NGHIÊN cứu kết QUẢ điều TRỊ ở BỆNH NHÂN đa u tủy XƯƠNG SAU GHÉP tế bào gốc tự THÂN tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI GIAI đoạn 2012 2019

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

QUANG LINH

NGHIÊN CứU kếT QUả ĐIềU TRị ở BệNH NH
ÂN
ĐA U TủY XƯƠNG SAU GHéP Tế BàO GốC Tự
THÂN
TạI BệNH VIệN BạCH MAI Giai ĐOạN 20122019

LUN VN THC S Y HC


H NI 2019
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

QUANG LINH

NGHIÊN CứU KếT QUả ĐIềU TRị ở BệNH NH
ÂN
ĐA U TủY XƯƠNG SAU GHéP Tế BàO GốC Tự
THÂN
TạI BệNH VIệN BạCH MAI Giai ĐOạN 20122019

Chuyờn ngnh: Huyt hc truyn mỏu
Mó s :

LUN VN THC S Y HC


Người hướng dẫn khoa học:
GS. TS. PHẠM QUANG VINH

HÀ NỘI – 2019
LỜI CẢM ƠN
Hoàn thành luận văn này, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn và cảm ơn
chân thành tới:
Ban Lãnh đạo bệnh viện Bạch Mai, Ban lãnh đạo Trung tâm Huyết học
– Truyền máu bệnh viện Bạch Mai, Ban Giám hiệu trường Đại học Y Hà Nội,
Khoa Đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, Bộ môn Huyết học Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện, hướng dẫn và giúp đỡ
tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
- GS TS Phạm Quang Vinh, Bộ môn Huyết học – Truyền máu trường
ĐHYHN
cùng những người thầy, những người anh, người chị yêu quý đã dành
rất nhiều tâm sức đào tạo, hướng dẫn và động viên tôi trong suốt quá trình
làm việc, thực hiện đề tài và hoàn thành luận văn thạc sỹ này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô Bộ môn Huyết học – Truyền máu,
các anh chị, các bạn tại Trung tâm Huyết học – Truyền máu bệnh viện Bạch Mai,
các thầy cô trường ĐHYHN đã giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin được gửi lời cám ơn đến các bệnh nhân đã đồng ý tham gia vào
nghiên cứu, đã cho tôi cơ hội thực hiện và hoàn thành nghiên cứu.

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến bố mẹ và gia đình của tôi,
đã luôn luôn ở bên cạnh tôi, động viên và giúp đỡ tôi đi đến ngày hôm nay.
Hà Nội, ngày 29 tháng 09 năm 2019
Đỗ Quang Linh

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là ĐỖ QUANG LINH bác sỹ nội trú khoa Huyết học – Truyền máu
khóa 42 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học và Truyền máu,
xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của GS.TS. Phạm Quang Vinh.
2. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 29 tháng 9 năm 2019
Học viên

ĐỖ QUANG LINH


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
CD
CMV
cp
del(17p)
ĐUTX
FISH
Hb
HBV
HCV

Ig
IL
IMWG
ISS
LDH
MP
M-protein
MPT
MRI
NST
NCCN
PAD
SDF-1α
t(11;16)
t(14;16)
t(4;14)
TBG

cluster differentiation: chùm biệt hóa
Cytomegalovirus
Centipoise: đơn vị đo độ nhớt
mất đoạn nhiễm sắc thể 17 tại nhánh ngắn
ĐUTX
Fluorescence in situ hybridation: Kỹ thuật lai huỳnh quang tại
hemoglobin: huyết sắc tố
Hepatitis B virus
Hepatitis C virus
imunoglobulin: globulin miễn dịch
Interleukin
International Myeloma Working Group

(nhóm làm việc quốc tế về ĐUTX)
International Staging System
(hệ thống xếp loại quốc tế về ĐUTX).
enzym lactat dehydrogenase
phác đồ melphalan - prednisolon
paraprotein: protein đơn dòng
phác đồ melphalan – prednisolon - thalidomide
Magnetic resonance imaging: hình ảnh cộng hưởng từ
nhiễm sắc thể
National Comprehensive Cancer Network: mạng lưới Ung hư
toàn cầu
phác đồ Bortezomib – Doxorubicin – Dexamethasone
Stroma cell-Derived Factor-1 α (Yếu tố xuất phát từ tế bào u 1 α)
chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 11 và 16
chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 14 và 16
chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 4 và 14
TBG


