Nghiên cứu kết quả điều trị của peg interferon alpha 2a kết hợp ribavirin và xác định độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút c mạn tính (TT)

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1989 phát hiện cấu trúc di truyền của vi rút viêm gan
(VRVG) C. Hiện nay có khoảng 3% dân số thế giới nhiễm VRVG C.
50-80% bệnh nhân nhiễm VRVG C sẽ diễn tiến viêm gan mạn
tính, 20%-25% trường hợp viêm gan mạn đó có thể dẫn đến xơ hóa
gan, xơ gan, ung thư gan. Xác định mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân
nhiễm VRVG C rất quan trọng và cần thiết nhằm mục đích chỉ định,
đánh giá hiệu quả điều trị, tiên lượng biến chứng, dự đoán tử vong.
Từ 1998 sự ra đời của Peg-IFN đã mở ra một kỷ nguyên mới
trong điều trị viêm gan vi rút (VGVR) C mạn tính, phối hợp giữa
Peg-IFN và Ribavirin đã nâng tỷ lệ SVR lên khá cao 54-63%.
Chúng tôi tiến hành tìm hiểu về mức độ xơ hóa gan từ đó chỉ
định và đánh giá hiệu quả của phác đồ Peg-interferon alpha-2a kết
hợp Ribavirin trong điều trị bệnh nhân VGVR C mạn tính, với đề tài:
“Nghiên cứu kết quả điều trị của Peg-interferon alpha-2a kết hợp
Ribavirin và xác định độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút
C mạn tính”, nhằm mục tiêu:
1. Xác định mức độ xơ hóa gan, từ đó tạo ra hai công cụ dự
đoán nhanh mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn
tính.
2. Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn
tính bằng phác đồ Peg-interferon alpha 2a kết hợp Ribavirin
1. Tính cấp thiết của đề tài
Có khoảng 170 triệu người trên thế giới nhiễm VRVG C, chiếm
3% dân số. Ở nước ta tỷ lệ nhiễm VRVG C từ 1- 4,3% dân số. Đa số
bệnh nhân nhiễm VRVG C không triệu chứng hoặc triệu chứng
không điển hình, tuy nhiên có 50-80% những bệnh nhân này sẽ diễn
tiến đến viêm gan mạn tính, 20%-25% những trường hợp viêm gan

2
mạn tính đó có thể dẫn đến xơ hóa gan, xơ gan, ung thư biểu mô tế
bào gan. Xác định mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân nhiễm VRVG C
nhằm mục đích chỉ định, đánh giá hiệu quả điều trị, tiên lượng biến
chứng, dự đoán tử vong. Từ 1998 sự ra đời của Peg-IFN đã mở ra
một kỷ nguyên mới trong điều trị viêm gan vi rút C mạn tính, phối
hợp giữa Peg-IFN và Ribavirin đã nâng tỷ lệ SVR lên 54-63%.
2. Những đóng góp mới của luận án
-

Đóng góp cho các bác sĩ chuyên khoa Nội tiêu hóa, chuyên
khoa truyền nhiễm trong thực hành lâm sàng điều trị VGVR
C mạn tính bằng Peg-interferon alpha-2a kết hợp Ribavirin.

-

Xác định được mối tương quan giữa mức độ xơ hóa gan với
một số yếu tố ở bệnh nhân VGVR C mạn tính

-

Tạo được hai công cụ để dự đoán nhanh độ xơ hóa gan: phần
mềm dự đoán mức độ xơ hóa gan và Vòng xoay dự đoán
mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR C mạn tính.

3. Bố cục luận án
Luận án có 116 trang. Ngoài phần Đặt vấn đề, Kết luận và Kiến
nghị, còn có 4 chương, bao gồm: Tổng quan (34 trang), Đối tượng và
phương pháp nghiên cứu (19 trang), Kết quả nghiên cứu (30 trang),
Bàn luận (28 trang). Có 42 bảng, 09 hình, 13 biểu đồ và 118 tài liệu

tham khảo (36 tiếng Việt, 82 tiếng Anh).
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. DỊCH TỄ HỌC CỦA NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN C
Vi rút viêm gan C không có biểu hiện lâm sàng rỏ nhưng gây tỷ
lệ xơ gan, xơ gan mất bù, ung thư gan 3-6%/năm. Khảo sát năm 1999
về tần suất nhiễm VRVG C ghi nhận: Châu Phi 5,3%; Mỹ 1,7%;
Đông Địa trung Hải 4,6%; Châu Âu 1%; Đông Nam Á 2,2%; Tây


3
Thái bình dương 3,9%. Việt Nam tỷ lệ nhiễm VRVG C là 1-1,8%, tỷ
lệ nhiễm ở Hà Nội 4%; TPHCM tỷ lệ từ 2% đến 9%.
1.2. CẤU TRÚC CỦA VI RÚT VIÊM GAN C
VRVG C họ Flaviviridae, cấu trúc chuỗi đơn RNA, hệ di truyền
gồm 9600 nucleotides. Hiện nay, đã xác định được 12 kiểu gen khác
nhau của VRVG C, trong đó 6 kiểu gen được đưa vào áp dụng và xếp vào
các type 1, 2, 3, 4, 5, 6. Sự khác biệt về kiểu gen có liên quan đến tính
lây nhiễm, khả năng nhân lên của vi rút, mức độ tổn thương gan,
thương tổn ngoài gan, đáp ứng điều trị.
1.3. ĐƯỜNG LÂY NHIỄM CỦA VI RÚT VIÊM GAN C
VRVG C lây nhiễm chủ yếu do tiếp xúc trực tiếp với máu hoặc
các vật phẩm dính máu của người bị nhiễm, đường lây qua tiếp xúc
tình dục hoặc mẹ truyền cho con không đáng kể.
1.4. DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA NHIỄM VRVG C
1.4.1. Viêm gan vi rút C cấp:
Viêm gan vi rút C có thời gian ủ bệnh từ 45-49 ngày, có trường
hợp kéo dài 12-26 tuần, VGVR C cấp kéo dài vài tuần đến vài tháng,
đa số không có triệu chứng, 80-90% sẽ chuyển sang dạng mạn tính.
1.4.2. Viêm gan vi rút C mạn tính:

