhiều .
Corticosteroid được chỉ định trong trường hợp tổn thương gan rượu
nặng, cụ thể là viêm gan rượu nặng. Corticosteroid được Hiệp hội nghiên


2

cứu bệnh gan Hoa Kỳ (2010) và Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu
(2012) khuyến cáo là liệu pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân viêm gan
rượu nặng (điểm Maddrey ≥ 32 và/hoặc có bệnh não gan nguyên phát), loại
trừ trường hợp có chống chỉ định rõ ràng của corticosteroid , . Trong những
nghiên cứu gộp gần đây đã chỉ ra rằng corticosteroid cải thiện thời gian
sống thêm trong thời gian ngắn ở bệnh nhân viêm gan rượu nặng , . Chỉ số
Lille tiên lượng tử vong trong vòng 6 tháng của bệnh nhân viêm gan rượu
nặng được điều trị corticosteroid, từ đó đánh giá khả năng đáp ứng với điều
trị .
Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về kết quả của corticosteroid
trong điều trị bệnh nhân tổn thương gan rượu. Vì vậy tôi quyết định chọn đề
tài: “Nghiên cứu kết quả điều trị corticosteroid ở bệnh nhân tổn thương
gan rượu”. Với hai mục đích nghiên cứu là:
1. Đánh giá kết quả của corticosteroid trong điều trị tổn thương gan rượu.
2. Nhận xét một số chỉ số tiên lượng sống và tử vong.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ và sinh bệnh học tổn thương gan do rượu
1.1.1. Dịch tễ bệnh gan do rượu
Bệnh gan do rượu là một bệnh phổ biến trên thế giới, 3,8% trường hợp
tử vong toàn cầu do rượu . Rượu là nguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh gan
cấp tính và mạn tính tại Mỹ. Ở các nước Phương Tây, 50% các trường hợp
bệnh gan giai đoạn cuối do rượu. Uống rượu quá nhiều là nguyên nhân đứng
hàng thứ 3 gây tử vong tại Mỹ . Tỷ lệ xơ gan rượu cao hơn so với các nguyên
nhân khác, và tỷ lệ sống thêm 5 năm và 10 năm tương ứng chỉ 23% và 7%.

Trong một nghiên cứu thống kê cho thấy tỷ lệ tử vong do bệnh gan do rượu
gặp nhiều hơn một số loại ung thư phổ biến khác như vú, đại tràng, tiền liệt
tuyến .
Tại Việt Nam, chưa có con số thống kê cụ thể về tỷ lệ mắc bệnh gan do
rượu. Tuy nhiên, Việt Nam vẫn được coi là nước có tiêu thụ rượu bia nhiều.
Trong một nghiên cứu đánh giá tình trạng sử dụng rượu ở nông thôn Việt
Nam trên 3000 người cho thấy tỷ lệ gặp người có say rượu hàng tuần và hàng
ngày tương ứng là 5,7% và 3,6%, tỷ lệ người có các vấn đề liên quan đến
rượu là 25,5% ở nam và 0,7% ở nữ . Đặc điểm tổn thương gan rượu của người
Việt Nam thường xuất hiện sớm hơn và cũng thường tiến triển nặng hơn vì có
nhiều bệnh lý kèm theo, hơn nữa độc tính của rượu khó kiểm soát, hàm lượng
alcohol trong rượu thường không được thông báo nên rất khó đánh giá lượng
alcohol tiêu thụ trong ngày. Thể trạng người Việt Nam nhỏ bé, tình trạng dinh
dưỡng thường kém hơn nên nhanh chóng xuất hiện các triệu chứng lâm sàng
cũng như tình trạng tổn thương gan mất bù do rượu .


