Nghiên cứu kết quả điều trị của peg interferon alpha 2a kết hợp ribavirin và xác định độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút c mạn tính

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1989 bằng kĩ thuật sinh học phân tử các nhà khoa học đã phát
hiện cấu trúc di truyền của vi rút viêm gan (VRVG) không A, không B lây
nhiễm qua đường máu và đặt tên là vi rút viêm gan C [1]
Hiện nay có khoảng 170 triệu người trên thế giới nhiễm vi rút viêm gan
C, chiếm 3% dân số [2]. Ở Hoa Kỳ, bệnh gan mạn là một trong 10 nguyên
nhân hàng đầu gây ra 25.000 ca tử vong mỗi năm ở người lớn, 40% các
trường hợp bệnh gan mạn này có liên quan đến vi rút viêm gan C [3]. Tại
Châu Âu và Hoa Kỳ VRVG C là nguyên nhân chính của bệnh gan mạn và các
trường hợp ghép gan [2]. Ở nước ta, tình hình nhiễm vi rút viêm gan C khác
nhau ở nhiều địa phương, tỷ lệ nhiễm trung bình từ 1- 4,3% dân số [4].
Đa số bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C không biểu hiện triệu chứng
hoặc triệu chứng không điển hình, tuy nhiên có 50-80% những bệnh nhân
nhiễm vi rút viêm gan C này sẽ diễn tiến đến viêm gan mạn tính, 20%-25%
những trường hợp viêm gan mạn tính đó có thể dẫn đến xơ hóa gan, xơ gan,
ung thư biểu mô tế bào gan và bệnh gan giai đoạn cuối [3]. Vì vậy xác định
mức độ xơ hóa gan rất quan trọng và cần thiết, được xem là yếu tố dự đoán
tiến triển nặng ở bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C, qua đó có thể tiên lượng
biến chứng, cân nhắc thời điểm điều trị cũng như tiên lượng kết quả đáp ứng
điều trị [5],[6],[7]. Sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng để đánh giá mức độ xơ
hóa gan, xơ gan. Tuy nhiên đây là một kỹ thuật xâm nhập, có thể có các biến
chứng như đau, xuất huyết, tổn thương cơ quan lân cận,... chính vì những hạn
chế trên việc tìm ra mối tương quan giữa mức độ xơ hóa gan với các yếu tố,
qua đó tạo ra một công cụ đơn giản để ước lượng độ xơ hóa gan rất có ý nghĩa
trong lâm sàng, nhằm mục đích dự đoán mức độ bệnh, diễn tiến bệnh, tiên
lượng hiệu quả điều trị, giúp sàng lọc bước đầu ở những trường hợp hoặc
những cơ sở y tế chưa thực hiện được sinh thiết gan.


2

Từ thập niên 90 IFN-alpha được chấp thuận trong điều trị VGVR C
mạn tính nhưng tỷ lệ đáp ứng điều trị chưa cao, nếu dùng interferon (IFN)
đơn trị liệu tỷ lệ đáp ứng vi rút bền vững (SVR) chỉ 5-20%, nếu kết hợp IFN
và Ribavirin tỷ lệ SVR 40-50%. Từ 1998 với sự ra đời của Peg-interferon đã
mở ra một kỷ nguyên mới trong điều trị viêm gan vi rút C mạn tính, Peginterferon nối một phần phân tử polyethylene glycol trơ với phân tử interferon
giúp giảm độ thanh thải thận, thay đổi chuyển hóa và gia tăng thời gian bán
hủy. Do thời gian bán hủy kéo dài nên Peg-interferon có thể dùng tiêm dưới
da một lần mỗi tuần, ưu điểm hơn interferon phải sử dụng ba lần mỗi tuần,
đồng thời các nghiên cứu cũng ghi nhận phối hợp Peg-IFN và Ribavirin tỷ lệ
SVR (54-63%) cao hơn khi kết hợp IFN và Ribavirin (40-50%) [8]. Tại Việt
Nam đã có vài nghiên cứu về phác đồ phối hợp Peg-IFN và Ribavirin trong
điều trị viêm gan vi rút C mạn tính nhưng số lượng còn hạn chế, cỡ mẫu nhỏ,
đôi khi chỉ tập trung vào một kiểu gen.
Để tìm hiểu các vấn đề trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu kết quả điều trị của Peg-interferon alpha-2a kết hợp
Ribavirin và xác định độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn
tính”, nhằm mục tiêu:
1. Xác định mức độ xơ hóa gan, từ đó tạo ra hai công cụ dự đoán
nhanh mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính.
2. Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính
bằng phác đồ Peg-interferon alpha 2a kết hợp Ribavirin.


3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. DỊCH TỄ HỌC CỦA NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN C
Vi rút viêm gan C (VRVG C) hiện nay vẫn là gánh nặng chăm sóc sức
khỏe trên thế giới, bệnh diễn tiến thầm lặng, không có biểu hiện lâm sàng rõ

nhưng gây ra nhiều biến chứng nặng nề, tỷ lệ xơ gan, ung thư gan ở bệnh
nhân nhiễm VRVG C khoảng 3-6%/năm [9]. Hiện nay có khoảng 170 triệu
người trên thế giới mang vi rút viêm gan C chiếm 3% dân số. Tại Châu Âu và
Hoa Kỳ, vi rút viêm gan C là nguyên nhân chính của bệnh gan mạn và các
trường hợp ghép gan [3]. Khảo sát năm 1999 về tần suất nhiễm vi rút viêm
gan C trên thế giới ghi nhận: Châu Phi 5,3%; Mỹ 1,7%; Đông Địa trung Hải
4,6%; Châu Âu 1%; Đông Nam Á 2,2%; Tây Thái bình dương 3,9% [10].
Theo NHANESIII (The Third National Health and Nutrition
Examination Survey) từ 1988-1994, tỷ lệ dân số đã từng nhiễm vi rút viêm
gan C tại Hoa Kỳ là 3,9 triệu người, trong đó có 2,7 triệu người (74%) có
HCV-RNA dương tính, đa số bệnh nhân (65%) phát hiện nhiễm ở tuổi dưới
50 [11]. Ở châu Âu có 2-5 triệu người nhiễm vi rút viêm gan C, tỷ lệ thấp ở
Anh, Bắc Âu < 0,5%; tỷ lệ trung bình ở các nước Tây Âu (Pháp, Bỉ, Đức
0,4%) 0,5-1%; tương đối cao ở các nước Nam Âu (Italia 1,15%; Tây Ban
Nha, Bồ Đào Nha > 1%; tỷ lệ cao ở các nước Đông Âu: Nga, Rumani,
Hungary > 2%) [3]. Vi rút viêm gan C cũng là vấn đề nghiêm trọng ở các
nước châu Á, tỷ lệ nhiễm dao động từ 0,5-5,2%: Trung quốc 4%; Ấn độ
2,5%; Indonexia 2,5%; Nhật 1,1%; Hàn quốc 0,5%...[12].
Tại Việt Nam, theo các số liệu đã được công bố tỷ lệ nhiễm vi rút viêm
gan C là 1-1,8% [13], là nguyên nhân thường gặp nhất của viêm gan sau
truyền máu (70-95%); Hơn 80% bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C diễn tiến
thành viêm gan mạn tính ảnh hưởng nhiều đến sức khỏe và đời sống, khoảng


