NGHIÊN cứu kết QUẢ điều TRỊ ở BỆNH NHÂN đa u tủy XƯƠNG SAU GHÉP tế bào gốc tự THÂN tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI GIAI đoạn 2012 2019

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

QUANG LINH

NGHIÊN CứU kếT QUả ĐIềU TRị ở BệNH NH
ÂN
ĐA U TủY XƯƠNG SAU GHéP Tế BàO GốC Tự
THÂN
TạI BệNH VIệN BạCH MAI Giai ĐOạN 20122019

LUN VN THC S Y HC


H NI 2019
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

QUANG LINH

NGHIÊN CứU KếT QUả ĐIềU TRị ở BệNH NH
ÂN
ĐA U TủY XƯƠNG SAU GHéP Tế BàO GốC Tự
THÂN
TạI BệNH VIệN BạCH MAI Giai ĐOạN 20122019

Chuyờn ngnh: Huyt hc - Truyn mỏu
Mó s: 60720151

LUN VN THC S Y HC


Người hướng dẫn khoa học:
GS. TS. PHẠM QUANG VINH

HÀ NỘI – 2019
LỜI CẢM ƠN
Hoàn thành luận văn này, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn và cảm ơn
chân thành tới:
Ban Lãnh đạo bệnh viện Bạch Mai, Ban lãnh đạo Trung tâm Huyết học
– Truyền máu bệnh viện Bạch Mai, Ban Giám hiệu trường Đại học Y Hà Nội,
Khoa Đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, Bộ môn Huyết học Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện, hướng dẫn và giúp đỡ
tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
- GS. TS. Phạm Quang Vinh, Bộ môn Huyết học – Truyền máu trường
ĐHYHN
cùng những người thầy, những người anh, người chị yêu quý đã dành
rất nhiều tâm sức đào tạo, hướng dẫn và động viên tôi trong suốt quá trình
làm việc, thực hiện đề tài và hoàn thành luận văn thạc sỹ này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô Bộ môn Huyết học – Truyền máu,
các anh chị, các bạn tại Trung tâm Huyết học – Truyền máu bệnh viện Bạch Mai,
các thầy cô trường ĐHYHN đã giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân đã đồng ý tham gia vào
nghiên cứu, đã cho tôi cơ hội thực hiện và hoàn thành nghiên cứu.

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến bố mẹ và gia đình của tôi,
đã luôn ở bên cạnh tôi, động viên và giúp đỡ tôi đi đến ngày hôm nay.
Hà Nội, ngày 29 tháng 09 năm 2019
Đỗ Quang Linh

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là ĐỖ QUANG LINH bác sỹ nội trú khoa Huyết học – Truyền máu
khóa 42 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học - Truyền máu,
xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của GS.TS. Phạm Quang Vinh.
2. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 29 tháng 9 năm 2019
Học viên

ĐỖ QUANG LINH


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
BÔĐ
CD
CMV
cp
del(17p)
ĐUTX
FISH
chỗ
Hb

HBV
HCV
Ig
IL
IMWG
ISS
LDH
LBHT
LBMPRT
LBMP
M-protein
MPT
MRI
NST
NCCN
PAD
RAS

bệnh ổn định
cluster differentiation: cụm biệt hóa
Cytomegalovirus
Centipoise: đơn vị đo độ nhớt
mất đoạn nhiễm sắc thể 17 tại nhánh ngắn
đa u tủy xương
Fluorescence in situ hybridation: kỹ thuật lai huỳnh quang tại
hemoglobin: huyết sắc tố
Hepatitis B virus: virus viêm gan B
Hepatitis C virus: virus viêm gan C
immunoglobulin: globulin miễn dịch
Interleukin

International Myeloma Working Group: nhóm làm việc quốc tế
về ĐUTX.
International Staging System: hệ thống xếp loại quốc tế về
ĐUTX.
enzym lactat dehydrogenase
lui bệnh hoàn toàn
lui bệnh một phần rất tốt
lui bệnh một phần
paraprotein: protein đơn dòng
phác đồ Melphalan – Prednisolon - Thalidomide
Magnetic resonance imaging: hình ảnh cộng hưởng từ
nhiễm sắc thể
National Comprehensive Cancer Network: mạng lưới Ung thư
toàn cầu
phác đồ Bortezomib – Doxorubicin – Dexamethasone
Rat Sarcoma: Gia đình protein trong tế bào