VGVR C mạn tính diễn tiến thầm lặng trong nhiều năm, 5 đến
20% dẫn đến xơ gan sau 20 đến 25 năm, 30% những người xơ gan có
nguy cơ ung thư gan, bệnh gan giai đọan cuối trong vòng 10 năm.
1.5. CHẨN ĐOÁN VIÊM GAN VI RÚT C
Anti-HCV sử dụng để tầm soát nhiễm VRVG C xuất hiện sau
tiếp xúc vi rút khoảng 3 tháng, anti-HCV (+) có ý nghĩa xác định
bệnh nhân đã từng nhiễm vi rút. HCV Core Antigen sử dụng để phát
hiện nhiễm VRVG C giai đọan cửa sổ khi chưa có anti-HCV.
HCV- RNA để chẩn đoán xác định, xuất hiện 1 tuần sau nhiễm


4
1.6. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C
1.6.1. Điều trị viêm gan vi rút C cấp
Điều trị VGVR C cấp ngăn chận sự tiến triển thành VGVR C
mạn bằng IFN hoặc Peg-IFN phối hợp với Ribavirin
1.6.1. Điều trị viêm gan vi rút C mạn tính
Điều trị VGVR C mạn: Mục tiêu chính là tiệt trừ vi rút, đạt đáp
ứng vi rút bền vững nghĩa là không tìm thấy vi rút trong máu sau khi
ngưng điều trị 06 tháng (SVR), từ đó giảm các biến chứng liên quan
đến viêm gan, xơ gan, suy gan, ung thư gan. Thời gian điều trị thay
đổi tùy thuộc vào kiểu gen, đáp ứng vi rút, trung bình từ 24-48 tuần với
phác đồ IFN hoặc Peg-IFN phối hợp với Ribavirin
1.7. XƠ HÓA GAN Ở BỆNH NHÂN VGVR C MẠN TÍNH
Đánh giá xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR C mạn tính có vai trò:
Xác định độ tổn thương gan để quyết định thời điểm điều trị; ước tính
thời gian tiến triển tới xơ gan; tiên lượng theo dõi đáp ứng điều trị.
Sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng để đánh giá tình trạng viêm gan
hoạt động, mức độ hoại tử, xơ hóa, xơ gan ở bệnh nhân VGVR C, tuy
nhiên đây là kỹ thuật xâm lấn có thể có biến chứng, khó thực hiện.

Các khảo sát thay thế sinh thiết gan có thể được chấp nhận sử dụng
trong chẩn đoán và điều trị VGVR C mạn tính là APRI, FIB4, NFS,
Fibrotest, Hepascore, Fibrometre, FibroSpect II, SHASTA, bảng xơ
hóa gan châu Âu, Collagens I, IV,...; Chẩn đoán hình ảnh học như
Siêu âm, CT scan và MRI,..; Đo độ đàn hồi gan,...
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. TIÊU CHUẨN CHỌN BỆNH, TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ
Bệnh nhân VGVR C mạn tính hoạt động được chẩn đoán và điều
trị tại BVND 115 -TPHCM từ tháng 06/2009 đến tháng 06/2012.


5
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh
-

Tuổi 18 - 70.

-

Tự nguyện, đồng ý tham gia nghiên cứu theo thiết kế

-

Xét nghiệm HCV-RNA ≥ 15 UI/ml (phát hiện bằng kỹ thuật
Real-time RT-PCR định lượng HCV-RNA, Cobas Taqman
HCV test của Roche)

-

Thời gian phát hiện bệnh ≥ 06 tháng

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
-

Không đồng ý tham gia nghiên cứu.

-

Đồng nhiễm với HBV, HIV...

-

Mắc những bệnh gan khác (Viêm gan tự miễn,...)

-

Chống chỉ định sinh thiết gan

Nhóm bệnh nhân tham gia điều trị cần có thêm các tiêu chuẩn:
-

Sử dụng chất kích thích, ma túy tại thời điểm nghiên cứu.

-

Nghiện rượu nặng (> 250ml/ ngày) tại thời điểm nghiên cứu

-

Phụ nữ có thai, dự định có thai, cho con bú.

-

Vợ của bệnh nhân nam đang dự định có thai.

-

Xơ gan child B, C.

-

Chống chỉ định điều trị với Peg-IFN alpha-2a hoặc Ribavirin

2.2. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế: nghiên cứu tiến cứu, mô tả, theo dõi dọc.
2.2.2. Cỡ mẫu:
2.2.2.1. Xác định mức độ xơ hóa gan và mối tương quan giữa mức
độ xơ hóa gan với một số yếu tố ở bệnh nhân viêm gan vi rút C
mạn tính: Dựa vào công thức tính cỡ mẫu cho thống kê Pearson,
chúng tôi tính được n=85. Thực tế chúng tôi thu thập được 100 bệnh
nhân VGVR C mạn tính hoạt động thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh và
không có tiêu chuẩn loại trừ


6
2.2.2.2. Nghiên cứu kết quả điều trị của Peg-interferon alpha 2a
kết hợp Ribavirin ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính: cỡ mẫu
thuận tiện. Trong 100 bệnh nhân được khảo sát ở mục tiêu 1 có 68
bệnh nhân đồng ý điều trị với Peg-interferon alpha 2a kết hợp

Ribavirin và không có tiêu chuẩn loại trừ của nhóm tham gia điều trị.
2.3. SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
3.1.1. Đặc điểm về tuổi
Tuổi trung bình là 50,4 ± 11,5 tuổi lớn nhất là 69, tuổi nhỏ nhất
là 24. Tuổi thường gặp là 40- 59 tuổi (61,0%).
3.1.2. Đặc điểm về giới
Tỷ lệ nam 65%, cao hơn nữ 35%