4

1.1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu
1.1.2.1. Chuyển hóa rượu
Gan là cơ quan chuyển hóa rượu quan trọng nhất. Tại đây, trên 90%
lượng rượu hấp thu sẽ được chuyển hóa .
MEOS (CYP2E1)
Ethanol

Catalase

Acetaldehyde

ADH
CH3CH2OH

CH3CHO
NAD+

Acetaldehyde
CH3CHO
NAD+

NADH + H+

Acetat
CH3COO

Krebs
Acetyl CoA

CO2 + H2O

NADH + H+
Sơ đồ 1.1: Các bước chuyển hóa rượu

Chuyển hóa của ethanol chủ yếu qua con đường oxy hóa khử.
Trong bước đầu tiên, rượu được chuyển hóa thành acetaldehyde, enzyme
alcohol dehydrogenase (ADH) là enzyme chủ yếu. Hệ thống ôxy hóa rượu ở
microsome (MEOS) cũng tham gia chuyển hóa, trong đó Cytochrom P450 2E1
(CYP 2E1) đóng vai trò quan trọng nhất. Ở người uống rượu nhiều thì hệ thống
men MEOS có tầm quan trọng hơn ADH. Một đặc điểm quan trọng là phản ứng
giáng hóa này sẽ giải phóng ra các gốc ôxy tự do hoạt động (ROS).

Trong bước 2, acetaldehyde được hình thành, là một chất độc, sẽ nhanh
chóng được ôxy hóa để chuyển thành acetate. Năng lực chuyển hóa của giai
đoạn này chỉ có giới hạn và có sự tham gia của ADH. Ở những người lạm
dụng rượu, lượng acetaldehyde được sản sinh với một mức quá lớn sẽ không
được chuyển hóa hết và gắn vào màng tế bào gây tổn thương tế bào thông qua
các cơ chế gây độc, viêm và miễn dịch với hậu quả là quá trình tạo xơ.


5

Việc thường xuyên sử dụng một lượng lớn alcohol sẽ làm tăng hoạt
động của hai enzyme khác nữa, là Xanthinoxidase và Aldehydoxidase. Qua
đây, thêm một lượng lớn các gốc tự do gây độc được giải phóng, góp phần tạo
nên những tổn thương gan do rượu.
1.1.2.2. Sinh lý bệnh học tổn thương gan do rượu
Tổn thương gan do rượu là một quá trình bệnh lý rất phức tạp và do
nhiều yếu tố tham gia với nhiều cơ chế khác nhau.
Quá trình giáng hóa rượu thành Acetaldehyde gây ra những biến đổi
trầm trọng trong hệ thống ôxy hóa khử của tế bào gan do sự gia tăng của
NADH và thiếu hụt NAD+. Hậu quả quan trọng nhất là ức chế quá trình
chuyển hóa acid béo qua con đường β oxy hóa, đồng thời tân tổng hợp các
acid béo, dẫn đến chứng gan nhiễm mỡ .
Viêm gan do rượu là giai đoạn tiến triển nặng hơn, biểu hiện quá trình
viêm tại gan (thâm nhập chủ yếu BCĐNTT) và gây tổn thương gan, có thể
tiến triển tới xơ gan . Acetaldehyde làm tổn thương nhiều chức năng của tế
bào vì có khả năng gắn chặt với các protein cũng như với ADN. Nó đồng thời
cũng có thể làm tổn thương ty thể, dẫn đến các stress oxy hóa và chết tế bào
theo chương trình. Ngoài ra các thành phần của tế bào gan cũng biến đổi
nhiều dẫn đến hệ thống miễn dịch nhận dạng như là những kháng nguyên lạ
và tạo nên phản ứng tự miễn dịch . Các gốc ôxy tự do và sự oxy hóa lipid

cũng đóng vai trò bệnh sinh quan trọng. Nguồn chủ yếu tạo ra các gốc oxy tự
do là từ CYP2E1. Các chất chuyển hóa của rượu và các gốc oxy tự do kích
thích các tế bào gan tổn thương giải phóng các chất tiền viêm như TNFα và
các interleukin (IL8). Sử dụng nhiều rượu làm thay đổi hệ vi khuẩn chí đường
ruột, gây tổn thương niêm mạc ruột và tạo điều kiện cho sự thẩm thấu nội độc
tố của vi khuẩn gram âm trong lòng ruột có thể theo hệ tĩnh mạch cửa đến
gan, gây hoạt hóa đáp ứng viêm của các tế bào Kuffer thông qua thụ thể
CD14/ TLR4. Các tế bào này lại giải phóng ra một loạt các cytokine gây viêm