4
20-30% bệnh nhân sau 10-20 năm phát triển thành xơ gan, ung thư gan [14].
Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C ở Hà Nội 4%; Thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ
dao động từ 2% đến 9% [15], nhiễm trong quần thể người bình thường 3,24,2%, ở bệnh nhân ưa chảy máu 29%, ở người chích ma túy 87-96,9% [12].
Theo Bùi Xuân Trường và cs. tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C là 6,6% phân bố
tùy theo dân tộc: dân tộc Mông 9,7%; dân tộc Giáy 6,3%; dân tộc Tày 8,1%;

dân tộc Dao đỏ 5,1%,..[16]. Theo Trịnh Kim Ảnh và cs. tỷ lệ Anti-HCV(+)
trong 1020 bệnh nhân bệnh gan ở bệnh viện Chợ Rẫy là 12,64%; theo dõi 298
bệnh nhân viêm gan có 69 bệnh nhân có anti-HCV(+), trong số này có 42
bệnh nhân HCV-RNA(+) chiếm tỷ lệ 61%; Ở bệnh viện Chợ Rẫy, bệnh nhân
viêm gan vi rút C từ các địa phương chuyển về có tiền sử truyền máu trước
tháng 3/1995 (thời kỳ qui định sàng lọc vi rút viêm gan C ở những người cho
máu) tỷ lệ anti-HCV(+) là 100%; Tỷ lệ anti-HCV(+) ở bệnh nhân chạy thận
nhân tạo ở bệnh viện Chợ Rẫy là 49,49% [14].
1.2. CẤU TRÚC CỦA VI RÚT VIÊM GAN C
Vi rút viêm gan C được xếp vào họ Flaviviridae, cấu trúc chuỗi đơn
RNA, xoắn ốc mang 9600 nucleotides, có khả năng thay đổi đặc tính di
truyền một cách nhanh chóng. Vi rút tăng sinh với tốc độ rất nhanh, trung
bình từ 01-02 triệu bản sao/ml huyết tương. Vi rút viêm gan C có đường kính
55-65nm, trọng lượng phân tử khoảng 4.106 daltons, bộ gen là chuỗi đơn
RNA có cực dương nằm bên trong, phần nucleocapsid bên ngoài được bảo vệ
bởi lớp vỏ lipid kiên cố chứa các protein E1 và E2 tạo thành phức hợp dimer.
Hệ di truyền gồm khoảng 9600 nucleotides, chia thành ba vùng [17],[18].
- Vùng tận cùng 5’ không liên quan đến việc tổng hợp protein.
- Khoảng giữa vùng tận cùng 5’ và 3’ gồm vùng cấu trúc (phân bố theo
hướng tận cùng vùng 5’) và không cấu trúc (phân bố theo hướng tận cùng 3’).
- Vùng tận cùng 3’ là vùng không mã hóa và ít bị biến đổi nhất.


5

Hình 1.1. Cấu trúc gen của vi rút viêm gan C
* Nguồn: theo Moriishi K. (2012) [19]

Đặc tính khá quan trọng của vi rút viêm gan C là tính không thuần nhất,
phân bố không đồng đều trên bộ gen:

- Tính không thuần nhất cao ở vùng không mã hóa vỏ ngoài E1 (3147%) và E2/NS1 (29-43%), cao nhất ở vùng siêu biến 1 của E2 (50%).
- Tính không thuần nhất ở 5’URT (<10%), ở vùng lõi (12-19%) và
vùng NS3 (20-30%), có lẽ do chức năng quan trọng của vùng này nên không
chịu được nhiều biến dị.
Khi xâm nhập cơ thể người qua đường máu hoặc từ tế bào gan đã bị
nhiễm sang tế bào gan chưa bị nhiễm, vi rút viêm gan C có khuynh hướng tàn
phá và tiêu hủy tế bào gan dẫn tới viêm gan, xơ gan, ung thư biểu mô tế bào
gan. Sau khi xâm nhập vào tế bào gan bằng cơ chế nhập bào qua các thụ thể
hoặc các phân tử giống thụ thể như CD 81, LDL,….genom của vi rút hoạt
động như một khuôn mẫu sao chép ra phân tử RNA có cực tính âm, RNA cực
tính âm này tiếp tục làm khuôn mẫu tạo nên genom RNA cực tính dương của
vi rút mới. Sự nhân lên này được thực hiện tại lưới nội bào tương giúp vi rút
trốn được các đáp ứng miễn dịch của ký chủ. Khác với HIV, HBV,... HCV
không có dạng DNA trung gian do đó dưới tác động của các thuốc điều trị, vi
rút viêm gan C có thể bị loại trừ lâu dài hoặc bị tiêu diệt hoàn toàn.


6
Trong lúc tăng trưởng và phát triển, vi rút viêm gan C có khả năng thay
đổi đặc tính di truyền đa dạng và nhanh chóng, giúp chúng thoát khỏi sự kiểm
soát của hệ miễn dịch cơ thể. Sự biến đổi đặc tính di truyền đã tạo ra nhiều
kiểu gen khác nhau, được nhận diện nhờ phương pháp PCR gián biệt, định
type huyết thanh,...Với tỷ lệ đột biến cao vi rút viêm gan C có ít nhất 6 kiểu
gen và hơn 100 phân nhóm khác nhau và đây cũng là lý do tại sao cho đến
nay vẫn chưa tạo ra được thuốc chủng ngừa viêm gan do vi rút viêm gan C.
Việc xác định kiểu gen và phân nhóm dựa vào trình tự nucleotide:
- Nếu khác biệt trình tự nucleotide > 20% ta có các kiểu gen khác nhau
- Nếu khác biệt trình tự nucleotide ≤ 20% ta có các phân nhóm khác
nhau của cùng một kiểu gen.
Hiện nay, các nhà khoa học đã xác định được 12 kiểu gen khác nhau của vi

rút viêm gan C, trong đó 6 kiểu gen được đưa vào áp dụng và xếp vào các type 1,
2, 3, 4, 5, 6. Kiểu gen 1, 2, 3 gặp ở hầu hết các nơi trên toàn thế giới, kiểu gen
4 và 5 được tìm thấy chủ yếu ở châu Phi, kiểu gen 6 thường chỉ gặp ở một số
nước châu Á [20]. Lindh M. và cs. phân tích 220 mẫu định type vi rút viêm
gan C ghi nhận kiểu gen 1 chiếm 69 mẫu, kiểu gen 2 chiếm 58 mẫu, kiểu gen
3 chiếm 57 mẫu, kiểu gen 4 chiếm 19 mẫu, kiểu gen 6 chiếm 17 mẫu [21].
Tại Việt Nam, theo Phạm Hoàng Phiệt và cs. phân tích 756 mẫu định
type viêm gan vi rút C ghi nhận kiểu gen 1 chiếm tỷ lệ lớn (58,1%), kiểu gen
2 (21,2%), kiểu gen 6 (20,8%) [22]. Nhiều nghiên cứu ghi nhận có sự liên
quan giữa nhiễm vi rút viêm gan C và đái tháo đường, Thuluvath P.J. và cs.
ghi nhận bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C có nguy cơ đái tháo đường cao
hơn người không nhiễm (19,6% so với 11,5%) [23].