7
3.1.3. Một số đặc điểm cận lâm sàng
3.1.3.1 Tải lượng vi rút
Tải lượng vi rút trước điều trị 10 4-108 UI/ml (90,0%), 9,0% tải
lượng vi rút thấp (< 104 UI/ml) và 1,0% cao (>108 UI/ml)
3.1.3.2 Kiểu gen vi rút
Bệnh nhân nghiên cứu có ba kiểu gen 1,2 và 6, kiểu gen 1 chiếm
đa số (46,0%), kiểu gen 2 (32,0%), kiểu gen 6 (22,0%)
3.1.3.3 Xét nghiệm huyết học, sinh hóa
Bảng 3.6. Kết quả một số xét nghiệm huyết học
Xét nghiệm

Kết quả nghiên cứu

Trung vị

Hemoglobin

13,48 ± 1,72

13,4

Neutrophil

3417,19 ± 1207,12

3200

Tiểu cầu

199435,0 ± 70223,2

186000

Bảng 3.7. Kết quả một số xét nghiệm sinh hóa
Xét nghiệm

Kết quả nghiên cứu

Trung vị

ALT

71,06 ± 62,82

47,5

AST

77,35 ± 80,38

48,5

GGT

108,08 ± 125,59

78,5

Đường huyết

111,94 ± 30,42

103,5

Albumin

4,07 ± 0,46

4,21

Bệnh nhân trong nghiên cứu hầu hết có các chỉ số huyết học,
sinh hóa trong giới hạn bình thường, trừ enzym gan tăng.
3.2. XÁC ĐỊNH MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN VÀ MỐI TƯƠNG
QUAN GIỮA MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ
Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VI RÚT C MẠN TÍNH

3.2.1. Xác định độ xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR C mạn tính
100% bệnh nhân nghiên cứu có tổn thương mô học viêm gan
mạn hoạt động kèm xơ hóa phân bố từ A2 đến A4 và từ F1 đến F4,
trong đó 17% xơ hóa nhẹ (F1) và 13% bệnh nhân xơ hóa ở mức F4.


8
3.2.2. Mối tương quan giữa mức độ xơ hóa gan với một số yếu tố
ở bệnh nhân VGVR C mạn tính
3.2.2.1. Tương quan tuyến tính đơn biến giữa mức độ xơ hóa gan
F với một số yếu tố ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính
Độ xơ hóa gan tương quan thuận có ý nghĩa thống kê (p<0,05)
với các yếu tố: Tuổi, ALT, AST, GGT, đường huyết
Độ xơ hóa gan tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê (p<0,05)
với các yếu tố: Tiểu cầu & Albumin. Đặc biệt đây là mối tương quan
cao (Với tiểu cầu: r = -0,621; Với Albumin r = -0,698)
Độ xơ hóa gan không tương quan (p>0,05) với các yếu tố: Hb,
bạch cầu đa nhân trung tính, lượng vi rút ban đầu, kiểu gen vi rút.
Bảng 3.12. Tương quan tuyến tính giữa độ xơ hóa gan với một số yếu tố
Yếu tố

r

p

Phương trình hồi qui

Tuổi

0,535

<0,001

y = 0,04 x + 0,39

Hb

-0,088

0,383

y = -0,05 x + 3,25

BC đa nhân trung tính

0,059

0,561

y = 5,05E-5 x + 2,40

Tiểu cầu

-0,621

<0,001

y = -8,47E-6 x + 3,87

ALT

0,193

0,047

y = 0,003 x + 2,36

AST

0,344

<0,001

y = 0,006 x + 2,15

GGT

0,449

<0,001

y = 0,006 x + 1,99

Đường huyết

0,203

0,043

y = 0,006 x + 1,86

Albumin

-0,698

<0,001

y = -1,27 x + 7,38

Lượng vi rút ban đầu

0,141

0,163

y = 6,28E-9 x + 2,53

Kiểu gen vi rút

0,108

0,286

y = 0,05 x + 2,43

3.2.2.2. Tương quan tuyến tính đa biến giữa mức độ xơ hóa gan
với một số yếu tố ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính
Khi xét tương quan tuyến tính đa biến giữa độ xơ hóa gan F với
một số yếu tố đã xét ở phần đơn biến, nghiên cứu ghi nhận độ xơ hóa
gan F chỉ tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê (p<0,05) với hai

yếu tố: Tiểu cầu & Albumin


9
Bảng 3.13. Tương quan tuyến tính đa biến giữa độ xơ hóa gan
STT
1
2

với một số yếu tố
Yếu tố
Tuổi (x1)

r
0,161

p
0,077

Hb (x2)

0,067

0,336

3
Bạch cầu đa nhân trung tính (N) (x3)
0,101
0,149
4

Tiểu cầu (x4)
-0,269 0,002
5
AST (x5)
0,038
0,689
6
ALT (x6)
0,072
0,419
7
GGT (x7)
0,119
0,156
8
Đường huyết (x8)
-0,088 0,237
9
Albumin (x9)
-0,413 <0,001
10
Lượng vi rút ban đầu (x10)
0,034
0,625
11
Kiểu gen vi rút (x11)
0,123
0,077
3.2.2.3. Tương quan tuyến tính đa biến giữa mức độ xơ hóa gan F
với các yếu tố tương quan có ý nghĩa thống kê trong phần đơn biến

Bảng 3.15. Tương quan tuyến tính đa biến giữa độ xơ hóa gan
với yếu tố tương quan có ý nghĩa thống kê trong phần đơn biến
STT

Yếu tố

r

p

1

Tuổi (x1)

0,136

0,119

2

Tiểu cầu (x2)

-0,276

0,002

3
4
5
6

7

AST (x3)
ALT (x4)
GGT (x5)
Đường huyết (x6)
Albumin (x7)