TNF- a
VCD
VRD
VEGF
WHO

tumor necrosis factor a: yếu tố hoại tử khối u alpha
phác đồ Bortezomib – Cyclophosphamide – Dexamethasone
phác đồ Bortezomib – Lenalidimide – Dexamethasone
vascular endothelial growth factor: yếu tố tăng sinh nội mạc mạch
world health organization: tổ chức y tế thế giới

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

DANH MỤC HÌNH


9
ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy xương (Kahler) là một bệnh máu ác tính, đặc trưng bởi sự tăng
sinh và tích lũy bất thường của các tương bào ác tính dẫn tới sự tăng sản xuất
các paraprotein trong máu và nước tiểu gây tổn thương các cơ quan khác [1].
Bệnh thường gặp ở người trên 40 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 1:1 (theo WHO năm
2001). Theo thống kê tại Mỹ, bệnh ĐUTX chiếm khoảng 1,8% các bệnh lý
ung thư và khoảng 10% các bệnh máu ác tính, với tỷ lệ mắc hàng năm khoảng
8/100,000 dân [2].
Thời gian qua đã chứng kiến một cuộc cách mạng trong điều trị ĐUTX
do sự ra đời của một số loại thuốc mới có hiệu quả, kết hợp với việc tăng
cường sử dụng phương pháp ghép TBG tự thân và sự cải thiện trong chăm sóc
hỗ trợ. Tỷ lệ sống của bệnh nhân ĐUTX đã tăng hơn gấp đôi trong 10 năm
qua, một thành tựu to lớn so với bất kỳ bệnh ung thư nào khác [3].
Trước khi phương pháp ghép tế bào gốc ra đời ra đời, việc điều trị bệnh
máu ác tính phụ thuộc hoàn toàn vào hoá trị liệu. Việc tăng liều lượng cũng
như phối hợp nhiều loại hoá chất đã mang lại những kết quả khả quan về tỷ lệ

lui bệnh hoàn toàn cũng như kéo dài thời gian sống thêm nhưng cũng tăng tỷ
lệ tử vong do biến chứng nhiễm trùng, chảy máu và độc tính của thuốc. Sự ra
đời của phương pháp ghép TBG tạo máu đã trở thành chỗ dựa vững chắc cho
các phác đồ đa hoá trị liệu liều cao. Ghép TBG tạo máu tự thân giúp cho tủy
xương của bệnh nhân phục hồi nhanh hơn, rút ngắn một cách đáng kể thời
gian “suy tủy” sau hoá trị liệu liều cao, giảm tỷ lệ tử vong do các biến chứng.
Hiệu quả điều trị bệnh ĐUTX bằng ghép TBG tự thân rất tốt nhưng sau một
khoảng thời gian nhất định bệnh có thể tiến triển hoặc tái phát trở lại.
Tại Việt Nam, ghép TBG tạo máu điều trị các bệnh máu ác tính đã được
thực hiện thành công tại bệnh viện Truyền máu - Huyết học thành phố Hồ Chí


10
Minh, viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, bệnh viện Nhi Trung ương,
bệnh viện Quân đội 108, bệnh viện Bộ Công an và bệnh viện Bạch Mai. Bắt
đầu từ tháng 12/2012 bệnh viện Bạch Mai đã bắt đầu thực hiện ghép TBG tạo
máu. Cho đến nay, sau sáu năm thực hiện đã tiến hành ghép TBG tự thân
thành công cho nhiều bệnh nhân ĐUTX. Nhằm đầy mạnh hơn nữa việc ứng
dụng hiệu quả và áp dụng một cách thường quy của phương pháp này trong
điều trị bệnh ĐUTX, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: Nghiên cứu kết
quả điều trị bệnh ĐUTX bằng ghép TBG tự thân tại bệnh viện Bạch Mai
giai đoạn 2012 – 2019, với hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả điều trị của bệnh
nhân ĐUTX sau đợt ghép TBG tự thân tại bệnh viện Bạch Mai giai
đoạn 2012-2019.
2. Xác định thời gian sống thêm sau ghép và phân tích một số yếu tố
liên quan tới kết quả điều trị và thời gian sống thêm sau ghép TBG
tự thân của bệnh nhân ĐUTX tại bệnh viện Bạch Mai giai đoạn
2012-2019.