7
1.3. ĐƯỜNG LÂY NHIỄM CỦA VI RÚT VIÊM GAN C
Vi rút viêm gan C lây nhiễm chủ yếu do tiếp xúc trực tiếp với máu hoặc
các vật phẩm dính máu của người bị nhiễm, đường lây qua tiếp xúc tình dục
hoặc mẹ truyền cho con không đáng kể, lây do tiêm chích ma túy hiện nay có
nguy cơ gia tăng do số người sử dụng ma túy cùng một ống chích, cùng vật
dụng để chuẩn bị tiêm chích gia tăng. Ở Mỹ có 40% nhiễm vi rút viêm gan C
do tiêm chích ma túy [24]; Ngoài ra vi rút viêm gan C còn có thể lây nhiễm
do những con đường khác: tai nạn nghề nghiệp trong y tế (<1% [25], 3-5%
[13],..) lây từ mẹ sang con 3% nếu không đồng nhiễm HIV, và 20-30% nếu
đồng nhiễm HIV [13].
1.3.1. Đường tiêm truyền
Lây nhiễm vi rút viêm gan C do sử dụng chung kim tiêm qua đường
chích thuốc tĩnh mạch, chích thuốc qua da có nguy cơ ngày càng tăng trong
cộng đồng, nguy cơ lây nhiễm do sử dụng chung kim tiêm bị nhiễm vi rút là
0,3% [26]. Các báo cáo ghi nhận lây nhiễm vi rút viêm gan C từ tiêm chích

ma túy ngày càng tăng ở Mỹ, trong một nghiên cứu ở người sử dụng tiêm
chích ma túy tại Baltimore, Maryland 1988-1996 có 30,3% Anti-HCV (+) [3].
Ở Pháp tần suất các trường hợp mới nhiễm bằng đường này là 3600 trường
hợp/năm; Tại Úc thăm dò 1995 cho thấy 80% nhiễm vi rút viêm gan C là do
tiêm chích ma túy [13].
Tỷ lệ anti-HCV(+) của người nghiện ma túy ở nước ta cũng rất cao
87% so với Malaysia 85,3%, Hồng Kông 67% và Thái Lan 64%, nguyên nhân
có thể do sử dụng kim và ống tiêm không vô trùng [14].
Mặc dù điều trị với Peg-IFN và Ribavirin tỷ lệ SVR đạt được trên 60%
với tất cả các kiểu gen [27], với kiểu gen 1 đạt khoảng 50%, kiểu gen 2,3 đạt
khoảng 80% [2], tuy nhiên vấn đề tái nhiễm đặc biệt ở nhóm bệnh nhân tiêm
chích ma túy cũng cần phải lưu ý. Ba nghiên cứu khảo sát tỷ lệ tái nhiễm sau
điều trị: nghiên cứu ở Norway khảo sát 27 bệnh nhân VGVR C mạn đạt SVR


8
và theo dõi tiếp 13-82 tháng sau điều trị ghi nhận tỷ lệ tái nhiễm là 2,5/100
người/năm; nghiên cứu ở Germany khảo sát 18 bệnh nhân VGVR C mạn đạt
SVR theo dõi tiếp 10-61 tháng sau điều trị ghi nhận tỷ lệ tái nhiễm là 04,1/100 người/năm; nghiên cứu ở Australia ở 63 bệnh nhân VGVR C mạn đạt
SVR theo dõi tiếp sau điều trị tỷ lệ tái nhiễm là 6,4/100 người/năm [28].
1.3.2. Truyền máu
Truyền máu và các sản phẩm từ máu là đường lây nhiễm chủ yếu trước
năm 1989, ngày nay tỷ lệ lây nhiễm VRVG C bằng đường này đã giảm đáng
kể nhờ các kỹ thuật xử lý máu, chọn lọc người cho máu. Tuy nhiên vẫn còn
một tỷ lệ rất nhỏ bị nhiễm do nhận máu của người mang VRVG C cho máu
trước giai đoạn chuyển đảo huyết thanh. Nhờ cải thiện qui trình sàng lọc, sự
lây nhiễm qua truyền máu đã giảm ở hầu hết các nước, tại Bắc kinh tỷ lệ
nhiễm VRVG C do truyền máu giảm từ 5,7% xuống 0,3% [29].
Ở bệnh viện Chợ Rẫy, các bệnh nhân VGVR C từ các địa phương
chuyển về có tiền sử truyền máu trước tháng 3/1995 (thời kỳ qui định sàng

lọc vi rút viêm gan C ở những người cho máu) tỷ lệ anti-HCV(+) là 100%; tỷ
lệ anti-HCV của những người cho máu ở Hà Nội là 0,8%, ở phía Nam là
20,6%, so sánh với Hồng Kông là 0,5%, Malaysia 0,3-0,6%, Singapore 3%,
Thái Lan 4,1% [14]. Theo Tokita H. và cs. tỷ lệ bệnh nhân nhiễm vi rút viêm
gan C nhiễm qua đường truyền máu ở Việt Nam là 41% [30].
1.3.3. Quan hệ tình dục, mẹ truyền cho con
Vai trò của hoạt động tình dục trong việc lây nhiễm vi rút viêm gan C
vẫn chưa rõ và chiếm tỷ lệ thấp (<0,01%) [3]. Nguy cơ lây nhiễm tăng cao ở
một số đối tượng: nhiều bạn tình, mắc các bệnh hoa liễu, nhiễm HIV, quan hệ
đồng giới, quan hệ qua đường hậu môn,...[3]. Nguy cơ lây truyền chu sinh của
các bà mẹ có HCV-ARN dương tính ước tính < 5% [3].


9
1.3.4. Chạy thận nhân tạo
Khảo sát năm 2002 tại Mỹ ghi nhận tỷ lệ Anti-HCV (+) tại các trung
tâm lọc máu là 8%, gấp năm lần tỷ lệ nhiễm VRVG C trong dân số [31]. Theo
Vũ Thị Tường Vân khảo sát 70 bệnh nhân chạy thận nhân tạo Anti-HCV (+)
ghi nhận có 91,43% HCV-RNA (+) [32]. Tỷ lệ anti-HCV(+) của bệnh nhân
chạy thận nhân tạo ở bệnh viện Chợ Rẫy là 49,49%, ở Malaysia và Ðài Loan
từ 34-54%, ở Hà Nội và Hồng Kông từ 2-4,6% [14].
1.3.5. Các quần thể bệnh nhân đặc biệt
Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C cao hơn ở một số quần thể bệnh nhân.
Trong các ca ghép thận tại Ý, tỉ lệ nhiễm được báo cáo là 33%, trong đó tỷ lệ
trước năm 1990 là 50%, tỷ lệ sau năm 1990 chỉ còn 27%, chứng tỏ qui trình
vô trùng trong khâu lọc máu từ sau năm 1990 đã được cải tiến nhiều [33].
Ngoài ra còn có tỷ lệ cao bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C trong các nhà tù
(29-43%), hệ thống nhà tù ở Riverside có 25% tù nhân người lớn và 2% tù
nhân trẻ vị thành niên mang vi rút viêm gan C [34].
1.4. DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN C

Hình 1.2. Diễn tiến tự nhiên khi nhiễm vi rút viêm gan C
* Nguồn: theo WHO 4-2014 [35]

1.4.1. Viêm gan vi rút C cấp
Tại Mỹ và Châu Âu viêm gan vi rút C cấp chiếm tỷ lệ 25-54% ở những
người tiêm chích ma túy [26]. Theo Trịnh Kim Ảnh và cs. tỷ lệ anti-HCV(+)
của các bệnh nhân viêm gan cấp là 3,05% [14].