0,049
0,067
0,108
-0,067
-0,412

0,601
0,455
0,195
0,357
<0,001

Khi xét tương quan tuyến tính đa biến giữa độ xơ hóa gan F với
các yếu tố đã có tương quan có ý nghĩa thống kê trong phần đơn biến,
nghiên cứu ghi nhận độ xơ hóa gan F chỉ tương quan nghịch có ý
nghĩa thống kê (p<0,05) với hai yếu tố: Tiểu cầu & Albumin


10
Phương trình hồi qui đa biến giữa độ xơ hóa gan F với 2 yếu tố
Tiểu cầu và Albumin:

3.2.3. Công cụ dự đoán mức độ xơ hóa gan với hai yếu tố tiểu cầu
và Albumin
Từ phương trình hồi qui đa biến nghiên cứu dự đoán độ xơ hóa
gan ở bệnh nhân VGVR C mạn bằng hai công cụ tự tạo (đính kèm)
3.2.3.1 Phần mềm dự đoán mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR
C mạn (đĩa vi tính đính kèm)
3.2.3.2 Vòng xoay dự đoán mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR
C mạn tính (vòng xoay đính kèm)

Hình 3.2. Ví dụ cách tính độ xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR C mạn tính dựa
vào phần mềm


11

Hình 3.3. Vòng xoay dự đoán độ xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR C mạn tính

3.3. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ PEGINTERFERON ALPHA 2a KẾT HỢP RIBAVIRIN
3.3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu trước khi điều trị
3.3.1.1 Đặc điểm về tuổi
Tuổi trung bình là 48,82 ± 11,53 trong đó tuổi lớn nhất là 69, tuổi
nhỏ nhất là 24. Tuổi thường được điều trị là 40- 59 tuổi (67,6%).
3.3.1.2 Đặc điểm về giới
Tỷ lệ nam 64,7%, cao hơn nữ 35,3%
3.3.1.3 Đặc điểm về tải lượng vi rút trước điều trị
Tập trung ở mức 10 4-108 UI/ml (92,6%), không có bệnh nhân nào
có tải lượng vi rút trước điều trị > 108 UI/ml
3.3.1.4 Đặc điểm về kiểu gen vi rút

Biểu đồ 3.13. Phân bố kiểu gen của vi rút

Trong 68 bệnh nhân điều trị kiểu gen 1 chiếm đa số (50%), kiểu
gen 2 là 27,9% và kiểu gen 6 là 22,1%
3.3.1.5 Đặc điểm một số chỉ số huyết học, sinh hóa


12
Bệnh nhân có chỉ số huyết học, sinh hóa trong giới hạn cho phép,
không chống chỉ định khi điều trị với Peg-Interferon và Ribavirin.
3.3.2 Đánh giá kết quả điều trị bằng phác đồ Peg-interferon
alpha 2a kết hợp Ribavirin tại các thời điểm
3.3.2.1 Sau 4 tuần điều trị (đáp ứng vi rút nhanh – RVR)
Bảng 3.22. Đáp ứng vi rút tính tới thời điểm cuối tuần thứ 4
Tải lượng vi rút (UI/ml)

Số bệnh nhân

Tỷ lệ (%)

<15 (RVR)

29

42,6

< 104

11

16,2

104-108

27

39,7

0

0

Bỏ điều trị

1

1,5

Tổng

68

100,0

> 10

8

Sau 4 tuần điều trị có 29 trường hợp đạt RVR tỷ lệ 42,6%, có 01
bệnh nhân bỏ trị do bị hội chứng cúm chiếm tỷ lệ 1,5%
3.3.2.2 Sau 12 tuần điều trị (đáp ứng vi rút sớm – EVR)
Tác dụng không mong muốn

Ở thời điểm cuối tuần thứ 12 do có một bệnh nhân bỏ điều trị, vì
vậy khảo sát tác dụng không mong muốn chỉ còn 67 bệnh nhân.
Nghiên cứu ghi nhận: hội chứng cúm là 32,8% vì hội chứng cúm có
thêm 03 bệnh nhân đã tự ý ngưng điều trị; 25,4% bệnh nhân có hội
chứng da niêm, biểu hiện bằng các triệu chứng xuất huyết da niêm,
hồng ban sẩn ngứa, nhiễm trùng da,..; 6,0% bệnh nhân có hội chứng
tâm thần kinh biểu hiện bằng các triệu chứng trầm cảm, ảo giác, rối
loạn tâm thần kinh, khó ngủ, hồi hộp,...
Các chỉ số huyết học, sinh hóa ở thời điểm cuối tuần thứ 12:


13
Ở thời điểm này do có 01 trường hợp bỏ trị (thời gian 0-4 tuần)
và 06 trường hợp bỏ trị (thời gian 4-12 tuần), vì vậy khi khảo sát các
chỉ số huyết học, sinh hóa chỉ còn 61 bệnh nhân. Nghiên cứu ghi
nhận: Có 9,8% bệnh nhân có chỉ số Hb giảm < 10%, 9,8% bệnh nhân
có chỉ số bạch cầu Neutrophil < 1000/ mm3, không có trường hợp nào
tiểu cầu < 50.000/mm3. Có 31,1% bệnh nhân có ALT còn tăng
>40UI/L, 34,4% AST còn tăng >40UI/L, 32,8% GGT còn tăng
>40UI/L. Tuy nhiên, không có bệnh nhân nào phải ngưng điều trị vì
sự thay đổi các chỉ số huyết học, sinh hóa.
Đáp ứng vi rút
Ở thời điểm cuối tuần thứ 12 ghi nhận: EVR là 82,4%, tỷ lệ bỏ
trị là 07 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 10,2 % (05 bệnh nhân bỏ trị do tác
dụng không mong muốn của thuốc; 01 do yếu tố kinh tế; 01 mất liên
lạc nên không rỏ nguyên nhân), không đáp ứng phải ngưng điều trị
do tải lượng vi rút giảm dưới 2log là 05 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 7,4%
Bảng 3.26. Đáp ứng vi rút tính tới thời điểm cuối tuần thứ 12
Tải lượng vi rút (UI/ml)

Số bệnh nhân

Tỷ lệ (%)

56
<15 UI/ml (EVR)