SDF-1
t(11;16)
t(14;16)
t(4;14)
TBG
TD
TNF-a
VD
VCD
VRD
WHO

Stroma cell-Derived Factor-1: yếu tố xuất phát từ tế bào u 1.
chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 11 và 16
chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 14 và 16
chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 4 và 14
tế bào gốc
phác đồ Thalidomide – Dexamethasone
tumor necrosis factor a: yếu tố hoại tử khối u alpha
phác đồ Bortezomib– Dexamethasone
phác đồ Bortezomib – Cyclophosphamide – Dexamethasone
phác đồ Bortezomib – Lenalidomide – Dexamethasone
world health organization: tổ chức y tế thế giới


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................1
1.1 Bệnh đa u tủy xương.............................................................................1
1.1.1 Khái niệm....................................................................................1
1.1.2 Lịch sử về bệnh đa u tủy xương..................................................1
1.1.3 Dịch tễ.........................................................................................3
1.1.4 Cơ chế bệnh sinh.........................................................................3
1.1.5 Triệu chứng lâm sàng..................................................................5
1.1.6 Triệu chứng cận lâm sàng...........................................................8
1.1.7 Chẩn đoán..................................................................................10
1.1.8 Tiên lượng bệnh........................................................................16
1.1.9 Điều trị......................................................................................17
1.2 Ghép tế bào gốc tự thân trong điều trị đa u tủy xương........................19
1.2.1 Lịch sử của phương pháp ghép tế bào gốc trong điều trị đa u tủy
xương........................................................................................19
1.2.2 Nguyên lý của ghép tế bào gốc tạo máu...................................19

1.2.3 Nguồn tế bào gốc sử dụng cho ghép.........................................20
1.2.4 Ứng dụng ghép tế bào gốc tự thân trong điều trị đa u tủy xương
21
1.2.6 Điều trị đa u tủy xương sau ghép tế bào gốc tự thân.................26
1.3 Tình hình ghép tế bào gốc tạo máu tại Việt Nam................................26
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............28
2.1 Đối tượng nghiên cứu..........................................................................28
2.2 Phương pháp nghiên cứu.....................................................................28
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu...................................................................28
2.2.2 Cách chọn mẫu..........................................................................28


2.2.3 Các chỉ số, biến số đánh giá......................................................29
2.3 Kỹ thuật và công cụ.............................................................................29
2.4 Phương tiện và vật liệu nghiên cứu.....................................................29
2.5 Các bước nghiên cứu...........................................................................30
2.6 Một số tiêu chuẩn đánh giá.................................................................31
2.6.1 Tiêu chuẩn mọc mảnh ghép.......................................................31
2.6.2 Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị của IMWG năm 2006.....31
2.6.3 Phân loại mức độ các tác dụng phụ theo tiêu chuẩn đánh giá các
biến cố bất lợi của viện Ung thư Hoa Kỳ..................................32
2.6.4 Giá trị bình thường của các chỉ số xét nghiệm..........................33
2.6.5 Tiêu chuẩn đánh giá tái phát theo IMWG năm 2006................33
2.6.6 Thời gian sống thêm..................................................................33
2.7 Phương pháp xử lý số liệu...................................................................33
2.8 Vấn đề đạo đức nghiên cứu.................................................................34
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................36
3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.........................................36
3.1.1 Tuổi và giới...............................................................................36
3.1.2 Phân bố thể bệnh đa u tủy xương..............................................37

3.1.3 Tỷ lệ giai đoạn bệnh theo ISS tại thời điểm chẩn đoán.............38
3.1.4 Tỷ lệ bệnh nhân có suy thận tại thời điểm chẩn đoán...............38
3.1.5 Phác đồ tấn công sử dụng trước ghép.......................................39
3.1.6 Đánh giá lui bệnh trước ghép....................................................39
3.1.7 Điều trị duy trì sau ghép............................................................40
3.2 Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân đa u tủy xương sau
ghép tế bào gốc tự thân........................................................................40
3.2.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân sau đợt ghép.......................40
3.2.2 Đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân sau đợt ghép...................41