6

như TNFα, IL- 1, IL- 6 và IL- 8, gây phản ứng viêm tại gan và phát tín hiệu
hóa ứng động thêm nhiều các tế bào miễn dịch từ máu đi vào gan. Các tế bào
viêm này giải phóng các gốc ôxy tự do hoạt động mạnh có khả năng tấn công
và gây tổn thương các thành phần của tế bào gan gây chết tế bào .
Tổn thương nặng hơn sẽ hình thành xơ và dẫn tới xơ gan. Acetaldehyde,
cùng với các cytokine và các gốc tự do kích thích quá trình hoạt hóa các tế
bào hình sao ở trạng thái không hoạt động biệt hóa thành các nguyên bào sợi
cơ, sản xuất một lượng lớn collagen, proteoglycane và các glycoproteine khác
. Các protein này lắng đọng bên ngoài tế bào. Hậu quả của quá trình này là
tăng quá trình tạo xơ trong tổ chức gan, dần dần sẽ đưa đến xơ gan thực sự.
1.2. Chẩn đoán tổn thương gan do rượu
Tổn thương gan do rượu thay đổi nhiều: từ gan nhiễm mỡ đơn thuần,
viêm gan rượu, cho đến xơ gan, và ung thư biểu mô tế bào gan .
Viêm gan rượu là một thể đặc biệt của bệnh gan do rượu, có thể có tiên
lượng tồi trong thời gian ngắn, biểu hiện bệnh cấp tính trên nền mạn tính ,.
Triệu chứng điển hình biểu hiện bệnh gan tiến triển, với xơ gan gặp trên 50%
các trường hợp, và có thể chồng lấp với xơ gan mất bù .
Không có một đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm nào đặc hiệu giúp

chẩn đoán bệnh gan do rượu, chẩn đoán chủ yếu kết hợp giữa tiền sử nghiện
rượu, các bằng chứng tổn thương gan, các bất thường xét nghiệm và loại trừ
các tổn thương gan khác .
1.2.1. Đặc điểm mô bệnh học tổn thương gan do rượu
Có bốn tổn thương cơ bản: nhiễm mỡ với các không bào lớn, hoặc trộn lẫn
giữa không bào lớn và nhỏ. Tổn thương tế bào gan với các tế bào trương phồng
như quả bóng. Viêm ở khoảng cửa và xơ hóa với các mức độ khác nhau .


7

Hình 1.1. Tiến triển tự nhiên tổn thương gan do rượu
Gan nhiễm mỡ là tổn thương hay gặp nhất và sớm nhất của tổn thương
gan do rượu , . Gan nhiễm mỡ gặp ở 90% người sử dụng trên 60 g/ngày,
thường không có triệu chứng gì, tổn thương có thể đảo ngược nếu ngừng sử
dụng rượu hoàn toàn.
Viêm gan rượu với biểu hiện sự có mặt của cả tình trạng nhiễm mỡ và
sự xâm nhập các tế bào viêm với các BCĐNTT. Tế bào gan thoái hóa phì đại.
Bên trong những tế bào gan này thường thấy các thể Mallory. BCĐNTT bao
quanh các tế bào gan bị tổn hại chứa những thể Mallory hoặc thể trong do


8

rượu. Các thể Mallory gợi ý rất nhiều viêm gan do rượu tuy nhiên có thể gặp
trong béo phì bệnh lý, đái tháo đường... Mức độ nặng của quá trình viêm (sự
có mặt của các BCĐNTT) và sự ứ mật tiên lượng đáp ứng điều trị với
corticoid ở bệnh nhân viêm gan rượu nặng. Lắng đọng xơ ở các xoang gan là
tổn thương đặc trưng của viêm gan rượu. Lắng đọng collagen quanh tĩnh
mạch trung tâm và quanh xoang có thể tăng khả năng tiến triển thành xơ gan ,