11

1

1.1
1.1.1

Chương 1: TỔNG QUAN

Bệnh đa u tủy xương
Khái niệm
Đa u tủy xương hay còn gọi là bệnh Kahler là một bệnh ác tính về máu,

do sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào. Bệnh có thể dẫn tới các biến chứng
như thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, tăng canxi máu và dễ
nhiễm trùng [4].
1.1.2

Lịch sử về bệnh đa u tủy xương
Mặc dù bệnh ĐUTX có thể xuất hiện cả nghìn năm trước, nhưng trường

hợp đầu tiên được mô tả đầy đủ vào năm 1844 bởi bác sỹ Solly. Bệnh nhân tên
là Sarah Newbury, giới nữ, 39 tuổi, khởi phát bệnh với biểu hiện mệt và đau do
gãy nhiều xương. Bệnh nhân tử vong sau khi khởi phát bệnh 4 năm. Sau khi
bệnh nhân tử vong, các bác sỹ khám nghiệm cho thấy trong xương bệnh nhân
có rất nhiều chất màu đỏ. Bác sỹ Solly cho rằng là bệnh viêm và biểu hiện đầu
tiên là tổn thương mạch máu và tổn thương các chất trong xương. Chất này
được thải qua thận. Trường hợp bệnh nhân ĐUTX nổi tiếng nhất là Thomas
Alexander McBean, 45 tuổi, biểu hiện bệnh ban đầu là mệt mỏi nhiều. Các bác

sỹ nhận thấy nước tiểu của bệnh nhân bị đông cứng. Tháng 9 năm 1844, bệnh
nhân rướn người thì đột nhiên cảm thấy gãy các xương sườn và không thể vận
động được vì rất đau. Ông được điều trị bằng cách rút bỏ khoảng 500 ml máu,
điều trị này làm bớt đau nhưng gây mệt mỏi nhiều hơn. Sau đó bệnh nhân được
dùng thép và quinine. Ông bớt đau trong một thời gian, sau đó đau trở lại và tử
vong sau 16 tháng. Sau khi tử vong, bệnh nhân được khám nghiệm và cho thấy
xương sườn dễ gãy, xốp, chất xương như thạch và có màu đỏ. Xem dưới kính


12

hiển vi thấy có nhiều tế bào to, hình tròn hoặc bầu dục chứa một đến hai nhân
và hạt nhân màu sáng. Nước tiểu của bệnh nhân McBean có tỉ trọng cao, khi
đun lên có màu đục. Henry Bence Jones mô tả đó là một loại protein. Danh từ
bệnh Kahler được dùng để mô tả bệnh ĐUTX do bác sỹ Loos mô tả gồm các
triệu chứng đau xương, tiểu protein và khi khám nghiệm tử thi cho thấy trong
xương có nhiều tế bào to, hình tròn. Tế bào tương bào được mô tả bởi bác sỹ
Waldeyer năm 1875. Năm 1929, Arinkin là người đầu tiên thực hiện việc chọc
hút tủy xương để chẩn đoán bệnh ĐUTX. Danh từ protein Bence Jones được
mô tả lần đầu tiên bởi tác giả Fleischer năm 1880. Vào năm 1928, Perlzweig
chứng minh rằng ĐUTX có tăng protein máu. Năm 1939, Tiselius và Kabat
chứng minh hoạt tính kháng thể trên cung gamma globulin, và cho thấy có đỉnh
cao nhọn trên điện di protein máu rất đặc trưng cho bệnh ĐUTX. Năm 1953,
Grabar và William đã mô tả điện di cố định miễn dịch của các bệnh nhân
ĐUTX [5].
Trong danh pháp của Tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 1972, Mathé và
Rappaport định nghĩa bệnh ĐUTX là bệnh “ung thư của hệ thống tương bào” ở
các mức độ biệt hóa khác nhau gây ra u có tính chất lan tỏa hoặc khu trú. Bệnh
thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng trong (IgA, IgG, IgD hoặc
protein chuỗi nhẹ) trong huyết thanh hoặc nước tiểu [6].