3.2.3 Kết quả sau đợt ghép TBG tự thân............................................43
3.3 Xác định thời gian sống thêm sau ghép và một số yếu tố liên quan đến
kết quả sau ghép tế bào gốc của bệnh nhân đa u tủy xương...............46
3.3.1 Xác định thời gian sống thêm sau ghép....................................46
3.3.2 Một số yếu tố liên quan tới kết quả sau ghép............................47
3.3.3 Một số yếu tố liên quan với thời gian sống thêm sau ghép.......50
Chương 4: BÀN LUẬN................................................................................53
4.1 Một số đặc điểm chung của bệnh nhân đa u tủy xương ghép tế bào gốc
tự thân..................................................................................................53
4.1.1 Về tuổi và giới của bệnh nhân...................................................53
4.1.2 Về thể bệnh và giai đoạn bệnh..................................................53
4.1.3 Về tình trạng suy thận của bệnh nhân lúc chẩn đoán................54
4.1.4 Về quá trình điều trị trước ghép của bệnh nhân........................55
4.1.5 Về điều trị duy trì sau ghép.......................................................55
4.2 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm sau đợt ghép tế bào gốc tự thân.......56
4.2.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân sau đợt ghép.......................56
4.2.2 Đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân sau đợt ghép...................57
4.2.3 Về kết quả điều trị sau đợt ghép tế bào gốc..............................59
4.3 Về thời gian sống thêm và một số yếu tố liên quan đến kết quả sau

ghép tế bào gốc ở bệnh nhân đa u tủy xương......................................63
4.3.1 Về thời gian sống thêm sau ghép tế bào gốc.............................63
4.3.2 Một số yếu tố liên quan đến kết quả sau đợt ghép....................64
4.3.3 Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm sau ghép......66
KẾT LUẬN....................................................................................................70
KIẾN NGHỊ...................................................................................................71
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1.

Phân loại giai đoạn bệnh theo Durie - Salmon và ISS..............13

Bảng 1.2.

Phân loại ĐUTX theo tiến triển bệnh .......................................14

Bảng 1.3.

Các yếu tố tiên lượng bệnh ......................................................16

Bảng 2.1.

Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị của IMWG năm 2006.....31

Bảng 2.2.

Phân loại mức độ các tác dụng phụ theo tiêu chuẩn đánh giá các
biến cố bất lợi của viện Ung thư Hoa Kỳ .................................32

Bảng 2.3.

Giá trị bình thường của các chỉ số xét nghiệm..........................33

Bảng 3.1.

Phân bố bệnh nhân theo tuổi.....................................................36

Bảng 3.2.

Phân bố giai đoạn bệnh theo ISS..............................................38

Bảng 3.3.

Tỷ lệ bệnh nhân điều trị duy trì sau ghép..................................40

Bảng 3.4.

Chỉ số tế bào máu ngoại vi của bệnh nhân sau đợt ghép..........41

Bảng 3.5.

Đặc điểm xét nghiệm hóa sinh sau đợt ghép.............................42

Bảng 3.6.

Thời gian nằm viện của bệnh nhân...........................................43

Bảng 3.7.

Thời gian mọc mảnh ghép.........................................................44

Bảng 3.8.

Một số tác dụng phụ của quá trình hóa trị liệu liều cao............44

Bảng 3.9.

Biến chứng muộn sau ghép tế bào gốc.....................................46

Bảng 3.10.

So sánh mức độ lui bệnh trước ghép và sau ghép TBG tự thân47


Bảng 3.11.

Mối liên quan giữa kết quả sau ghép với phác đồ tấn công trước
ghép...........................................................................................48

Bảng 3.12.

Mối liên quan giữa khả năng tái phát với mức độ lui bệnh trước
ghép...........................................................................................49

Bảng 3.13.

Mối liên quan giữa khả năng tử vong với mức độ lui bệnh trước
ghép...........................................................................................49

Bảng 3.14.

Mối liên quan giữa tuổi với thời gian sống thêm của bệnh nhân.....50

Bảng 3.15.

Mối liên quan giữa suy thận tại thời điểm chẩn đoán với thời
gian sống thêm của bệnh nhân..................................................50

Bảng 4.1.

So sánh kết quả sau đợt ghép tế bào gốc tự thân......................62

Bảng 4.2.

Thời gian sống thêm sau ghép tế bào gốc ở bệnh nhân đa u tủy
xương trong một số nghiên cứu................................................64

Bảng 4.3.

Thời gian sống thêm sau điểu trị duy trì Bortezomib theo một số
nghiên cứu trên thế giới............................................................69



DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1.