(có 29 bệnh nhân cùng đạt

82,4

RVR và EVR: eRVR)
Giảm < 2log→ NR

5

7,4

Bỏ điều trị 4 tuần

1

1,5

Bỏ điều trị 12 tuần

6

8,7

Tổng

68

100,0

Ngưng điều trị


14
3.3.2.3 Sau 24 tuần điều trị
Bảng 3.27: Đáp ứng vi rút tính tới thời điểm cuối tuần thứ 24
Tải lượng vi rút (UI/ml)
Đáp ứng vi rút nhanh và kéo dài (eRVR), hoàn
thành điều trị 24 tuần (EOT 24) và theo dõi tiếp
24 tuần để đánh giá SVR 48 tuần
Đạt EVR nhưng không đạt RVR→ Tiếp tục
điều trị đủ 48 tuần
Bùng phát vi rút ở tuần thứ 18

Số bệnh nhân
29

Tỷ lệ (%)
42,6

26

38,3

01

1,5

Bỏ điều trị 4 tuần

01

1,5

Bỏ điều trị 12 tuần

06

8,7

Ngưng điều trị do không đáp ứng sau 12 tuần

05

7,4

68

100,0

Tổng

Ở thời điểm cuối tuần thứ 24 nghiên cứu ghi nhận: RVR 42,6%,
không đạt RVR nhưng đạt EVR 38,3%, có 01 bệnh nhân sau khi đã

đạt EVR bị bùng phát vi rút chiếm tỷ lệ 1,5% (bệnh nhân xuất hiện vi
rút trở lại với trị số 3,6x10 3UI/ml, khai thác bệnh sử ghi nhận tại thời
điểm 18 tuần sau điều trị, bệnh nhân đi thăm người nhà ở nước ngoài
đã tự ý ngưng Peg-interferon chỉ sử dụng Ribavirin trong 01 tháng
sau đó về dùng lại), tỷ lệ bỏ điều trị là 10,2% (1,5% + 8,7%), tỷ lệ
ngưng điều trị do không đáp ứng vi rút 7,4%.
3.3.2.4 Sau 48 tuần điều trị
Các chỉ số huyết học, sinh hóa ở thời điểm cuối tuần thứ 48:
Ở thời điểm cuối tuần thứ 48 có 07 bệnh nhân bỏ trị, khi khảo sát
các tác dụng không mong muốn chỉ còn 55 bệnh nhân. Nghiên cứu
ghi nhận: 10,9% Hb giảm < 10%, không có trường hợp nào bạch cầu
Neutrophil < 1000/ mm3, tiểu cầu giảm < 50.000/mm3. Có 27,3%
bệnh nhân ALT còn tăng >40UI/L, 29,1% bệnh nhân AST còn tăng
>40UI/L, 69,1% bệnh nhân GGT còn tăng >40UI/L, 9,1% bệnh nhân


15
đường huyết lúc đói còn tăng >126mg%. Không có bệnh nhân nào
phải ngưng điều trị vì sự thay đổi các chỉ số huyết học, sinh hóa.
Đáp ứng vi rút
Bảng 3.30. Đáp ứng vi rút tính tới thời điểm cuối tuần thứ 48
Tải lượng vi rút (UI/ml)

Số bệnh nhân

Tỷ lệ (%)

Đáp ứng vi rút nhanh và kéo dài (eRVR), hoàn thành điều

29

42,6

26

38,3

13

19,1

68

100,0

trị 24 tuần, theo dõi thêm 24 tuần và đạt SVR 48 tuần
Đáp ứng vi rút sớm (EVR), hoàn thành điều trị 48 tuần và
theo dõi thêm 24 tuần để đánh giá SVR 72 tuần
Bỏ điều trị, không đáp ứng vi rút, Bùng phát vi rút
Tổng

Ở tuần thứ 48 nghiên cứu ghi nhận: Tỷ lệ RVR 42,6%, không
đạt RVR nhưng đạt EVR 38,3%, có 01 bệnh nhân sau khi đã đạt
EVR có tình trạng bùng phát vi rút chiếm tỷ lệ 1,5%, tỷ lệ bỏ điều trị,
ngưng điều trị do không đáp ứng vi rút, bùng phát vi rút là 19,1%
3.3.2.5 Sau 72 tuần điều trị
Đáp ứng vi rút
Bảng 3.31. Đáp ứng vi rút tính tới thời điểm cuối tuần thứ 72
Tải lượng vi rút

Số bệnh nhân

Tỷ lệ (%)

Đáp ứng vi rút nhanh và kéo dài (eRVR), hoàn thành điều

29

42,6

26

38,3

13

19,1

68

100,0

trị 24 tuần (EOT 24) và đạt SVR 48 tuần
Đáp ứng vi rút sớm (EVR), hoàn thành điều trị 48 tuần
(EOT 48) và đạt SVR 72 tuần
Bỏ điều trị, không đáp ứng vi rút, bùng phát vi rút
Tổng

Ở thời điểm cuối tuần thứ 72 sau điều trị nghiên cứu ghi nhận:
Tỷ lệ eRVR hoàn thành điều trị 24 tuần và đạt SVR 48 tuần 42,6%,