10
Viêm gan vi rút C cấp thường kéo dài vài tuần đến vài tháng, đa số
không có triệu chứng (75%) [36]. Viêm gan vi rút C tối cấp rất hiếm gặp,
thường chỉ xảy ra ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, chích ma túy, trên nền có
một bệnh gan khác kèm theo như đồng nhiễm HBV, HDV.
Viêm gan vi rút C có thời gian ủ bệnh trung bình từ 45-49 ngày, có
trường hợp kéo dài 12-26 tuần [12]. Biểu hiện của viêm gan vi rút C cấp
thường là: cảm giác mệt mỏi, ăn kém, đau nhức cơ xương khớp, vàng mắt,
vàng da, nước tiểu vàng. 80-90% viêm gan vi rút C cấp sẽ chuyển sang dạng
mạn tính, yếu tố thúc đẩy diễn tiến sang mạn tính của VGVR C cấp là [36]:
- Yếu tố vi rút: tình trạng đột biến nhanh, khả năng thay đổi trình tự bộ
gen giúp vi rút thoát khỏi các đáp ứng miễn dịch của cơ thể làm cho các
lympho T không nhận diện được. Những nghiên cứu cho thấy người nhiễm
VRVG C kiểu gen 1b tiến triển nặng hơn, dễ chuyển sang mạn tính hơn. Số
lượng vi rút trong máu cao chưa được chứng minh có tương xứng với độ nặng
và tần suất chuyển sang mạn tính của viêm gan vi rút C cấp.
- Yếu tố ký chủ: tuổi càng lớn nguy cơ tiến triển mạn tính càng cao.
- Yếu tố khác: nghiện rượu làm tăng sự nhân lên của vi rút.
Tình trạng miễn dịch của cơ thể cũng là một trong những yếu tố góp
phần làm tăng tỷ lệ chuyển sang mạn tính. Bệnh nhân viêm gan vi rút C cấp

có biểu hiện triệu chứng rõ thường có tỷ lệ sạch vi rút tự nhiên cao hơn những
bệnh nhân không biểu hiện triệu chứng [36].
1.4.2. Viêm gan vi rút C mạn
Các nghiên cứu về diễn tiến tự nhiên đã chỉ ra rằng 55% đến 85%
những người bị viêm gan vi rút C cấp sẽ diễn tiến thành VGVR C mạn tính,
trong những người này có 5 đến 20% dẫn đến xơ gan trong thời gian 20 đến
25 năm và 30% những người xơ gan này có nguy cơ tiến tới bệnh gan giai
đọan cuối trong vòng 10 năm, với tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan 1 đến 2%
mỗi năm [37]. Các yếu tố ảnh hưởng đến tiến triển xơ hóa gan của VGVR C


11
dẫn đến nguy cơ xơ gan, ung thư gan bao gồm: nghiện rượu (>50 gam/ngày),
thời gian nhiễm vi rút; tuổi lúc nhiễm vi rút trên 40; kiểu gen của vi rút; đồng
nhiễm với một vi rút gây viêm gan khác như HBV, HDV; đồng nhiễm HIV;
giới tính nam; gan nhiễm mỡ; béo phì; tình trạng kháng insulin,... [38].

Hình 1.3. Mối liên quan giữa tình trạng kháng insuline cơ thể và nhiễm VRVG C
* Nguồn: theo Bugianesi E. (2012) [39]

Gan nhiễm mỡ rất thường gặp ở bệnh nhân nhiễm VRVG C do tình
trạng rối loạn chuyển hóa dẫn tới tích tụ Triglyceride trong gan, họat hóa acid
béo và giải phóng cytokine.
Các biểu hiện ngoài gan liên quan đến nhiễm VRVG C thường là:
Cryoglobuline huyết, viêm vi cầu thận tăng sinh màng, viêm đa động mạch
nốt, rối loạn chuyển hóa Porphyrin, đái tháo đường type 2, viêm tuyến giáp tự
miễn, sạm da do ứ sắt, giảm tiểu cầu tự miễn, lymphoma, bệnh lý thần kinh,
đau khớp, bệnh Raynaud,... [40].
1.5. CHẨN ĐOÁN VIÊM GAN VI RÚT C
1.5.1. Chẩn đoán viêm gan vi rút C cấp

Sau khi xâm nhập cơ thể, viêm gan vi rút C cấp xảy ra sau 14-180
ngày, chỉ 20-30% trường hợp có biểu hiện triệu chứng. Các triệu chứng lâm
sàng bao gồm vàng da, mệt mỏi, đau bụng và buồn nôn. Diễn tiến viêm gan
tối cấp rất hiếm chỉ khoảng 0,5-1%; 5-15% VGVR C cấp hồi phục hoàn toàn
[41]. Xét nghiệm máu trong giai đoạn này có thể ghi nhận men gan tăng, tăng


12
bilirubin, xét nghiệm HCV-RNA xuất hiện trong máu từ 1-3 tuần sau khi tiếp
xúc vi rút, Anti-HCV xuất hiện chậm hơn thường sau tiếp xúc vi rút khoảng
03 tháng nên không dùng để chẩn đoán VGVR C cấp, kháng nguyên lõi của
HCV (HCV Core Antigen) được sử dụng để phát hiện nhiễm vi rút viêm gan
C giai đọan cửa sổ, khi chưa có anti-HCV [40]. Khi nghi ngờ VGVR C cấp
phải xét nghiệm Anti-HCV và HCV-ARN, HCV-ARN trong giai đoạn cấp
thay đổi vì vậy có thể xét nghiệm lại vài tuần sau [42].
1.5.2. Chẩn đoán viêm gan vi rút C mạn tính
50-70% trường hợp VGVR C cấp không đào thải được vi rút sau 6
tháng sẽ dẫn đến VGVR C mạn tính. Đặc điểm nổi bật của VGVR C mạn tính
là tiến triển thầm lặng qua nhiều năm, vì thế người bệnh thường không được
chẩn đoán và điều trị kịp thời. Tỉ lệ nhiễm vi rút viêm gan C đưa đến xơ gan
là 20% sau 10 năm [43].
1.5.2.1. Anti-HCV
Là kháng thể kháng VRVG C phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch men.
Được sử dụng rộng rãi để tầm soát nhiễm vi rút viêm gan C, tuy nhiên xuất
hiện chậm, sau tiếp xúc vi rút khoảng 3 tháng, anti-HCV (+) chỉ có ý nghĩa
xác định bệnh nhân đã từng phơi nhiễm vi rút [44].
1.5.2.2. HCV Core Antigen
Là kháng nguyên lõi của VRVG C, sử dụng để phát hiện nhiễm vi rút
giai đọan cửa sổ khi chưa có anti-HCV. Dùng để chẩn đoán nhiễm VRVG C
giai đoạn sớm, nhiễm ở người suy giảm miễn dịch và để lọai trừ nhiễm

VRVG C khi anti-HCV (+) giả [45].
1.5.2.3. HCV- RNA
Là dấu ấn đầu tiên xác định tình trạng nhiễm vi rút viêm gan C, xuất
hiện khoảng 1 tuần sau nhiễm, có thể định tính, định lượng và định type. Do
số lượng vi rút tồn tại thấp nên phải dùng kỹ thuật khuếch đại, căn cứ vào đối