Hiệu quả của ghép tế bào gốc tự thân so với hóa trị liệu
thông thường ......................................................................22

Biểu đồ 1.2.

Mối liên quan đáp ứng lui bệnh trước ghép với thời gian
sống thêm sau ghép tế bào gốc ..........................................24

Biểu đồ 3.1.

Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.....................................36

Biểu đồ 3.2.

Phân bố bệnh nhân theo giới...............................................37

Biểu đồ 3.3.

Phân bố thể bệnh đa u tủy xương........................................37

Biểu đồ 3.4.

Tỷ lệ suy thận của bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán.......38

Biểu đồ 3.5.

Các phác đồ tấn công sử dụng trước ghép..........................39

Biểu đồ 3.6.

Mức độ lui bệnh trước ghép................................................39

Biểu đồ 3.7.

Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng lâm sàng sau đợt ghép. 40

Biểu đồ 3.8.

Phân loại mức độ giảm của chỉ số tế bào máu ngoại vi......41

Biểu đồ 3.9.

Diễn biến số lượng tiểu cầu và bạch cầu trung tính sau ghép..43

Biểu đồ 3.10.

Tỷ lệ nhiễm trùng sau ghép.................................................45

Biểu đồ 3.11.

Mức độ lui bệnh sau ghép tế bào gốc tự thân.....................45

Biểu đồ 3.12.

Thời gian sống thêm toàn bộ sau ghép...............................47

Biểu đồ 3.13.

Mối liên quan giữa thời gian sống thêm sau ghép với giai

đoạn bệnh theo ISS.............................................................51

Biểu đồ 3.14.

Thời gian sống thêm ở nhóm có điều trị duy trì sau ghép. .52



DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1.

Hậu quả của bệnh lý đa u tủy xương.............................................5

Hình 1.2.

Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trong máu ngoại vi........................8

Hình 1.3.

Tóm tắt lịch sử điều trị đa u tủy xương.......................................17


1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy xương (Kahler) là một bệnh máu ác tính, đặc trưng bởi sự tăng
sinh và tích lũy bất thường của các tương bào ác tính dẫn tới sự tăng sản xuất
các paraprotein trong máu và nước tiểu gây tổn thương các cơ quan [1]. Bệnh
thường gặp ở người trên 40 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 1:1 (theo WHO năm 2001).

Theo thống kê tại Mỹ, bệnh ĐUTX chiếm khoảng 1,8% các bệnh lý ung thư
và khoảng 10% các bệnh máu ác tính, với tỷ lệ mắc hàng năm khoảng
8/100.000 dân [2].
Thời gian qua đã chứng kiến một cuộc cách mạng trong điều trị ĐUTX
với sự ra đời của một số loại thuốc mới có hiệu quả, kết hợp với việc tăng
cường sử dụng phương pháp ghép TBG tự thân và sự cải thiện trong chăm sóc
hỗ trợ. Tỷ lệ sống của bệnh nhân ĐUTX đã tăng hơn gấp đôi trong 10 năm
qua, một thành tựu to lớn so với bất kỳ bệnh ung thư nào khác [3].
Trước khi phương pháp ghép tế bào gốc ra đời ra đời, việc điều trị bệnh
máu ác tính phụ thuộc hoàn toàn vào hoá trị liệu. Việc tăng liều lượng cũng
như phối hợp nhiều loại hoá chất đã mang lại những kết quả khả quan về tỷ lệ
lui bệnh hoàn toàn cũng như kéo dài thời gian sống thêm nhưng cũng tăng tỷ
lệ tử vong do biến chứng nhiễm trùng, chảy máu và độc tính của thuốc. Sự ra
đời của phương pháp ghép TBG tạo máu đã trở thành chỗ dựa vững chắc cho
các phác đồ đa hoá trị liệu liều cao. Ghép TBG tạo máu tự thân giúp cho tủy
xương của bệnh nhân phục hồi nhanh hơn, rút ngắn một cách đáng kể thời
gian “suy tủy” sau hoá trị liệu liều cao, giảm tỷ lệ tử vong do các biến chứng.
Hiệu quả điều trị bệnh ĐUTX bằng ghép TBG tự thân rất tốt nhưng sau một
khoảng thời gian nhất định bệnh có thể tiến triển hoặc tái phát trở lại.
Tại Việt Nam, ghép TBG tạo máu điều trị các bệnh máu ác tính đã được
thực hiện thành công tại bệnh viện Truyền máu - Huyết học thành phố Hồ Chí