Trong những năm 1970 đến 1975, các tác giả Durie, Salmon và Smith đã
đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn bệnh dựa trên đánh giá các chỉ số
khối u. Tuy nhiên hệ thống này còn một số hạn chế đặc biệt trong phân loại các
tổn thương xương. Đến năm 2005, Greipp và cộng sự đã đưa ra phân loại bệnh
ĐUTX mới – hệ thống phân loại quốc tế ISS [7]. Phối hợp với đó là phân loại
về tiên lượng bệnh được chia ra thành các nhóm nguy cơ dựa vào tổn thương
nhiễm sắc thể. Phát hiện các yếu tố nguy cơ di truyền tế bào giúp bác sỹ điều
trị có thể bước đầu tiên lượng tình trạng bệnh.


13

1.1.3

Dịch tễ
Bệnh ĐUTX chiếm 1% trong tất cả các bệnh ung thư, chiếm 10% trong

các bệnh lý ác tính về huyết học. Bệnh thường có giai đoạn đầu không biểu
hiện triệu chứng, đó là giai đoạn tăng gamma đơn dòng không xác định
(MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance). Tăng
gamma đơn dòng không xác định chiếm khoảng 3% dân số trên 50 tuổi, diễn
tiến dần đến bệnh đa u tuỷ xương với tỷ lệ khoảng 1% một năm. Sau đó một số
bệnh nhân chuyển sang giai đoạn ác tính mà không biểu hiện triệu chứng, gọi
là đa u tuỷ xương tiềm ẩn (SMM: Smoldering multiple myeloma) [8], dần dần
chuyển sang bệnh ĐUTX có triệu chứng. Tỷ lệ hàng năm của bệnh đa u tuỷ
xương là 8/100,000 dân. Bệnh thường xảy ra ở người lớn tuổi, tuổi trung bình
là 70 tuổi [9]. Bệnh đa u tuỷ xương thường xảy ra ở người da đen gấp hai đến
ba lần người da trắng, thường gặp ở nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ khoảng 1,5 lần.
Các yếu tố nguy cơ bao gồm lớn tuổi, chủng tộc da đen, béo phì, tiếp xúc
với thuốc trừ sâu, tiền sử gia đình có người đã từng bị tăng gamma đơn dòng

không xác định hoặc ĐUTX. Cả hai yếu tố môi trường và gen đều đóng vai trò
quan trọng trong việc phát triển của bệnh ĐUTX [2].
1.1.4

Cơ chế bệnh sinh
Trong bệnh ĐUTX, các nhà nghiên cứu đều giả thiết rằng các tế bào đa

u tủy có nguồn gốc từ các tế bào dòng lympho B. Trong cơ thể các bệnh nhân
ĐUTX có một dòng tế bào B thể hiện trật tự gene Ig tương tự như dòng tế bào
đa u tủy. Khi sử dụng kỹ thuật FISH, một số nghiên cứu đã phát hiện ra là các
đột biến nhiễm sắc thể của các tế bào đa u tủy cũng được thấy ở các tế bào B
CD19+. Nghiên cứu về hình thái, di truyền và chức năng của các tế bào B này
đã xác định đây là các tế bào B nhớ có các kháng nguyên bề mặt CD19, CD27
và không có CD38. Việc phân tích trật tự gene chuỗi nặng của các bệnh nhân