.
Tiếp tục đưa rượu vào cơ thể làm tổn thương tế bào gan, kích thích các
nguyên bào sợi tạo collagen. Các vách xơ hình thành dọc theo các xoang
mạch nối liền khoảng cửa với tĩnh mạch gan tận, vì vậy nhu mô gan bị chia
cắt thành các đảo nhỏ riêng biệt. Nhiều tế bào gan bị thoái hóa mỡ, đáp ứng
tái tạo tế bào gan tạo ra những nốt nhỏ hầu hết toàn gan .
Người ta không khuyến cáo sinh thiết gan để chẩn đoán bệnh gan do
rượu một cách thường quy, chỉ áp dụng trong một số trường hợp như viêm
gan do rượu nặng để quyết định điều trị corticoid, hoặc nghi ngờ chẩn đoán
tổn thương gan do rượu với các nguyên nhân khác , .
1.2.2. Đặc điểm chung bệnh gan do rượu.
1.2.2.1. Tiền sử nghiện rượu
Có mối tương quan giữa thời gian uống rượu, lượng rượu uống vào và
bệnh lý gan do rượu. Gan nhiễm mỡ có thể phát hiện ở 90% người uống rượu
trên 60 g/ngày. Uống > 40 g/ngày và ≥ 60 g/ngày với nam, ≥ 20 g/ngày và >
30 g/ngày với nữ trong thời gian ≥ 10 năm có nguy cơ cao tương ứng phát
triển bệnh gan do rượu , và xơ gan rượu .
Sử dụng bộ câu hỏi Audit để phỏng vấn bệnh nhân xác định tình trạng
nghiện rượu. Bộ câu hỏi này bao gồm 10 câu, đánh giá về tình trạng sử dụng
rượu (câu 1- 3), tình trạng phụ thuộc rượu (câu 4 - 6) và các vấn đề liên quan
đến rượu (câu 7 - 10). Nó có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn so với bộ câu


9

hỏi phỏng vấn nhanh (độ nhạy 51% - 97%, độ đặc hiệu (78% - 96%). Khi có
tổng điểm > 8 với nam và > 4 với nữ được coi là nghiện rượu , :
Bảng 1.1: Bộ câu hỏi Audit
Câu hỏi

0

1

1.Bạn có thường xuyên uống
thức uống có cồn

Không
bao giờ

2.Trung bình khi uống, bạn
uống bao nhiêu thức uống có
cồn trong 1 ngày
3.Bạn có thường xuyên uống
nhiều hơn 5 ly nước uống có
cồn trong 1 ngày
4.Trong năm ngoái, bạn có
thường xuyên cảm thấy không
thể dừng lại được một khi đã bắt
đầu uồng
5.Trong năm ngoái, bao nhiêu
lần bạn không thể kiểm soát
được hành vi do uống thức uống
có cồn
6.Trong năm ngoái bạn có
thường xuyên phải uống vào
buổi sáng để làm cho có thể
phấn chấn sau khi bị say vào
buổi tối
7.Trong năm ngoái, bạn có

thường xuyên cảm thấy tội lỗi
hay hối hận sau khi uống thức
uống có cồn
8.Trong năm ngoái, bạn có
thường xuyên không nhớ được
những sự việc xảy ra vào tối
hôm trước do bạn uống thức
uống có cồn
9.Đã bao giờ bạn bị thương
hoặc làm người khác bị thương
do say chưa
10.Đã có người thân, bạn bè,
bác sỹ hay nhân viên chăm sóc
sức khỏe lo ngại về hành vi
uống thức uống có cồn của bạn
và muốn bạn cắt giảm chưa?

1 hoặc 2

Hàng
tháng hoặc
ít hơn
3 hoặc 4

Không
bao giờ

2

3

4

2 – 4 lần
trong 1
tháng
5 hoặc 6

2 – 3 lần
trong một
tuần
7 đến 9

4 hoặc nhiều
hơn trong
một ngày
10 hoặc
nhiều hơn

Ít hơn
hàng tháng

Hàng tháng

Hàng
tuần

Không
bao giờ

Ít hơn
hàng tháng

Hàng tháng

Hàng
tuần

Hàng ngày
hoặc gần như
hàng ngày
Hàng ngày
hoặc gần như
hàng ngày

Không
bao giờ

Ít hơn
hàng tháng

Hàng tháng

Hàng
tuần

Hàng ngày
hoặc gần như
hàng ngày

Không
bao giờ

Ít hơn
hàng tháng

Hàng tháng

Hàng
tuần

Hàng ngày
hoặc gần như
hàng ngày

Không
bao giờ

Ít hơn
hàng tháng

Hàng tháng

Hàng
tuần

Hàng ngày
hoặc gần như
hàng ngày

Không
bao giờ

Ít hơn
hàng tháng

Hàng tháng

Hàng
tuần

Hàng ngày
hoặc gần như
hàng ngày

Không

Có nhưng không phải trong vòng
năm ngoái (2 điểm )

Không

Có nhưng không phải trong vòng
năm ngoái (2 điểm)