16
tỷ lệ SVR chung (48 + 72 tuần) 80,9%, tỷ lệ bỏ điều trị, ngưng điều
trị do không đáp ứng vi rút, bùng phát vi rút là 19,1%
Nguyên nhân bỏ trị, ngưng trị
Có 07 bệnh nhân bỏ điều trị hoặc phải ngưng điều trị do các tác
dụng không mong muốn của thuốc tỷ lệ 10,4%, nhiều nhất là hội
chứng cúm có 04 bệnh nhân phải ngừng điều trị tỷ lệ 5,9%, 02 bệnh
nhân bị ngứa và lở loét da nặng, trong đó 01 bệnh nhân vừa bị hội
chứng cúm nặng vừa bị viêm mô tế bào nặng phải ngưng thuốc. một
bệnh nhân bỏ điều trị do biến động kinh tế gia đình.
Chương 4
BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu
4.1.1. Đặc điểm về tuổi
Tuổi trung bình phát hiện bệnh của bệnh nhân VGVR C mạn tính
50,4 ± 11,5 lớn nhất là 69, nhỏ nhất là 24. Tuổi thường được chẩn
đoán và điều trị là 40- 59 tuổi (61,0%). Không chọn tuổi lớn hơn 70
vì những bệnh nhân lớn tuổi có thể không điều trị hoặc trì hoãn điều
trị do tính chất diễn tiến chậm của bệnh.
4.1.2. Đặc điểm về giới
Tỷ lệ nam cao hơn nữ (65,0% so với 35,0%), phù hợp với các
khảo sát dịch tễ, có thể do nam nhiều nguy cơ bị lây nhiễm hơn nữ.
4.1.3. Một số đặc điểm cận lâm sàng
4.1.3.1 Tải lượng vi rút
Nhiều nghiên cứu đã khẳng định tải lượng vi rút lúc điều trị có
ảnh hưởng đến tỷ lệ SVR đặc biệt là kiểu gen 1. Nghiên cứu ghi nhận

17
tải lượng vi rút tập trung ở mức 104-108UI/ml, giống với nghiên cứu
của Hồ Tấn Đạt và cs. khảo sát 229 trường hợp vi rút trung bình 6,46
x 106 đến 8,50 x 106 phiên bản/ml.
4.1.3.2 Kiểu gen vi rút
Xác định kiểu gen của vi rút giúp dự đoán đáp ứng và thời gian
điều trị, tỷ lệ SVR thay đổi tùy thuộc kiểu gen. Kiểu gen 100 bệnh
nhân trong nghiên cứu phù hợp với các nghiên cứu khác, kiểu gen 1
chiếm đa số (46%), kế đến là kiểu gen 2 (32%) và kiểu gen 6 (22%).
4.1.3.3 Xét nghiệm huyết học, sinh hóa
Bệnh nhân nghiên cứu tất cả đều có chỉ số huyết học, sinh hóa
trước điều trị trong giới hạn bình thường, trừ enzym gan tăng, phù
hợp với tiêu chuẩn chọn bệnh và tiêu chuẩn loại trừ của nghiên cứu.
4.2. XÁC ĐỊNH MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN VÀ MỐI TƯƠNG
QUAN GIỮA MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ
Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VI RÚT C MẠN TÍNH
4.2.1. Xác định độ xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR C mạn tính
Xác định độ xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR C mạn tính nhằm
cung cấp thông tin về tình trạng mô học từ đó có định hướng trong
chẩn đoán và chỉ định điều trị phù hợp. 100% bệnh nhân nghiên cứu
có tổn thương mô học viêm gan mạn hoạt động (A2 đến A4) kèm xơ
hóa (F1 đến F4), đa số A2 (53%) và F2 (50%),17% xơ hóa nhẹ (F1)
và 13% xơ hóa nặng (F4).
4.2.2. Mối tương quan giữa mức độ xơ hóa gan với một số yếu tố
ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính
Sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng để đánh giá mức độ hoại tử, xơ
hóa, xơ gan, tuy nhiên là phương pháp xâm nhập, có biến chứng và


18

có một số yếu điểm. Vì vậy, việc tìm ra tương quan giữa mức độ xơ
hóa gan với các yếu tố rất có ý nghĩa trong lâm sàng, nhằm mục đích
tiên lượng diễn tiến bệnh, chỉ định điều trị, tiên lượng hiệu quả điều
trị và tiên lượng các biến chứng. Các chỉ điểm sinh hóa đánh giá độ
xơ hóa gan thường áp dụng trên nhóm bệnh nhân viêm gan vi rút
mạn tính thường là APRI, FIB4. Fibrotest, Hepascore, Fibrometer,..
4.2.2.1. Tương quan tuyến tính đơn biến giữa mức độ xơ hóa gan
F với một số yếu tố ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính
Độ xơ hóa gan tương quan thuận có ý nghĩa thống kê (p<0,05)
với các yếu tố: Tuổi, ALT, AST, GGT, đường huyết.
Độ xơ hóa gan tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê (p<0,05)
với các yếu tố: Tiểu cầu và Albumin.
Độ xơ hóa gan không tương quan (p>0,05) với các yếu tố: Hb,
Bạch cầu đa nhân trung tính, lượng vi rút ban đầu, kiểu gen của vi
rút. Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với kết luận của Hoàng Hà
ghi nhận nồng độ Albumin máu của bệnh nhân bị bệnh gan thấp hơn
so với những người bình thường. Nghiên cứu cũng cho thấy mặc dù
lượng vi rút ban đầu, kiểu gen của vi rút là yếu tố dự đoán đáp ứng
điều trị, tiên lượng hiệu quả điều trị và xác định thời gian điều trị có
thể rút ngắn mà không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, tuy nhiên các
yếu tố này không tương quan với mức độ xơ hóa gan, không dự đoán
được diễn tiến cũng như tiên lượng của người bệnh.
4.2.2.2. Tương quan tuyến tính đa biến giữa mức độ xơ hóa gan F
với một số yếu tố ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính
Khi xét tương quan tuyến tính đa biến giữa độ xơ hóa gan F với
các yếu tố đã xét ở phần đơn biến, nghiên cứu ghi nhận độ xơ hóa