14

ĐUTX đã chứng minh các tế bào B nhớ này xuất xứ từ khu vực hậu trung tâm
mầm. Các nghiên cứu invitro bằng kỹ thuật nuôi cấy tạo dòng tế bào trên môi
trường bán đặc như thạch agar hoặc methylcellulose chứng minh rằng, ở vào
một thời điểm nhất định, khả năng tăng sinh và phát triển dòng chỉ có ở một số
rất ít tế bào đa u tủy mặc dù tất cả đều có đặc tính tăng sinh. Nghiên cứu của
Hamburger và Salmon cho thấy tỷ lệ các TBG đa u tủy có khả năng tạo cụm
chỉ chiếm khoảng 0,001% đến 0,1% của tổng số các tế bào u [10].
Trong bệnh ĐUTX, các bất thường di truyền được chia thành 2 nhóm:
nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% và nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ khoảng
40 - 45%. Gần một nửa các bệnh nhân MGUS và ĐUTX thuộc nhóm đa bội có
48 - 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomie nhiễm sắc thể 3, 5, 7, 9, 11,
15, 19, và 21 [11]. Các bất thường di truyền khác như mất 17p hoặc đột biến

p53, đột biến RAS, chuyển đoạn MYC… có tần xuất tương đương nhau ở cả
hai nhóm đa bội và không đa bội. Trong bệnh ĐUTX, nhóm bất thường không
đa bội chủ yếu là các đột biến của gene mã hóa Ig. Dạng đột biến hay gặp là
chuyển đoạn nhiễm sắc thể xảy ra ở vùng chuyển đổi Ig trên nhiễm sắc thể
14q32. Đa số các đột biến gene đều do những sai sót xảy ra ở một trong ba quá
trình biến đổi gene đặc hiệu của tế bào B: quá trình tái tổ hợp ba đoạn gene
VDJ, quá trình tái tổ hợp chuyển đổi Ig hoặc đột biến soma quá mức.
Vi môi trường tủy xương gồm có các tế bào của hệ thống tạo máu, các
tế bào không thuộc hệ thống tạo máu, thành phần ngoài tế bào và dịch lỏng.
Trong bệnh ĐUTX, sự cân bằng giữa các thành phần tế bào, thành phần ngoài
tế bào và thành phần dịch lỏng trong tủy xương bị phá vỡ. Các bất thường di
truyền dẫn đến sự thể hiện quá mức các phân tử kết dính trên bề mặt các tế bào
đa u tủy đồng thời làm cho các tế bào này nhạy cảm hơn đối với các chất kích
thích tăng trưởng. Hiện tượng kết dính và tương tác giữa tế bào đa u tủy với
các tế bào trong vi môi trường tủy xương sẽ hoạt hóa các tế bào này, khởi động


15

và tăng quá trình sao chép gene dẫn đến sinh tổng hợp nhiều loại cytokine và
các yếu tố tăng trưởng như: IL-6, IGF-1, VEGF, TNF-a, SDF-1a, TGF-b,
bFGF, MIP-1a, SCF, HGF, IL-1b, IL-3, IL-10, IL-15, và IL-21, Ang-1 và
matrix metalloproteinases (MMP-2 và MMP-9). Các cytokine và các yếu tố
tăng trưởng có khả năng thúc đẩy quá trình tăng sinh mạch máu, quá trình tồn
tại, phân chia và tăng sinh cũng như phát triển khả năng kháng thuốc của các tế
bào ĐUTX. Một số cytokine như IL-1, IL-5, TNFα, TNFβ có khả năng làm
tăng hoạt động huỷ cốt bào đồng thời ức chế tạo cốt bào gây nên tình trạng tiêu
xương, huỷ xương và gãy xương bệnh lý.
Hình
1.1.

Hậu

quả của

bệnh lý

đa u tủy

xương

[12].
1.1.5

Triệu
chứng
lâm
sàng
Những

biểu

hiện hậu

quả lâm sàng của bệnh ĐUTX bao gồm: đau xương, gãy xương bệnh lý, thiếu
máu, xuất huyết, nhiễu trùng, tăng canxi máu, hội chứng tăng độ nhớt huyết
tương và giảm chức năng thận....[1], [13].
Ngoài ra còn có các dấu hiệu hiếm gặp khác như gan to (5%), lách to
(4%), hạch to (1%) hay sốt (0,7%), suy nhược, mệt mỏi....[14].
Đau xương