13
tượng khuếch đại người ta chia kỹ thuật này thành hai nhóm chính: khuếch
đại mục tiêu và khuếch đại tín hiệu [46].
Hiện nay, trên thế giới và ở Việt Nam lựa chọn hàng đầu là kỹ thuật
Real time PCR vì có độ nhạy cao, khoảng đo định lượng rộng đồng thời có
tính chính xác và độ lặp lại tốt, real time PCR định lượng là kỹ thuật đầu tiên
được FDA chấp thuận sử dụng trong chẩn đoán lâm sàng [37]. Với kỹ thuật
khuếch đại đích (target amplification method) có thể chẩn đoán vi rút ở mức
50UI/ml, với kỹ thuật khuếch đại qua trung gian phiên mã TMA
(transcription-mediated amplification) có thể chẩn đoán ở mức 10UI/ml [47].
1.5.2.4. Các xét nghiệm khác
ALT: trong VGVR C, ALT dao động lúc tăng lúc giảm, ghi nhận có
30% bệnh nhân VGVR C hoạt động nhưng ALT không tăng, vì vậy để đánh
giá tổn thương gan ở bệnh nhân VGVR C thường dựa vào sinh thiết gan hoặc
những phương pháp cận lâm sàng khác.
Xét nghiệm dự đoán đáp ứng điều trị:
- Kiểu gen của VRVG C: kiểu gen không tiên đoán được hậu quả của
bệnh mà tiên đoán khả năng đáp ứng điều trị và xác định được thời gian điều
trị. Có 6 kiểu gen chính, xác định kiểu gen có thể được thực hiện bằng phân
tích chuỗi trực tiếp, bằng sự lai giống đảo ngược để thăm dò số nucleotides
đặc hiệu hay bằng cách dùng nhiều dạng đoạn ngắn giới hạn. Ohno T. và cs.
tiến hành định type 607 mẫu đến từ các nước ghi nhận kết quả: kiểu gen 1a:
45/607, kiểu gen 1b: 360/607, kiểu gen 2a: 97/607, kiểu gen 2b: 66/607, kiểu

gen 3a: 10/607, kiểu gen 3b: 3/607, kiểu gen 4: 2/607, kiểu gen 5a: 1/607,
kiểu gen 6a: 2/607,...[48].
- Đa hình gen trên nhiễm sắc thể số 19 (IL28B), đặc biệt ở kiểu gen 1:
Human Interleukin 28B là gen thuộc nhóm IL28B nằm trên nhiễm sắc thể 19
của người, sự đa hình di truyền của IL28B promoter tại vị trí rs12979860 có
liên quan với tỷ lệ thành công trong điều trị viêm gan vi rút C, đặc biệt kiểu


14
gen 1 [49]. IL28B là yếu tố tiên lượng tỷ lệ SVR đối với bệnh nhân VGVR C
kiểu gen 1 khi dùng Peg-IFN phối hợp RBV cũng như các phác đồ ba thuốc
[33], kiểu gen đồng hợp tử CC IL-28B có tỷ lệ đáp ứng điều trị cao hơn kiểu
gen non-CC IL-28B [50].
1.5.2.5. Siêu âm gan, CT gan
Trong VGVR C cấp hình ảnh siêu âm ghi nhận tình trạng viêm lan tỏa,
kích thước gan tăng, nhu mô gan có phản âm giảm lan tỏa kèm phản ứng
khoảng cửa, thành túi mật dày, đường mật không giãn. Trong VGVR C mạn
ghi nhận hình ảnh gan to, cấu trúc lát đá, có quầng, có thể có các dấu hiệu của
xơ gan, ung thư gan [51],[52].
Dấu hiệu CT-scan trong viêm gan không đặc hiệu, thường gặp là gan
lớn, gan nhiễm mỡ lan tỏa, dày thành túi mật. Trong viêm gan mạn có thể gặp
các hạch lớn vùng cửa gan, dây chằng vị gan sau phúc mạc,.. [53].
1.6. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C
1.6.1. Điều trị viêm gan vi rút C cấp
Mục tiêu điều trị viêm gan vi rút C cấp là ngăn chận sự tiến triển thành
viêm gan vi rút C mạn, nên xem xét điều trị sớm có trì hoãn (cân nhắc trì
hoãn sau 8-16 tuần để chờ sự lui bệnh đối với nhóm bệnh nhân có biểu hiện
triệu chứng, giới nữ, không phải kiểu gen 1) để ngăn ngừa chuyển sang mạn
tính.
Điều trị bằng IFN hoặc Peg-IFN phối hợp với Ribavirin có thể giảm tỷ

lệ diễn tiến thành viêm gan vi rút C mạn tính. Theo Hiệp hội gan mật Châu
Âu (EASL) 2011, chỉ định điều trị Peg-IFN đơn trị liệu trong 24 tuần có tỷ lệ
tiệt trừ vi rút lên đến 90%. Nếu thất bại, điều trị theo phác đồ chuẩn của viêm
gan vi rút C mạn tính [54],[55].


15
1.6.2. Điều trị viêm gan vi rút C mạn: Mục tiêu điều trị chính là tiệt trừ vi
rút, đạt đáp ứng vi rút bền vững (SVR), từ đó giảm các biến chứng liên quan
đến viêm gan, xơ gan, suy gan, ung thư biểu mô tế bào gan.
1.6.2.1. Chỉ định điều trị
Theo EASL 2011 [55] tất cả bệnh nhân bệnh gan còn bù, xét nghiệm
định lượng HCV-RNA dương tính nên xem xét điều trị.
Trong vài trường hợp có thể trì hoãn điều trị hoặc không điều trị khi:
- Xét nghiệm gan ổn định và mức độ viêm nhẹ trên sinh thiết gan.
- Nghiện rượu nặng, đang tiêm chích ma túy, đang bị trầm cảm, tế bào
máu ngoại vi thấp, bệnh tuyến giáp chưa ổn định, bệnh tự miễn, đang có bệnh
lý nội khoa nặng, đang có thai,...
1.6.2.2. Tiêu chuẩn đánh giá điều trị
Bình thường ALT, tuy nhiên ở bệnh nhân VGVR C có ALT rất dao
động, đôi khi ALT bình thường vẫn có các bất thường mô học trên gan [56].
Xác định tải lượng vi rút để đánh giá đáp ứng vi rút [50].
- RVR (đáp ứng vi rút nhanh): tải lượng vi rút dưới ngưỡng phát hiện
(<50UI/ml) vào tuần thứ tư sau khi bắt đầu điều trị.
- eRVR (extended RVR: RVR kéo dài): tải lượng vi rút dưới ngưỡng
phát hiện cả sau 4 tuần và 12 tuần điều trị.
- EVR (đáp ứng vi rút sớm): tải lượng vi rút dưới ngưỡng phát hiện vào
tuần thứ 12 sau khi bắt đầu điều trị.
- LVR/DVR (đáp ứng vi rút chậm): Khi tải lượng vi rút ở tuần thứ 12
của quá trình điều trị giảm > 2 phiên bản (100 lần) so với trước điều trị nhưng

vẫn còn dương tính và chỉ không phát hiện được vi rút (<50IU/ml) ở tuần 24
sau điều trị.