19
gan chỉ tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê với hai yếu tố: Tiểu

cầu và Albumin, từ đó nghiên cứu thiết lập phương trình hồi qui đa
biến giữa độ xơ hóa gan F với hai yếu tố Tiểu cầu và Albumin:
4.2.3. Công cụ dự đoán mức độ xơ hóa gan với hai yếu tố tiểu cầu
và Albumin
Dựa vào phương trình hương trình hồi qui đa biến giữa độ xơ hóa
gan với hai yếu tố Tiểu cầu và Albumin nghiên cứu bước đầu dự
đoán mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR C mạn tính bằng hai
công cụ tự tạo (đính kèm). Hai công cụ đánh giá mức độ xơ hóa gan
đơn giản, dễ sử dụng hy vọng sẽ giúp cung cấp các thông tin để bước
đầu dự đoán tình trạng xơ hóa gan của bệnh nhân, từ đó cân nhắc thời
điểm điều trị, tiên lượng kết quả đáp ứng điều trị, tiên lượng diễn tiến
và các biến chứng có thể có của bệnh nhân.
4.3. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ PEGINTERFERON ALPHA 2a KẾT HỢP RIBAVIRIN
4.3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu trước khi điều trị
4.3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới
Tuổi trung bình 49, tuổi thường gặp nhất là 40-59 tuổi (67,64%),
tỷ lệ nam 64,7% cao hơn nữ 35,3%. Đặc diểm tuổi và giới phù hợp
với tiêu chuẩn chọn bệnh và phù hợp với các nghiên cứu khác.
4.3.1.2 Đặc điểm về tải lượng vi rút
Tải lượng vi rút bắt đầu điều trị đa số 10 4-108 UI/ml (92,6%),
giống với Hồ Tấn Đạt và cs. định lượng HCV-ARN khi chưa điều trị,
lượng vi rút trung bình 6,46 x 106 đến 8,50 x 106 phiên bản/ml.


20
4.3.1.3 Đặc điểm về kiểu gen vi rút
Kiểu gen của nhóm điều trị chủ yếu là kiểu gen 1 (50%) phù hợp
với các nghiên cứu khác như Antonishyn N.A. và cs. định kiểu gen
511 mẫu huyết tương ghi nhận có 60,9% kiểu gen 1, theo Võ Minh
Quang ghi nhận kiểu gen 1a và 1b chiếm đa số 7/10 bệnh nhân.

4.3.1.4 Đặc điểm một số chỉ số huyết học, sinh hóa
Các yếu tố huyết học, sinh hóa của nhóm nghiên cứu phù hợp với
các tiêu chuẩn chọn bệnh và không có tiêu chuẩn loại trừ.
4.3.2 Đánh giá kết quả điều trị bằng phác đồ Peg-interferon
alpha 2a kết hợp Ribavirin tại các thời điểm
4.3.2.1 Sau 4 tuần điều trị (đáp ứng vi rút nhanh – RVR)
Nhiều nghiên cứu ghi nhận bệnh nhân nhiễm VRVG C mạn tính
kiểu gen 2,3 có tải lượng vi rút thấp đạt RVR có thể rút ngắn thời
gian điều trị còn 16 tuần thay vì 24 tuần, kiểu gen 1 có tải lượng vi
rút thấp nếu đạt được RVR có thể điều trị 24 tuần thay vì 48 tuần.
Ở thời điểm 04 tuần có 29 bệnh nhân đạt RVR tỷ lệ 42,6% và
những bệnh nhân này có thể rút ngắn điều trị từ 48 tuần còn 24 tuần.
4.3.2.2 Sau 12 tuần điều trị
Triệu chứng lâm sàng ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị
Tác dụng không mong muốn sau 12 tuần ghi nhận, hội chứng cúm
32,8% trong đó có 04 bệnh nhân phải bỏ điều trị, 25,4% có hội chứng
da niêm trong đó có 01 bệnh nhân phải bỏ điều trị và 6,0% bệnh nhân
có biểu hiện rối loạn tâm thần kinh buộc phải sử dụng thêm thuốc
điều trị hổ trợ để giảm thiểu các triệu chứng này.
Các chỉ số huyết học, sinh hóa ở thời điểm cuối tuần thứ 12:


21
Không có trường hợp nào phải ngưng điều trị vì sự thay đổi các
chỉ số huyết học, sinh hóa trong nhóm nghiên cứu.
Đáp ứng vi rút
Các nghiên cứu trước đây đều ghi nhận nếu không sạch vi rút ở
tuần 12 (EVR) đều không hy vọng đạt SVR. Vì vậy xác định EVR rất
quan trọng để chọn lọc bệnh nhân có đáp ứng tiếp tục điều trị, ngưng
điều trị cho những bệnh nhân tiên lượng sẽ không đáp ứng, giúp giảm

chi phí điều trị, thời gian phải chịu các tác dụng không mong muốn
của thuốc. Nghiên cứu ghi nhận có 56 bệnh nhân đạt EVR tỷ lệ
82,4% (56 bệnh nhân này có 29 bệnh nhân tỷ lệ 42,6% đạt RVR và
EVR gọi chung là đáp ứng vi rút nhanh và kéo dài eRVR). Tỷ lệ bỏ
trị là 07 bệnh nhân tỷ lệ 10,2%. Tỷ lệ không đáp ứng phải ngưng điều
trị do tải lượng vi rút giảm dưới 2log là 05 bệnh nhân tỷ lệ 7,4%.
4.3.2.3 Sau 24 tuần điều trị
Bệnh nhân đạt eRVR có thể rút ngắn điều trị còn 24 tuần thay vì
48 tuần là mục tiêu khi điều trị VGVR C mạn tính. Việc rút ngắn
điều trị đem lại nhiều thuận lợi (giảm thời gian chịu đựng những tác
dụng không mong muốn của thuốc, dễ tuân thủ điều trị hơn, tỷ lệ
thành công sẽ cao hơn,...). Nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân cùng
đạt RVR và EVR (eRVR) có thể ngừng điều trị 24 tuần là 42,6%.
4.3.2.4 Sau 48 tuần điều trị
Các chỉ số huyết học, sinh hóa ở thời điểm cuối tuần thứ 48
Nghiên cứu ghi nhận không có bệnh nhân nào phải bỏ hoặc
ngưng điều trị vì sự biến động của các chỉ số huyết học, sinh hóa
Đáp ứng vi rút
Bệnh nhân không đạt RVR chỉ đạt EVR tiếp tục điều trị đủ 48
tuần. Nghiên cứu ghi nhận đáp ứng vi rút cuối đợt điều trị (ETR 48
tuần) là 38,3%. Những bệnh nhân đạt RVR, rút ngắn thời gian điều