Khoảng 60% bệnh nhân có biểu hiện đau xương tại thời điểm chẩn đoán


16

[15]. Cơn đau thường gặp nhất ở lưng hoặc xương sườn và ít gặp hơn trong các
chi và thường được khởi phát sau khi vận động. Cơn đau vùng lưng dữ dội, đột
ngột do tổn thương xương đốt sống có thể xảy ra sau khi ngã hoặc thậm chí sau
khi nâng vật có khối lượng nhỏ [16].
Thiếu máu
Thiếu máu gặp ở 73% bệnh nhân vào thời điểm chẩn đoán. Thiếu máu là
hậu quả của tình trạng các tế bào dòng tương bào ác tính xâm lấn tủy xương và
là hậu quả của suy thận [17].
Tăng canxi máu
Tăng canxi huyết ( ≥11 mg/ dL) được tìm thấy trong 10 – 15% bệnh
nhân tại thời điểm chẩn đoán. Tăng canxi có thể phát triển ở bất kỳ thời gian
trong quá trình diễn biến của bệnh. Triệu chứng bao gồm mệt mỏi, khát nước,
táo bón, chán ăn, buồn nôn, nôn mửa, lú lẫn, có thể hôn mê. Tăng canxi máu
không kiểm soát có thể dẫn đến suy thận mạn tính hoặc có thể tử vong [16].
Nhiễm trùng
Nhiễm trùng rất phổ biến ở bệnh nhân ĐUTX. Nguyên nhân gây nhiễm
trùng là do khả năng đề kháng của cơ thể bị suy giảm. Trong ĐUTX, các tế bào
ung thư tiết ra một lượng lớn Ig nhưng là Ig bất thường, không có hoạt tính
kháng thể để bảo vệ cơ thể. Ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng
hợp kháng thể có ích, hậu quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng.
Ngoài ra, giảm bạch cầu và liệu pháp corticosteroid cũng là những yếu tố nguy
cơ. Nhiễm trùng thường biểu hiện bằng viêm phổi, nhiễm trùng huyết hoặc
viêm màng não. Viêm phổi do phế cầu và các vi khuẩn gram âm là nguyên
nhân thường gặp nhất [16].

Chèn ép tủy sống


17

Xảy ra khi khối u phát triển tại xương đốt sống gây chèn ép khoang tủy.
Đây là biểu hiện hiếm gặp với tỷ lệ dưới 5% bệnh nhân. Các dấu hiệu lâm sàng
gồm đau lưng kèm theo rối loạn cảm giác và vận động các chi, rối loạn đại tiểu
tiện và nhu động ruột [16].
Gan, lách, hạch to
Gan to có thể sờ thấy được khoảng dưới 5% bệnh nhân, trong khi lách to
là 1%. Hạch to rất hiếm gặp [16].
Suy thận
Sự gia tăng của creatinin gặp khoảng một nửa số bệnh nhân ĐUTX,
trong đó những bệnh nhân có creatinin >2 mg/dL (177 µmol/L) là khoảng 20%
tại thời điểm chẩn đoán. Có thể gặp cả suy thận cấp nhưng suy thận mạn
thường gặp hơn [16]. Hai nguyên nhân chính dẫn đến suy thận trong ĐUTX là
sự gia tăng các protein đơn dòng và tăng canxi máu.
Sự lắng đọng các protein đơn dòng (đặc biệt là các chuỗi nhẹ) tại các tổ
chức biểu mô cầu thận dẫn đến kém đàn hồi và tổn thương tổ chức lọc cầu
thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây xơ hóa cầu thận, dẫn đến suy thận
[1], [13], [14].
Nguyên nhân thứ hai dẫn đến suy thận đó là tăng canxi máu. Tăng canxi
làm thay dổi hệ số lọc và lắng đọng canxi, đồng thời làm giảm lượng máu đến
thận dẫn đến quá trình suy thận tiến triển nhanh hơn [1], [18], [19].
Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thận
như các thuốc chống nấm amphotericin B, hay cyclosporine A..., thậm chí
thuốc chống tiêu xương và hạ canxi máu biphosphonate nếu truyền quá nhanh
cũng có thể gây nên suy thận [1], [18], [19].