2
Minh, viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, bệnh viện Nhi Trung ương,
bệnh viện Quân đội 108, bệnh viện Bộ Công an và Trung tâm Huyết học Truyển máu bệnh viện Bạch Mai. Bắt đầu từ tháng 12/2012, bệnh viện Bạch
Mai đã bắt đầu thực hiện ghép TBG tạo máu. Cho đến nay, sau sáu năm thực
hiện, ghép TBG tự thân đã tiến hành thành công cho nhiều bệnh nhân ĐUTX.
Nhằm đẩy mạnh hơn nữa việc ứng dụng hiệu quả và áp dụng một cách thường
quy của phương pháp này trong điều trị bệnh ĐUTX, chúng tôi tiến hành đề

tài nghiên cứu: Nghiên cứu kết quả điều trị bệnh ĐUTX bằng ghép TBG
tự thân tại bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2012 – 2019, với hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh nhân ĐUTX sau đợt
ghép TBG tự thân tại bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2012-2019.
2. Xác định thời gian sống thêm sau ghép và bước đầu đánh giá một số
yếu tố liên quan tới kết quả điều trị sau ghép TBG tự thân của bệnh
nhân ĐUTX tại bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2012-2019.


1

1

1.1

Chương 1: TỔNG QUAN

Bệnh đa u tủy xương
1.1.1

Khái niệm
Đa u tủy xương hay còn gọi là bệnh Kahler là một bệnh ác tính về máu,

do sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào. Bệnh có thể dẫn tới các biến chứng
như thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, tăng canxi máu và dễ
nhiễm trùng [4].
1.1.2

Lịch sử về bệnh đa u tủy xương
Mặc dù bệnh ĐUTX có thể xuất hiện từ lâu, nhưng trường hợp đầu tiên

được mô tả đầy đủ vào năm 1844 bởi bác sỹ Solly. Bệnh nhân tên là Sarah
Newbury, giới nữ, 39 tuổi, khởi phát bệnh với biểu hiện mệt và đau do gãy
nhiều xương. Bệnh nhân tử vong sau khi khởi phát bệnh 4 năm. Sau khi bệnh
nhân tử vong, các bác sỹ khám nghiệm cho thấy trong xương bệnh nhân có rất
nhiều chất màu đỏ. Bác sỹ Solly cho rằng đây là tổn thương viêm và biểu hiện
đầu tiên là tổn thương mạch máu và tổn thương xương. Chất này được đào thải
qua thận. Trường hợp bệnh nhân ĐUTX nổi tiếng nhất là Thomas Alexander
McBean, 45 tuổi, biểu hiện bệnh ban đầu là mệt mỏi nhiều. Các bác sỹ nhận
thấy nước tiểu của bệnh nhân bị quánh. Vào tháng 9 năm 1844, sau khi vận
động, bệnh nhân đột nhiên cảm thấy rất đau do gãy các xương sườn và không
thể vận động được. Bệnh nhân được điều trị bằng cách rút bỏ khoảng 500 ml
máu, điều trị này làm bớt đau nhưng gây mệt mỏi nhiều hơn. Sau đó bệnh nhân
được dùng thuốc có chứa sắt và quinine. Ông bớt đau trong một thời gian, sau
đó đau trở lại và tử vong sau 16 tháng. Sau khi tử vong, bệnh nhân được khám
nghiệm và cho thấy xương sườn dễ gãy, xốp, chất xương xốp và có màu đỏ.


2

Quan sát dưới kính hiển vi thấy có nhiều tế bào to, hình tròn hoặc bầu dục chứa
một đến hai nhân và hạt nhân sáng. Nước tiểu của bệnh nhân McBean có tỉ
trọng cao, khi đun lên có màu đục. Henry Bence Jones mô tả đó là một loại
protein. Danh từ bệnh Kahler được dùng để mô tả bệnh ĐUTX do bác sỹ Loos
mô tả gồm các triệu chứng đau xương, tiểu protein và khi khám nghiệm tử thi
cho thấy trong xương có nhiều tế bào to, hình tròn. Tế bào tương bào được mô
tả bởi bác sỹ Waldeyer năm 1875. Năm 1929, Arinkin là người đầu tiên thực
hiện việc chọc hút tủy xương để chẩn đoán bệnh ĐUTX. Danh từ protein
Bence-Jones được mô tả lần đầu tiên bởi tác giả Fleischer năm 1880. Vào năm
1928, Perlzweig chứng minh rằng ĐUTX có tăng protein máu. Năm 1939,