22
trị còn 24 tuần vẫn có tỷ lệ SVR là 100%, phù hợp với khuyến cáo
của EASL 2011: có thể rút ngắn điều trị từ 48 tuần xuống 24 tuần nếu
bệnh nhân đạt đáp ứng vi rút nhanh sau 4 tuần điều trị (RVR).
4.3.2.5 Sau 72 tuần điều trị
Đáp ứng vi rút
SVR hiện được xem là tiêu chuẩn khỏi bệnh của VGVR C mạn

tính vì theo các nghiên cứu 97-100% bệnh nhân có SVR sẽ không tìm
thấy VRVG C trong tế bào gan cũng như trong tế bào đơn nhân.
Đồng thời những bệnh nhân đạt được SVR sẽ ít có nguy cơ tiến triển
xơ hoá gan, xơ gan, ung thư gan. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy
tỷ lệ SVR là 80,9% tương đương với Phạm Thị Thu Thủy (79,36%)
nếu điều trị 48 tuần và cao hơn nghiên cứu của Phạm Thị Thu Thủy
(72,41%) nếu điều trị 24 tuần.
Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng ảnh hưởng đến sự tuân
thủ điều trị, nguyên nhân bỏ trị, ngưng trị
Hiện nay, đã có nhiều nghiên cứu ghi nhận điều trị VRVG C mạn
tính giúp giảm tỷ lệ viêm gan mạn, xơ gan, ung thư gan, tuy nhiên
chưa có phác đồ nào đạt hiệu quả cao nhất, một trong những yếu tố
gây nên sự thất bại điều trị là do bệnh nhân tự ý bỏ điều trị, hoặc phải
ngưng điều trị vì tác dụng không mong muốn của thuốc. Hội chứng
cúm thường xuất hiện trong quá trình điều trị đặc biệt trong thời gian
đầu, đa số không nguy hiểm và có thể kiểm soát bằng các thuốc giảm
đau như acetaminophen, tuy nhiên đây lại là một trong những nguyên
nhân làm bệnh nhân bỏ điều. Tình trạng thiếu máu, giảm bạch cầu và
giảm tiểu cầu có thể xảy ra trong quá trình điều trị với Peg-INF và
Ribavirin làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Nghiên cứu ghi nhận


23
có 07 bệnh nhân bỏ điều trị hoặc phải ngưng điều trị do các tác dụng
không mong muốn của thuốc chiếm tỷ lệ 10,4%.
KẾT LUẬN
Khảo sát 100 bệnh nhân VGVR C mạn tính, điều trị nội - ngoại
trú tại Bệnh viện nhân dân 115-TPHCM từ tháng 6/2009 đến tháng
06/2012, trong đó có 68 bệnh nhân được điều trị với Peg-interferon
alpha 2a kết hợp Ribavirin chúng tôi rút ra các kết luận sau:

1. Đặc điểm nhóm nghiên cứu: Tuổi nhỏ nhất 24, lớn nhất 69; tuổi
40-59 chiếm đa số (61%); nam (65%) nhiều hơn nữ (35%). Lượng vi
rút lúc khởi đầu điều trị thấp nhất 495 UI/ml, cao nhất 1,55 x10 8
UI/ml, đa số tập trung ở mức vi rút trung bình 10 4-108 UI/ml (90%),
kiểu gen 1 chiếm đa số (46,0%).
2. Mức độ xơ hóa gan và mối tương quan giữa mức độ xơ hóa
gan với một số yếu tố ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính:
100% bệnh nhân có tổn thương mô học là viêm gan mạn (A2 đến
A4) có kèm xơ hóa mức độ từ F1 đến F4 trong đó F1 17%, F2 50%,
F3 20%, F4 13%.
Độ xơ hóa gan có tương quan thuận với các yếu tố: Tuổi, ALT,
AST, GGT, Đường huyết và tương quan nghịch với các yếu tố: Tiểu
cầu, Albumin. Độ xơ hóa gan không tương quan với các yếu tố: Hb,
Bạch cầu đa nhân trung tính, lượng vi rút ban đầu, kiểu gen vi rút.
Có thể dự đoán độ xơ hóa gan dựa vào tiểu cầu và albumin bằng
phương trình hồi qui đa biến.
Từ phương trình đa biến nghiên cứu đưa ra hai công cụ để dự
đoán nhanh độ xơ hóa gan: phần mềm dự đoán mức độ xơ hóa gan ở


24
bệnh nhân VGVR C mạn và Vòng xoay dự đoán độ xơ hóa gan ở
bệnh nhân VGVR C mạn tính (đính kèm)
2.

Điều trị bệnh nhân VGVR C mạn tính bằng phác đồ PegINF alpha 2a kết hợp Ribavirin (68 bệnh nhân) cho kết quả:
Phác đồ Peg-interferon alpha 2a kết hợp Ribavirin cho kết quả

khả quan hơn phác đồ Interferon alpha 2a kết hợp Ribavirin, giúp rút
ngắn thời gian điều trị, tăng tỷ lệ RVR, SVR và giảm các tác dụng

không mong muốn của thuốc.
Tỷ lệ eRVR 42,6% giúp rút ngắn thời gian điều trị còn 24 tuần
thay vì phải 48 tuần, tỷ lệ SVR 80,9%.
Tỷ lệ bỏ điều trị, ngưng điều trị do không đáp ứng vi rút, bùng
phát vi rút là 19,1%. Tỷ lệ không đáp ứng vi rút là 7,4%, tỷ lệ bùng
phát vi rút 1,5%.
Có 5,9% bệnh nhân bỏ điều trị vì hội chứng cúm; 1,5% bệnh nhân
bỏ điều trị vì hội chứng da niêm nặng.
Trong quá trình điều trị ghi nhận có sự giảm Hb, bạch cầu
Neutrophil cần phải can thiệp hỗ trợ để đảm bảo sự tuân thủ điều trị.