18

1.1.6

Triệu chứng cận lâm sàng
Tế bào máu ngoại vi
Thiếu máu đẳng sắc hồng cầu bình thường xuất hiện với tỷ lệ khoảng

70% số bệnh nhân. Số lượng bạch cầu thường không thay đổi nhưng giảm tiểu
cầu biểu hiện khoảng 5% số bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán [16].
Tốc độ máu lắng tăng và hồng cầu lưới giảm. trên tiêu bản kính hiển vi
máu ngoại vi có thể quan sát thấy hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Hình 1,2A)
[1], [13], [18].

A: Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trong máu ngoại vi.
B: Hình ảnh tương bào tủy.
Hình 1.2. Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trong máu ngoại vi (rouleaux
formation) và tương bào tủy [20].
Tăng độ nhớt huyết tương
Gặp ở 20 – 40% bệnh nhân, do sự sản xuất protein đơn dòng bất thường.
Tăng độ nhớt huyết tương biểu hiện lâm sàng bởi tam chứng cổ điển: xuất huyết
niêm mạc, rối loạn thị giác và tổn thương thần kinh như đau đầu, co giật, có thể
hôn mê. Xét nghiệm đo độ nhớt cho kết quả trên 4 cp (giá trị bình thường từ


19

1,4 – 1,8cp). Các phương pháp điều trị bao gồm điều trị hỗ trợ, trao đổi huyết
tương, tách huyết tương và quan trọng nhất là điều trị bệnh gốc [1], [21].

Điện di cố định miễn dịch huyết thanh và nước tiểu
Điện di cố định miễn dịch huyết thanh được dùng để định danh từng loại
Ig. Khoảng 50% các trường hợp protein đơn dòng là IgG, 20% là IgA, chuỗi
nhẹ là 15 – 20%, IgD là 2% và chỉ có 0,5% với IgM, trong khi nồng độ của các
Ig bình thường giảm. Nồng độ chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh được xác
định bằng kháng thể đặc biệt. Bình thường tỷ lệ giữa 2 loại chuỗi nhẹ này là
κ/λ là 0,26-1,65. Trong bệnh ĐUTX tỷ lệ này thay đổi [16], [22]. Khoảng 20%
bệnh nhân có kết quả điện di bình thường. Những bệnh nhân này thuộc nhóm
ĐUTX không tiết [15].
Điện di cố định miễn dịch nước tiểu để xác định protein Bence-Jones
trong nước tiểu, gặp ở những bệnh nhân ĐUTX chuỗi nhẹ, và khoảng 1/3 số
bệnh nhân này có creatinin huyết thanh ≥2mg/dl [16].
Định lượng beta2-microglobumin để đánh giá sự luân chuyển của tế bào
khối u. Sự gia tăng nồng độ của beta2-microglobumin là chỉ số tiên lượng xấu,
được xếp vào yếu tố tiên lượng trong hệ thống phân loại ISS [7], [16].
Tủy đồ và sinh thiết tủy xương
Là xét nghiệm rất cần thiết để chẩn đoán bệnh. Trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ
tế bào plasmo >10% (Hình 1,1B), thâm nhiễm và xâm lấn, lấn át tổ chức tạo
máu. Trong nghiên cứu của Raijkumar và cộng sự, trong số 1027 bệnh nhân
được chẩn đoán ĐUTX có triệu chứng, số lượng trung bình của tế bào plasmo
trong tủy xương là 50%, có 4% bệnh nhân có ít hơn 10% tế bào. Điều đó được
giải thích là số lượng nhỏ các tế bào plasmo được phát hiện là do sự tăng sinh
bù đắp của tủy xương [16]. Nếu bệnh nhân có khối u đơn độc ngoài tủy cần
làm sinh thiết và mô bệnh học khối u để chẩn đoán.