Tiselius và Kabat chứng minh hoạt tính kháng thể trên cung gammaglobulin,
và cho thấy có đỉnh cao nhọn trên điện di protein máu rất đặc trưng cho bệnh
ĐUTX. Năm 1953, Grabar và William đã mô tả điện di cố định miễn dịch của
các bệnh nhân ĐUTX [5].
Trong danh pháp của Tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 1972, Mathé và
Rappaport định nghĩa bệnh ĐUTX là bệnh “ung thư của hệ thống tương bào” ở
các mức độ biệt hóa khác nhau gây ra u có tính chất lan tỏa hoặc khu trú. Bệnh
thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgA, IgG, IgD hoặc protein
chuỗi nhẹ) trong huyết thanh hoặc nước tiểu [6].
Trong những năm 1970 đến 1975, các tác giả Durie, Salmon và Smith đã
đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn bệnh dựa trên đánh giá các chỉ số
khối u. Tuy nhiên hệ thống này còn một số hạn chế đặc biệt trong phân loại các
tổn thương xương. Đến năm 2005, Greipp và cộng sự đã đưa ra phân loại bệnh
ĐUTX mới – hệ thống phân loại quốc tế ISS [7]. Phối hợp với đó là phân loại
về tiên lượng bệnh được chia ra thành các nhóm nguy cơ dựa vào tổn thương
nhiễm sắc thể. Phát hiện các yếu tố nguy cơ di truyền tế bào giúp bác sỹ điều
trị có thể bước đầu tiên lượng tình trạng bệnh.


3

1.1.3

Dịch tễ
Bệnh ĐUTX chiếm 1% trong tất cả các bệnh ung thư, chiếm 10% trong

các bệnh lý ác tính về huyết học. Bệnh thường có giai đoạn đầu không biểu
hiện triệu chứng, đó là giai đoạn tăng gammaglobulin đơn dòng không xác
định (MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance).
MGUS chiếm khoảng 3% dân số trên 50 tuổi, diễn tiến dần đến bệnh ĐUTX

với tỷ lệ khoảng 1% một năm. Sau đó một số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn
ác tính mà không biểu hiện triệu chứng, gọi là ĐUTX tiềm ẩn (SMM:
Smoldering multiple myeloma) [8], dần dần chuyển sang bệnh ĐUTX có triệu
chứng. Tỷ lệ hàng năm của bệnh ĐUTX là 8/100.000 dân. Bệnh thường xảy ra
ở người lớn tuổi, tuổi trung bình là 70 tuổi [9]. Bệnh đa u tuỷ xương thường
xảy ra ở người da đen gấp hai đến ba lần người da trắng, thường gặp ở nam
nhiều hơn nữ với tỷ lệ khoảng 1,5 lần.
Các yếu tố nguy cơ bao gồm lớn tuổi, chủng tộc da đen, béo phì, tiếp xúc
với thuốc trừ sâu, tiền sử gia đình có người đã từng bị MGUS hoặc ĐUTX. Cả
hai yếu tố môi trường và gen đều đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển
của bệnh ĐUTX [2].
1.1.4

Cơ chế bệnh sinh
Trong bệnh ĐUTX, các nhà nghiên cứu đều giả thiết rằng các tế bào đa

u tủy có nguồn gốc từ các tế bào dòng lympho B. Trong cơ thể các bệnh nhân
ĐUTX có một dòng tế bào B thể hiện trật tự gene Ig tương tự như dòng tế bào
đa u tủy. Khi sử dụng kỹ thuật FISH, một số nghiên cứu đã phát hiện ra là các
đột biến nhiễm sắc thể của các tế bào đa u tủy cũng được thấy ở các tế bào B
CD19+. Nghiên cứu về hình thái, di truyền và chức năng của các tế bào B này
đã xác định đây là các tế bào B nhớ có các kháng nguyên bề mặt CD19, CD27
và không có CD38. Việc phân tích trật tự gene chuỗi nặng của các bệnh nhân