Có, trong
vòng năm
ngoái
Có, trong
vòng năm

ngoái


10

1.2.2.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, tuy nhiên thường gặp ở tuổi 40- 60
tuổi, nam giới là chính . Ở Việt Nam do tỷ lệ nghiện rượu ở nữ rất hiếm nên
bệnh hầu như chỉ gặp ở nam giới.
Phần lớn bệnh nhân không có triệu chứng gì, hoặc phát hiện tình cờ qua
các test thăm dò. Một số bệnh nhân có thể có các dấu hiệu của uống rượu
nhiều như phì đại tuyến mang tai 2 bên, yếu cơ, suy dinh dưỡng, bệnh thần
kinh ngoại vi. Khi bệnh nhân đã có xơ gan thì không có dấu hiệu đặc trưng
cho nguyên nhân gây bệnh , .
Về cận lâm sàng không có xét nghiệm nào đặc hiệu cho bệnh gan rượu,
thường gợi ý bằng nhiều thông số như MCV, GGT, AST, ALT. Khi bệnh tiến
triển kéo dài, có thể có các biến đổi đặc trưng:
- Tăng transaminase, ALT tăng cao nhưng thường không tăng nhiều
như AST, và thường dưới 300 U/L. Tăng AST gặp ở mọi dạng tổn thương gan
do rượu, độ nhạy 50% và độ đặc hiệu khoảng 80%. Tỷ lệ AST/ALT thường >
1. Sự khác nhau này có thể do giảm tổng hợp ALT do sự suy giảm pyridoxal5’ phosphate của gan do rượu, và tăng tổng hợp AST. Tuy nhiên tỷ lệ này chỉ
có giá trị gợi ý, độ nhạy và độ đặc hiệu không cao .
- GGT được sử dụng như dấu hiệu chỉ điểm có tổn thương rượu trước
đó. Độ nhạy của sự phát hiện uống rượu > 50 g/ngày của GGT (73%) cao hơn
AST (50%), ALT (35%), MCV (52%) .
- MCV: thường tăng ở bệnh nhân tổn thương gan do rượu. MCV tăng
có độ nhạy thấp (27%- 52%) nhưng độ đặc hiệu khá cao (85%- 91%) ở những
người sử dụng rượu > 50 g/ngày.
- Khi bệnh tiến triển nặng, có các dấu hiệu của xơ gan như nồng độ
albumin giảm, thời gian prothrombin kéo dài, bilirubin tăng, giảm tiểu cầu.

11

- Một số xét nghiệm không xâm nhập để đánh giá độ xơ của gan ở
bệnh nhân tổn thương gan do rượu như chỉ số APRI, Fibro Test, Fibroscan
cũng được sử dụng để sàng lọc và đánh giá sự xơ của gan. Chỉ số APRI tăng ở
bệnh nhân nghiện rượu nặng, trong một nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân có
tình trạng xơ một cách có ý nghĩa trên mô bệnh học độ nhạy của chỉ số APRI
là 13,2%, độ đặc hiệu 77,6%. Fibroscan được chứng minh là một công cụ
đáng tin cậy đánh giá tình trạng xơ của gan ở bệnh nhân tổn thương gan do
rượu, độ đàn hồi của gan tương ứng với mức độ xơ hóa của gan .
- Siêu âm cũng thường được sử dụng để phát hiện tình trạng gan
nhiễm mỡ. Giai đoạn đầu có thể thấy gan to hơn bình thường. Ở giai đoạn xơ
gan có thể phát hiện bằng các dấu hiệu: nhu mô gan thô, bờ gan không đều,
tăng kích thước thùy đuôi, gan teo nhỏ. Có thể có các dấu hiệu tăng áp lực
tĩnh mạch cửa ,.
- Loại trừ các nguyên nhân khác gây tổn thương gan: nhiễm virus
viêm gan B, C, bệnh gan tự miễn, bệnh gan ứ mật nguyên phát, bệnh gan ứ
đồn, ứ sắt, xơ gan tim.
1.2.3. Viêm gan rượu
Viêm gan rượu thường gặp bệnh nhân lạm dụng rượu, uống rượu nhiều
tuần trước khi xuất hiện triệu chứng . Trước đây nó được hiểu là viêm gan
rượu cấp, nhưng thực chất đấy là đợt cấp của viêm gan mạn. Trên một nghiên
cứu trên 1604 bệnh nhân nghiện rượu cho thấy tỉ lệ viêm gan rượu khoảng
20% . Biểu hiện lâm sàng thay đổi, bệnh nhân có thể chỉ chán ăn, buồn nôn,
trong trường hợp viêm gan rượu nặng, biểu hiện giống như một đợt mất bù
cấp . Viêm gan rượu trên nền gan xơ là một trong những nguyên nhân chính
gây suy gan cấp trên nền mạn tính.
Vàng da gặp ở 40- 60% các trường hợp, được xem là đặc điểm quan