16
- ETR (đáp ứng vi rút lúc kết thúc điều trị): tải lượng vi rút dưới
ngưỡng phát hiện vào cuối đợt điều trị.
- SVR (đáp ứng vi rút lâu dài): tải lượng vi rút dưới ngưỡng phát hiện
24 tuần sau khi ngưng điều trị.
SVR hiện được xem là tiêu chuẩn khỏi bệnh của VGVR C mạn, khi đạt
SVR nghĩa là khả năng tiệt trừ HCV lên đến 90%. Đồng thời những bệnh
nhân đạt SVR sẽ ít có nguy cơ tiến triển xơ hoá gan, xơ gan, ung thư gan [54].
Cardoso và cs. khảo sát 307 bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn có xơ hóa gan
(n = 127) hoặc xơ gan (n = 180) kết luận SVR là một yếu tố dự báo độc lập
của ung thư biểu mô tế bào gan, các biến chứng liên quan đến gan và tử vong
liên quan đến gan [57].
- Không đáp ứng (NR: Null Response): tải lượng vi rút tăng, hoặc
giảm dưới 2 phiên bản sau 12 tuần điều trị.
- Bùng phát (BT: Breakthrough): tái xuất hiện HCV-RNA ở bất cứ
thời điểm nào trong quá trình điều trị mà trước đó đã có đáp ứng vi rút.
- Tái phát: Không phát hiện được HCV-RNA khi kết thúc điều trị
nhưng sau đó lại tái xuất hiện HCV-RNA.
1.6.2.3. Thời gian điều trị
Thời gian điều trị thay đổi tùy thuộc vào kiểu gen, đáp ứng vi rút của
bệnh nhân: nếu bệnh nhân đạt được eRVR, không phải kiểu gen 1, hoặc kiểu
gen 1 mà nồng độ vi rút lúc khởi đầu điều trị < 4-8x105UI/ml xem xét ngưng
điều trị vào tuần 24 [55]. Nếu bệnh nhân không đạt RVR nhưng đạt EVR, hoặc
kiểu gen 1 đạt RVR nhưng nồng độ vi rút khởi đầu điều trị > 4-8x105UI/ml
xem xét ngưng điều trị vào tuần 48 [55]. Nếu bệnh nhân không đạt EVR →
không đáp ứng điều trị → ngưng điều trị ở thời điểm 12 tuần [58].

17

Hình 1.4. Kiểm soát và điều trị bệnh nhân VGVR C mạn tính kiểu gen 1
* Nguồn: Ghany M. G., et al (2009)[59].

Hình 1.5. Kiểm soát và điều trị bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 2,3
* Nguồn: Ghany M. G., et al (2009)[59].


18
1.6.2.4. Thuốc sử dụng điều trị
INTERFERON (IFN)
Là những polypeptid có trọng lượng phân tử thấp (20.000-30.000
Dalton) được cơ thể sinh ra khi có sự kích thích của vi rút và một số chất
khác. IFN giúp bảo vệ cơ thể chống lại vi rút, tham gia trong quá trình miễn
dịch tiêu diệt các đối tượng lạ. IFN có thể giúp bình thường men gan và cải
thiện tổn thương mô học gan. IFN được chia thành hai loại [60]:
- Loại I: gồm IFN alpha và IFN beta
 IFN alpha (IFN bạch cầu) có tác dụng kháng vi rút bên trong tế bào, tạo
ra những men gây thoái biến acid nucleic và ức chế sự tổng hợp protein
của vi rút, khống chế các giai đoạn tái sinh của vi rút.
 IFN beta (IFN nguyên bào xơ) đặc trưng cho tính kháng vi rút.
- Loại II: IFN gamma (interferon miễn dịch) đặc trưng cho tính điều biến
miễn dịch và chống tăng sinh.
Dược động học: IFN không hấp thu qua đường tiêu hóa, IFN alfa được
hấp thu tốt sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, tỷ lệ thuốc thực sự được hấp
thu được theo đường tiêm bắp và dưới da theo thứ tự là 83% và 90% [60].
Trên người bị nhiễm VRVG C, IFN có tác dụng giảm tốc độ sinh sản

của vi rút sau 6-8 giờ sử dụng, tạo tình trạng kháng vi rút cho những tế bào
gan chưa bị nhiễm, giúp lympho T tấn công vào các tế bào gan đã bị nhiễm,
tăng khả năng hoạt động các tế bào hủy diệt vi rút, ức chế sự tạo mô xơ [60].
Tác dụng không mong muốn: Hội chứng cúm: sốt, rét run, vã mồ hôi,
nhức đầu, đau cơ khớp,..; tăng hoặc giảm huyết áp, mạch nhanh, loạn nhịp
tim,..; rối loạn tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, đau bụng, ợ hơi, ợ chua,...; khô
da, ngứa da, rụng tóc, nổi mề đay,...; giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm
Hemoglobin; tăng men gan, Bilirubin, Phosphatases kiềm; co giật, ảo giác,
cáu gắt, trầm cảm,...; rối loạn thần kinh ngoại biên: dị cảm, tê tay, mất cảm
giác,..; tăng ure, creatinin, acid uric máu, protein niệu, albumin niệu,.. [61]


19
Chống chỉ định: bệnh tâm thần hoặc trầm cảm nặng, có thai, dự định có
thai, động kinh không kiểm soát, bệnh tim mạch, đái tháo đường, tăng huyết
áp chưa kiểm soát, bệnh tự miễn, bệnh tuyến giáp chưa kiểm soát, bạch cầu
Neutrophil < 1000/mm³, tiểu cầu < 50.000/mm³.
RIBAVIRIN
Ribavirin là chất tương tự nucleoside được tổng hợp năm 1972, hòa tan
trong nước, có hoạt tính kháng vi rút phổ rộng. Trong điều trị VGVR C
Ribavirin có hiệu quả kém khi dùng đơn trị liệu, nhưng khi phối hợp với IFN
hiệu quả cải thiện rõ rệt [56]. Cơ chế tác dụng của Ribavirin là ức chế men
inosine monophosphat-dehydrogenase, làm cạn dự trữ GTP dẫn đến ức chế
tổng hợp ARN của vi rút, điều hòa đáp ứng miễn dịch.
Trong điều trị VGVR C Ribavirin có tác dụng kháng vi rút, gia tăng
hiệu quả khi phối hợp với IFN, giảm tỷ lệ tái phát do kiểm soát được sự nhân
lên của vi rút. Liều dùng căn cứ trên cân nặng ≤ 75kg:1000mg/ngày; cân nặng
>75kg:1200mg/ngày;

liều

tối

ưu

≥11mg/kg/ngày;

liều

lý

tưởng

15mg/kg/ngày, tuy nhiên với liều này tỷ lệ gây thiếu máu sẽ cao hơn. Giảm
liều khi Hb < 10g%, ngưng điều trị khi Hb < 8,5g% [56].
Nồng độ Ribavirin huyết tương tối đa trung bình sau một tuần điều trị
là 741ng/mL, 799ng/mL và 1101ng/mL tương ứng với liều 600, 800 và
1.000-1.200mg Ribavirin mỗi ngày, Tmax đạt được 1-2 giờ sau khi dùng
thuốc. Nồng độ Ribavirin huyết tương tối đa trung bình sau 4 tuần điều trị là
1770 ng/mL, 2297ng/mL và 2750ng/mL tương ứng với liều 600, 800, 10001200mg Ribavirin mỗi ngày [56]. Tác dụng không mong muốn của Ribavirin:
giảm hồng cầu, ho, khó thở, trầm cảm, lo âu, mất ngủ, nổi mẩn, ngứa,...Chống
chỉ định khi suy thận, có thai, bệnh tim nặng, tăng huyết áp không kiểm soát,
thiếu máu.