4

ĐUTX đã chứng minh các tế bào B nhớ này xuất xứ từ khu vực hậu trung tâm
mầm. Các nghiên cứu invitro bằng kỹ thuật nuôi cấy tạo dòng tế bào trên môi
trường bán đặc như thạch agar hoặc methylcellulose chứng minh rằng, vào một

thời điểm nhất định, khả năng tăng sinh và phát triển dòng chỉ có ở một số rất ít
tế bào đa u tủy mặc dù tất cả đều có đặc tính tăng sinh. Nghiên cứu của
Hamburger và Salmon cho thấy tỷ lệ các TBG đa u tủy có khả năng tạo cụm
chỉ chiếm khoảng 0,001% đến 0,1% của tổng số các tế bào u [10].
Trong bệnh ĐUTX, các bất thường di truyền được chia thành 2 nhóm:
nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% và nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ khoảng
40 - 45%. Gần một nửa các bệnh nhân MGUS và ĐUTX thuộc nhóm đa bội có
48 - 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomie nhiễm sắc thể 3, 5, 7, 9, 11,
15, 19, và 21 [11]. Các bất thường di truyền khác như mất 17p hoặc đột biến
p53, đột biến RAS, chuyển đoạn MYC… có tần xuất tương đương nhau ở cả
hai nhóm đa bội và không đa bội. Trong bệnh ĐUTX, nhóm bất thường không
đa bội chủ yếu là các đột biến của gene mã hóa Ig. Dạng đột biến hay gặp là
chuyển đoạn nhiễm sắc thể xảy ra ở vùng chuyển đổi Ig trên nhiễm sắc thể
14q32. Đa số các đột biến gene đều do những sai sót xảy ra ở một trong ba quá
trình biến đổi gene đặc hiệu của tế bào B: quá trình tái tổ hợp ba đoạn gene
VDJ, quá trình tái tổ hợp chuyển đổi Ig hoặc đột biến soma quá mức.
Vi môi trường tủy xương gồm có các tế bào của hệ thống tạo máu, các tế
bào không thuộc hệ thống tạo máu, thành phần ngoài tế bào và dịch lỏng.
Trong bệnh ĐUTX, sự cân bằng giữa các thành phần tế bào, thành phần ngoài
tế bào và thành phần dịch lỏng trong tủy xương bị phá vỡ. Các bất thường di
truyền dẫn đến sự thể hiện quá mức các phân tử kết dính trên bề mặt các tế bào
đa u tủy đồng thời làm cho các tế bào này nhạy cảm hơn đối với các chất kích
thích tăng trưởng. Hiện tượng kết dính và tương tác giữa tế bào đa u tủy với
các tế bào trong vi môi trường tủy xương sẽ hoạt hóa các tế bào này, khởi động


5

và tăng quá trình sao chép gene dẫn đến sinh tổng hợp nhiều loại cytokine và
các yếu tố tăng trưởng. Các cytokine và các yếu tố tăng trưởng có khả năng

thúc đẩy quá trình tăng sinh mạch máu, quá trình tồn tại, phân chia và tăng sinh
cũng như phát triển khả năng kháng thuốc của các tế bào ĐUTX. Một số
cytokine như IL-1, IL-5, TNFα, TNFβ có khả năng làm tăng hoạt động huỷ cốt
bào đồng thời ức chế tạo cốt bào gây nên tình trạng tiêu xương, huỷ xương và
gãy xương bệnh lý.

Hình 1.1. Hậu quả của bệnh lý đa u tủy xương [12].
1.1.5

Triệu chứng lâm sàng
Những biểu hiện hậu quả lâm sàng của bệnh ĐUTX bao gồm: đau

xương, gãy xương bệnh lý, thiếu máu, xuất huyết, nhiễu trùng, tăng canxi máu,
hội chứng tăng độ nhớt huyết tương và giảm chức năng thận....[1], [13].
Ngoài ra còn có các dấu hiệu hiếm gặp khác như gan to (5%), lách to
(4%), hạch to (1%), sốt (0,7%), suy nhược, mệt mỏi....[14].


6

Đau xương
Khoảng 60% bệnh nhân có biểu hiện đau xương tại thời điểm chẩn đoán
[15]. Cơn đau thường gặp nhất ở lưng hoặc xương sườn và ít gặp hơn trong các
chi và thường được khởi phát sau khi vận động. Cơn đau vùng lưng xuất hiện
dữ dội, đột ngột do tổn thương xương đốt sống có thể xảy ra sau khi ngã hoặc
thậm chí sau khi nâng vật có khối lượng nhỏ [16].
Thiếu máu
Thiếu máu gặp ở 73% bệnh nhân vào thời điểm chẩn đoán. Thiếu máu là
hậu quả của tình trạng các tế bào dòng tương bào ác tính xâm lấn tủy xương và
là hậu quả của suy thận [17].