trọng nhất của bệnh . Vàng da xuất hiện nhanh, tăng dần và có thể vàng đậm.


12

Các dấu hiệu khác có thể sốt nhẹ, cổ trướng, gầy sút cân… Ngoài ra có thể
gặp đau vùng hạ sườn phải, khám gan thường to, mềm, ấn đau , .
Biểu hiện lâm sàng tùy thuộc vào mức độ nặng của bệnh. Trong trường
hợp nặng có thể có dấu hiệu của hội chứng não gan, suy thận hoặc hội chứng
gan thận, cổ trướng, chảy máu do rối loạn đông máu hoặc do giảm tiểu cầu .
Hội chứng não gan là tình trạng suy gan nặng, một trong những chỉ định điều
trị corticosteroid ở bệnh nhân viêm gan rượu.
Về xét nghiệm, vẫn mang các nét đặc trưng của tình trạng tổn thương
gan do rượu nhưng thường nặng nề hơn. AST tăng cao gấp 2- 6 lần giới hạn
cao của bình thường, 100- 200 U/L, nhưng thường dưới 300 U/L, ALT cũng
tăng, thường ít hơn 50- 100 U/l. Tỷ lệ AST/ALT > 2 gặp ở 70% trường hợp,
nếu > 3 gợi ý tổn thương gan nặng và khả năng cao là bệnh gan do rượu.
Bilirubin thường tăng cao > 85µmol/l, hay gặp tăng 170- 255 µmol/l. Bạch
cầu tăng, đặc biệt BCĐNTT, số lượng bạch cầu có thể >10000/mm3, dù
không có tình trạng nhiễm trùng đi kèm. BCĐNTT tăng, trong một số nghiên
cứu nếu BCĐNTT > 5500/mm3 có thể khẳng định là viêm gan rượu mà
không cần sinh thiết gan .
Tiểu cầu thường giảm, thứ phát do uống rượu nhiều và có thể hết khi
kiêng rượu, nếu kéo dài thì có tình trạng xơ gan đi kèm . Tùy thuộc vào mức
độ nặng, albumin có thể giảm, PTs kéo dài, PT% thấp, INR tăng. Creatinine
máu tăng, là chỉ số đánh giá mức độ nặng của tổn thương gan rượu, là một
trong các tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng gan thận , .
Viêm gan rượu nhẹ hồi phục tốt khi ngừng sử dụng rượu. Vài tuần sau
ngừng uống rượu, vàng da và sốt sẽ hết, nhưng nếu có cổ trướng và bệnh não
gan thì có thể dai dẳng nhiều tháng đến nhiều năm , nếu tiếp tục vàng da hoặc

bắt đầu có suy thận là tiên lượng nặng .