20
Bảng 1.1. Tổng hợp kết quả điều trị của một số nghiên cứu
Thời gian

Số

Đáp ứng

Đáp ứng

(tuần)

Bệnh nhân

vi rút

sinh hóa

IFN

24

19

11%

11%

IFN+RBV*
CHEMELL

24

21

48%

48%

IFN

24

15

7%

13%

IFN+RBV
REICHARD

24

15

4%

40%

IFN

24

50

18%

24%

IFN+RBV
HUTCHINSON

24

50

36%

44%

IFN

24

23

6%

11%

IFN+RBV

24

228

31%

32%

IFN

48

225

13%

16%

IFN+RBV

48

228

38%

36%

Tác giả
LAI

* Nguồn:theo Đinh Dạ Lý Hương (2000) [62].

Peg-Interferon
Peg-interferon được sản xuất bằng cách nối một phần phân tử
polyethylene glycol trơ với phân tử interferon do đó giảm độ thanh thải thận,
thay đổi chuyển hóa và gia tăng thời gian bán hủy. Do thời gian bán hủy kéo
dài nên có thể dùng tiêm dưới da một lần mỗi tuần. [37],[62].
Có hai loại Peg-IFN:
 Peg-interferon alfa-2a: gắn gốc Peg bán phần chuỗi nhánh 40kDa, bao
gồm bốn loại đồng phân có vị trí liên quan với Lys31, Lys121, Lys131
và Lys134 của IFN alfa, liều dùng cố định 180 microgam/tuần (tiêm
dưới da). [56].
 Peg-IFN alfa-2b: gắn kết vào một phân tử polyethylene glycol 12kDa
đơn thẳng, liều dùng được hiệu chỉnh theo trọng lượng cơ thể 1,5
microgam/kg/tuần (tiêm dưới da) [56].


21
Sử dụng Peg-IFN phối hợp Ribavirin không làm thay đổi dược động
học của Peg-IFN, tương tự không có bằng chứng cho thấy Peg-IFN ảnh
hưởng đến dược động học của Ribavirin [63].
Các thuốc kháng vi rút bằng cơ chế tác động trực tiếp (DAA)
Là những thuốc tác động trực tiếp vào các protein không cấu trúc đặc
hiệu của vi rút viêm gan C, qua đó làm gián đoạn sự nhân lên và quá trình lây
nhiễm của vi rút. Năm 2011, thế hệ thuốc DAA đầu tiên gồm telaprevir và
boceprevir được công nhận, nâng tỷ lệ SVR từ 40-50% lên 65-75% [37]. Các
thuốc DAA thế hệ thứ 2 bao gồm: thuốc ức chế protease không cấu trúc 3/4A
(NS3/4A); thuốc ức chế polymerase nucleoside NS5B; thuốc ức chế
polymerase không nucleoside NS5B và thuốc ức chế NS5A.
Nhóm thuốc ức chế Protease thế hệ 1
Telaprevir và Boceprevir được chấp thuận trong điều trị VGVR C mạn
kiểu gen 1 phối hợp với Ribavirin và Peg-IFN [37] nhằm mục đích: tăng tỷ lệ

SVR cho những trường hợp thất bại với phác đồ chuẩn trước đây và rút ngắn
thời gian điều trị.
Telaprevir: Phác đồ điều trị với Telaprevir (TVR): bệnh nhân điều trị
lần đầu hoặc tái phát: 12 tuần đầu phác đồ 03 thuốc TVR + Peg-IFN + RBV,
sau đó Peg-IFN + RBV trong 12-36 tuần, nếu xơ gan có thể kéo dài đủ 48
tuần, bệnh nhân thất bại điều trị: 12 tuần đầu 03 thuốc TVR + Peg-IFN +
RBV, sau đó Peg-IFN + RBV trong 36 tuần [37].
Boceprevir: bệnh nhân điều trị lần đầu: 04 tuần đầu Peg-IFN + RBV,
sau đó bắt đầu phác đồ 03 thuốc gồm BOC + Peg-IFN + RBV trong 24-32
tuần, kéo dài thêm 12 tuần Peg-IFN + RBV cho trường hợp đáp ứng chậm.
Bệnh nhân đáp ứng một phần hay tái phát với phác đồ chuẩn: 04 tuần đầu
Peg-IFN + RBV, sau đó bắt đầu phác đồ 03 thuốc gồm BOC + Peg-IFN +
RBV trong 32 tuần, kéo dài thêm 12 tuần Peg-IFN + RBV cho những trường
hợp đáp ứng chậm. Bệnh nhân không đáp ứng điều trị với phác đồ chuẩn,


22
bệnh nhân xơ gan: 04 tuần đầu Peg-IFN + RBV, sau đó bắt đầu phác đồ 03
thuốc gồm BOC + Peg-IFN + RBV trong 44 tuần [64].
Thử nghiệm SPRINT-2 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi trên 938 bệnh
nhân VGVR C mạn tính da trắng và 159 bệnh nhân VGVR C mạn tính da đen
chia ngẫu nhiên thành ba nhóm sau 4 tuần điều trị Peg-IFN + RBV: nhóm 1
điều trị thêm 44 tuần với Peg-IFN + RBV (nhóm chứng); nhóm 2 điều trị
thêm 28 tuần với Peg-IFN + RBV + Boceprevir, sau khoảng thời gian này
những người HCV-RNA âm tính ở tuần thứ 8 (4 tuần Peg-IFN + RBV và 4
tuần kết hợp thêm Boceprevir) ngừng điều trị ở tuần 28, những người HCVRNA dương tính tại bất kỳ thời điểm nào giữa tuần 8 và tuần 24 tiếp tục PegIFN + RBV đủ 48 tuần; nhóm ba sau giai đoạn 4 tuần điều trị Peg-IFN + RBV
tiếp tục Peg-IFN + RBV + Boceprevir 4 tuần; Kết quả ghi nhận trong nhóm
bệnh nhân da trắng (938 bệnh nhân): nhóm 1 tỷ lệ SVR 40%; nhóm 2 tỷ lệ
SVR 67%; nhóm ba tỷ lệ SVR 68%; Trong nhóm 159 bệnh nhân da đen tỷ lệ
SVR lần lượt là 23%, 42% và 53%; tỷ lệ tái phát là 22% ở nhóm 1 và 9%

trong hai nhóm còn lại; bệnh nhân xơ hóa gan từ F0-F2 có tỷ lệ SVR là 38% ở
nhóm chứng và 67% trong nhóm được điều trị Boceprevir (p <0,001). Ở bệnh
nhân có xơ hóa tiến triển hoặc xơ gan SVR là 38% ở nhóm 1 (nhóm chứng),
41% ở nhóm 2 và 52% ở nhóm 3. Ở bệnh nhân không đáp ứng với điều trị
trước đây, tỷ lệ SVR ở người có xơ hóa tối thiểu (F0-F2) là 9% ở nhóm chứng
và 47%-55% ở nhóm điều trị Boceprevir. Trong nhóm bệnh nhân có xơ hóa
tiến triển hoặc xơ gan SVR là 13% ở nhóm chứng, 44% ở nhóm 2 và 68% ở
nhóm 3, 90% bệnh nhân không phát hiện HCV-RNA ở tuần thứ 48 [64].
Nhóm thuốc ức chế Protease thế hệ 2
Simeprevir là thuốc đầu tiên thuộc nhóm này được công nhận và đưa ra
thị trường, sử dụng kết hợp với peg-interferon và ribavirin, hoặc kết hợp với
sofosbuvir có hoặc không kèm theo ribavirin để điều trị HCV kiểu gen 1. Ít