Tăng canxi máu
Tăng canxi huyết ( ≥11 mg/ dL) được tìm thấy trong 10 – 15% bệnh
nhân tại thời điểm chẩn đoán. Tăng canxi có thể phát triển ở bất kỳ thời gian
trong quá trình diễn biến của bệnh. Triệu chứng bao gồm mệt mỏi, khát nước,
táo bón, chán ăn, buồn nôn, nôn mửa, lú lẫn, có thể hôn mê. Tăng canxi máu
không kiểm soát có thể dẫn đến suy thận mạn tính hoặc có thể tử vong [16].
Nhiễm trùng
Nhiễm trùng rất phổ biến ở bệnh nhân ĐUTX. Nguyên nhân gây nhiễm
trùng là do khả năng đề kháng của cơ thể bị suy giảm. Trong ĐUTX, các tế bào
ung thư tiết ra một lượng lớn Ig nhưng là Ig bất thường, không có hoạt tính
kháng thể để bảo vệ cơ thể. Ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng
hợp kháng thể có ích, hậu quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng.
Ngoài ra, giảm bạch cầu và liệu pháp corticosteroid cũng là những yếu tố nguy
cơ. Nhiễm trùng thường biểu hiện bằng viêm phổi, nhiễm trùng huyết hoặc
viêm màng não. Viêm phổi do phế cầu và các vi khuẩn gram âm là nguyên
nhân thường gặp nhất [16].


7

Chèn ép tủy sống
Xảy ra khi khối u phát triển tại xương đốt sống gây chèn ép khoang tủy.
Đây là biểu hiện hiếm gặp với tỷ lệ dưới 5% bệnh nhân. Các dấu hiệu lâm sàng
gồm đau lưng kèm theo rối loạn cảm giác và vận động các chi, rối loạn đại tiểu
tiện và nhu động ruột [16].
Gan, lách, hạch to
Gan to có thể sờ thấy được khoảng dưới 5% bệnh nhân, trong khi lách to
là 1%. Hạch to rất hiếm gặp [16].
Suy thận
Sự gia tăng của creatinin gặp khoảng một nửa số bệnh nhân ĐUTX,

trong đó những bệnh nhân có creatinin >2 mg/dL ( >177 µmol/L) là khoảng
20% tại thời điểm chẩn đoán. Có thể gặp cả suy thận cấp nhưng suy thận mạn
thường gặp hơn [16]. Hai nguyên nhân chính dẫn đến suy thận trong ĐUTX là
sự gia tăng các protein đơn dòng và tăng canxi máu.
Sự lắng đọng các protein đơn dòng (đặc biệt là các chuỗi nhẹ) tại các tổ
chức biểu mô cầu thận dẫn đến kém đàn hồi và tổn thương tổ chức lọc cầu
thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây xơ hóa cầu thận, dẫn đến suy thận
[1], [13], [14].


8

Nguyên nhân thứ hai dẫn đến suy thận đó là tăng canxi máu. Tăng canxi
làm thay dổi hệ số lọc và lắng đọng canxi, đồng thời làm giảm lượng máu đến
thận dẫn đến quá trình suy thận tiến triển nhanh hơn [1], [18], [19].
Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thận
như các thuốc chống nấm amphotericin B, hay cyclosporine A..., thậm chí
thuốc chống tiêu xương và hạ canxi máu biphosphonate nếu truyền quá nhanh
cũng có thể gây nên suy thận [1], [18], [19].
1.1.6

Triệu chứng cận lâm sàng
Tế bào máu ngoại vi
Thiếu máu đẳng sắc hồng cầu bình thường xuất hiện với tỷ lệ khoảng

70% số bệnh nhân. Số lượng bạch cầu thường không thay đổi nhưng giảm tiểu
cầu biểu hiện khoảng 5% số bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán [16].
Tốc độ máu lắng tăng và hồng cầu lưới giảm. trên tiêu bản kính hiển vi
máu ngoại vi có thể quan sát thấy hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Hình 1,2A)
[1], [13], [18].

A: Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trong máu ngoại vi.