13

Ở Châu Âu, các khuyến cáo đưa ra sinh thiết gan để khẳng định chẩn
đoán viêm gan rượu ở những bệnh nhân chỉ định điều trị corticosteroid . Tuy
nhiên các khuyến cáo ở Mỹ linh động hơn, ưu tiên đưa ra các bằng chứng mô
bệnh học cho bệnh nhân viêm gan rượu nặng có chỉ định điều trị
corticosteroid, nhưng nếu nguy cơ sinh thiết lớn, chẩn đoán vẫn đáng tin cậy
khi dựa vào lâm sàng và các xét nghiệm đặc trưng .
1.2.4. Xơ gan rượu
Tiến triển của bệnh gan do rượu dẫn tới xơ gan, biểu hiện bằng xơ lan
tỏa và các tiểu thùy tân tạo. Bệnh nhân thường nhập viện vì các biến chứng
của xơ gan, đợt mất bù của xơ gan, hoặc của một đợt viêm gan rượu cấp,
trong trường hợp này các triệu chứng có thể bị chồng lấp.
Trên lâm sàng, xơ gan còn bù có thể không có triệu chứng, khi mất bù
các triệu chứng rõ ràng. Đặc trưng của hội chứng suy tế bào gan được thể hiện
cả lâm sàng và xét nghiệm. Bệnh nhân mệt mỏi ăn kém, chậm tiêu, da vàng,
xuất huyết trên da, phù chân, cổ trướng. Xét nghiệm có thể thấy albumin
giảm, PTs kéo dài, bilirubin tăng, thường không tănsg quá cao nếu không có
tình trạng viêm gan đi kèm. Men gan tăng cao vừa phải.
Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa thường rõ ràng với các dấu hiệu
giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, lách to, tuần hoàn bàng hệ, cổ trướng. Bệnh não
gan gặp là có tiên lượng nặng. Cũng cần phải sàng lọc nguy cơ UTBMTBG ở
bệnh nhân xơ gan rượu , .
1.2.5. Một số nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng nhóm bệnh
nhân viêm gan rượu nặng
Có nhiều nghiên cứu về bệnh nhân viêm gan rượu nặng trên thế giới,
phần lớn nằm trong các thử nghiệm lâm sàng điều trị.

Trong một nghiên cứu của Louvet và cộng sự, lựa chọn bệnh nhân
nghiên cứu là viêm gan rượu nặng. Trong nhóm nghiên cứu có 295 bệnh
nhân, tỷ lệ nam/nữ là 1:1, tuổi trung bình là 49,7 tuổi, lượng rượu uống trung


14

bình là 120 g/ngày, 100% bệnh nhân có vàng da, 78% có cổ trướng và 26,6%
có hội chứng não gan. Về xét nghiệm có thể thấy nồng độ bilirubin trung bình
là 210 µmol/l, nồng độ albumin là 27g/l, nồng độ creatinine trung bình là 70,7
µmol/l, nồng độ bạch cầu là 10,8 G/l, PTs 19,5s, điểm Maddrey là 47,5 .
Trong một nghiên cứu khác của Mathurin và cộng sự về tổn thương gan
rượu nặng được điều trị corticoid, lựa chọn bệnh nhân tương tự, có bằng
chứng sinh thiết gan. Kết quả có 238 bệnh nhân, gần một nửa là nam giới
(48,3%), tuổi trung bình là 49,6, lượng rượu uống hàng ngày tương tự 120
g/ngày. Lâm sàng 100% bệnh nhân có vàng da, 75,6% có cổ trướng và 26%
có hội chứng não gan. Trên xét nghiệm cũng cho thấy nồng độ bilirubin toàn
phần là 214 µmol/l, PTs là 19,5s, nồng độ albumin là 27,8 g/l, điểm Maddrey
trung bình là 45,5 .
1.2.6. Một số chỉ số tiên lượng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân viêm gan rượu nặng
Có nhiều yếu tố tiên lượng nguy cơ tử vong của bệnh nhân viêm gan
rượu nặng. Từ lâu trong nghiên cứu về vai trò của corticoid trong điều trị
viêm gan rượu, các tác giả đã nhận thấy rằng PTs kéo dài và nồng độ bilirubin
trong máu cao là những yếu tố nguy cơ tiên lượng tử vong. Chỉ số Maddrey
được xây dựng trên 2 thông số này . Trong một phân tích gộp, khi phân tích
đơn biến, cũng đã chỉ ra rằng đáp ứng với điều trị corticosteroid, tuổi,
albumin, creatinine, có hay không bệnh não gan và điểm Maddrey là những
yếu tố tiên lượng tử vong. Khi phân tích hồi quy đa biến, yếu tố tuổi (p=
0,0001), nồng độ creatinine huyết thanh (p < 0,002), và đáp ứng với điều trị
corticosteroid (p = 0,002) là những yếu tố nguy cơ độc lập .

Nhìn chung các chỉ số đều có giá trị nhất định trong tiên lượng tỷ lệ tử
vong ở bệnh nhân viêm gan rượu nặng. Chỉ số Maddrey được sử dụng rộng
rãi nhất trong thực hành lâm sàng. Các chỉ số khác như MELD và Glasgow
bước đầu cho thấy có khả năng tiên lượng chính xác hơn Maddrey nhưng cần
được kiểm định ở ngoài quần thể nghiên cứu ban đầu .