23
tương tác thuốc hơn, số lần dùng thuốc ít hơn và ít tác dụng không mong
muốn hơn, có hiệu lực cao hơn với HCV kiểu gen 1 [65].
Cách dùng: Simeprevir (viên 150 mg) uống 150 mg một lần mỗi ngày
cùng thức ăn. Không cần điều chỉnh liều khi suy thận. Thuốc thải trừ qua gan
nên không khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan trung bình và nặng (Child Pugh
nhóm B và C) [65]. Một số trường hợp có tác dụng không mong muốn như
nhạy cảm ánh sáng, ngứa, phát ban da, tăng bilirubin nhẹ,.....[65].
Nhóm thuốc ức chế NS5A
Các thuốc ức chế NS5A có hiệu quả với tất cả các kiểu gen, nhưng
hàng rào đề kháng thấp và độc tính không hằng định. Thuốc ức chế NS5A đã
được chứng minh làm giảm nồng độ HCV-RNA và tăng cường SVR khi dùng
phối hợp với peg-interferon và ribavirin. Các thuốc đã được công nhận:
Daclatasvir, Ledipasvir [65].
Nhóm thuốc ức chế NS5B
Các thuốc ức chế polymerase nucleot(s)ide (Sofosbuvir là thuốc đầu

tiên được công nhận): Thuốc cạnh tranh với các nucleotide dẫn đến kết thúc
chuỗi khi ARN nhân lên, thải trừ qua thận, có thể dùng cho bệnh nhân xơ gan
không cần phải điều chỉnh liều [65].
Các thuốc ức chế polymerase non nucleot(s)ide: không mạnh lắm, hàng

rào đề kháng thấp đến trung bình, chủ yếu để hỗ trợ với các thuốc mạnh hơn,
hàng rào đề kháng cao hơn [65].
1.6.3. Điều trị các tác dụng không mong muốn của thuốc
1.6.3.1. Điều trị giảm số lượng bạch cầu
Nếu số lượng bạch cầu Neutrophil < 750/mm3 → Giảm liều Peg-IFN
Nếu số lượng bạch cầu Neutrophil < 500/mm 3 → Ngưng sử dụng PegIFN cho tới khi Neutrophil > 1000/ mm3 có thể dùng lại [54].


24
1.6.3.2. Điều trị giảm số lượng tiểu cầu
Tình trạng giảm tiểu cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu có thể gặp ở một
số bệnh nhân VGVR C mạn có xơ hóa gan và xơ gan, tuy nhiên việc điều trị
bằng Corticoid, Globulin miễn dịch,..chưa được khuyến cáo [66].
Khi số lượng tiểu cầu <50.000/mm3 → Giảm liều Peg-IFN.
Khi số lượng tiểu cầu <25.000/mm3 → Ngưng điều trị Peg-IFN cho tới
khi tăng > 50.000/ mm3 có thể dùng lại [54].
1.6.3.3. Điều trị giảm Hemoglobin
Nếu Hb < 10g/dl → giảm liều Ribavirin.
Nếu Hb < 8,5g/dl → ngưng Ribavirin đến khi Hb > 10g/dl thì dùng lại.
Dùng Erythropoietin alfa để cải thiện thiếu máu khi Hb <10g/dl. Chỉnh
liều Ribavirin theo chức năng thận giúp giảm thiếu máu do Ribavirin [54].
1.7. XƠ HÓA GAN Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VI RÚT C MẠN TÍNH
1.7.1 Xơ hóa gan
1.7.1.1 Định nghĩa và sinh bệnh học
Xơ hóa gan xảy ra do mất cân bằng giữa quá trình sản xuất và thoái hóa

cơ chất gian bào. Cơ chất gian bào được sản xuất bởi các nguyên bào sợi cơ,
xuất phát từ nhiều nguồn gốc khác nhau. Nguyên bào sợi cơ trong gan xuất
phát từ nguyên bào sợi khoảng cửa, tế bào sợi, tủy xương, quá trình chuyển
đổi từ biểu mô sang trung mô, tế bào lympho CD8+, tế bào nội mạc xoang
gan, tế bào gan, tế bào đường mật và tế bào sao, trong đó tế bào sao là tế bào
chính tạo ra cơ chất gian bào ở gan bị tổn thương [67]. Bình thường, tế bào
sao ở trạng thái nghỉ ngơi và là nơi dự trữ chính của vitamin A, khi gan tổn
thương tế bào sao được hoạt hóa qua hai giai đoạn [68]:
- Giai đoạn khởi đầu: liên quan đến những thay đổi sớm trong biểu hiện
gen và kiểu hình giúp các tế bào phản ứng với các cytokine và những kích
thích khác. Khởi đầu chủ yếu từ sự kích thích của paracrine, những chất được


25
tiết ra từ các tế bào kế cận như tế bào nội mạc xoang gan, tế bào Kupfer, tế
bào gan và tiểu cầu.
- Giai đoạn duy trì: ảnh hưởng của những kích thích kéo dài lên sự duy trì
kiểu hình đã hoạt hóa và tạo xơ. Hoạt hóa tế bào hình sao kéo dài làm thay
đổi những đặc tính riêng của nó như tăng sinh, hóa ứng động, tạo xơ, co thắt,
thoái biến cơ chất, mất retinoid, hóa ứng động bạch cầu và giải phóng
cytokine, những thay đổi này nhằm tăng sự tích tụ cơ chất gian bào. Chất đệm
lắng đọng trong khoảng diss làm đóng các cửa sổ này gọi là hiện tượng mao
mạch hóa xoang gan dẫn đến thay đổi quá trình trao đổi chất giữa huyết tương
và tế bào gan. Đường kính các xoang gan giảm nhiều do sự co thắt của các tế
bào sao gây tăng kháng trở mạch máu dẫn đến tăng áp tĩnh mạch cửa và thiếu
máu các tiểu thùy gan. Sự thiếu máu càng làm nặng thêm tình trạng tổn
thương tế bào gan và hình thành vòng xoắn bệnh lý. Cuối cùng toàn bộ nhu
mô gan bị thay bằng tổ chức xơ và nốt tân sinh, các tiểu thùy gan bình thường
còn lại không đủ sức làm việc bù cho phần bị xơ hóa, các biểu hiện của suy tế
bào gan và tăng áp tĩnh mạch cửa sẽ xuất hiện [69]

1.7.1.2 Nguyên nhân
Nguyên nhân gây xơ hóa gan phổ biến nhất trên thế giới hiện nay là
viêm gan rượu, viêm gan vi rút B, C, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Một
số nguyên nhân khác cũng có thể gây xơ hóa gan gồm nhiễm sán máng, viêm
gan tự miễn, viêm đường mật xơ hóa nguyên phát, xơ gan ứ mật nguyên phát,
các rối loạn chuyển hóa như Wilson, tổn thương gan do thuốc,…[70]
1.7.1.3 Diễn tiến của xơ hóa gan, các giai đoạn xơ hóa gan
Xơ hóa gan thường diễn tiến thầm lặng không triệu chứng cho đến khi
tiến triển thành xơ gan. Tiến triển tự nhiên của xơ hóa gan còn chịu ảnh
hưởng bởi hai yếu tố môi trường và gen. Các yếu tố gen có thể giải thích các
đáp ứng khác nhau với cùng tác nhân gây bệnh trong bệnh gan mạn tính. Tính
đa dạng của gen liên quan đến chuyển hóa lipid, đề kháng insulin, stress oxy