20

Chẩn đoán hình ảnh
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh giúp phát hiện các tổn thương

xương. X-quang thông thường cho thấy khoảng 80% số bệnh nhân tại thời
điểm chẩn đoán có tổn thương xương dạng khuyết xương, loãng xương hoặc
gãy xương bệnh lý. Tổn thương thường gặp ở xương đốt sống, xương sọ,
xương sườn, xương chậu, đầu gần xương cánh tay và xương đùi. Xạ hình
xương cũng là một kỹ thuật có giá trị trong chẩn đoán sàng lọc, nhưng phương
pháp này chỉ phát hiện được tổn thương xương khi có khoảng 50% bè xương bị
tổn thương.
Các bất thường di truyền
Các nghiên cứu cho thấy hầu hết các bệnh nhân ĐUTX đều có bất
thường về NST và gen. Bằng kỹ thuật FISH, các chuyển đoạn NST có thể gặp
là t(11;14), t(4;14), t(14,16) [23]. Về số lượng NST, có thể gặp mất NST 13,
mất NST 17p, thêm NST 1q, đa bội hoặc thiểu bội. Thay đổi số lượng NST góp
phần vào cơ chế bệnh sinh và tiên lượng bệnh [24].
1.1.7

Chẩn đoán

1.1.7.1 Chẩn đoán xác định
Dựa trên các biểu hiện sau:
- Có globulin đơn dòng trong huyết thanh và/ hoặc trong nước tiểu.
- Tăng tương bào trong tủy xương.
- Có ảnh hưởng đến một hay nhiều cơ quan khác: suy thận, thiếu máu,
tăng canxi máu, tăng độ quánh máu, bột thận hoặc nhiễm khuẩn.
- Nếu tương bào tủy >10% nhưng không có tổn thương mô thì gọi là
ĐUTX không triệu chứng [25].
Để thuận lợi cho chẩn đoán, có một số tiêu chuẩn sau:
Tiêu chuẩn của Bart Barloge (1999):
- Tiêu chuẩn chính
o Có u tương bào trên sinh thiết tủy hoặc ở một tổ chức.

21





o Tương bào tủy >30%.
o Tăng protein đơn dòng trong máu và/ hoặc nước tiểu:
IgG >3500mg/dl và/hoặc,
IgA >2000mg/dl hoặc,
Chuỗi nhẹ >1g/24h trong nước tiểu.
- Tiêu chuẩn phụ:
o Tương bào tủy từ 10-30%.
o Tăng Ig đơn dòng trong máu và/ hoặc nước tiểu:
 IgG >3500mg/dl hoặc
 IgA >2000mg/dl hoặc
 Chuỗi nhẹ <1g/24h trong nước tiểu.
o Tổn thương mất xương, khuyết xương trên X-quang.
o Giảm Ig bình thường trong máu: IgM <50mg/dl, IgA <100
mg/dl, IgG <600mg/dl.
Chẩn đoán bệnh khi có:
- 2 tiêu chuẩn chính, hoặc
- 1 tiêu chuẩn chính và 2 tiêu chuẩn phụ, hoặc
- >3 tiêu chuẩn phụ.
Tiêu chuẩn theo IMWG (2003):
Đến năm 2003, Hiệp hội nghiên cứu về ĐUTX quốc tế (IMWG) đã có

công bố một hệ thống danh pháp, hướng dẫn chẩn đoán, theo dõi và điều trị
bệnh ĐUTX. Hệ thống hướng dẫn này bao gồm tiêu chuẩn chẩn đoán, hệ thống

phân loại giai đoạn bệnh cũng như đưa ra các phác đồ điều trị cho bệnh nhân
ĐUTX.
Tiêu chuẩn chẩn đoán theo IMWG:
- Tương bào tủy ≥10% và/ hoặc u tương bào.
- Có protein đơn dòng trong huyết thanh và/hoặc trong nước tiểu.
- Có bằng chứng hủy hoại cơ quan khác do rối loạn tăng sinh tương bào
(CRAB):
o Tăng canxi máu >2,75mmol/l
o Suy thận: creatinin >2mg/dl (>177µmol/l).
o Thiếu máu: Hb <100g/l.


22

o Có tổn thương ổ tiêu xương hoặc loãng xương nặng hoặc gãy
xương bệnh lý.
Năm 2015, IMWG bổ xung thêm một số tiêu chuẩn để chẩn đoán
ĐUTX, những tiêu chuẩn này có giá trị tương đương với các tiêu chuẩn
CRAB:
- Tỷ lệ tương bào trong tủy xương ≥60%.
- Tỷ lệ giữa 2 loại chuỗi nhẹ tự do (κ/λ) trong huyết thanh >100 lần,
trong đó chuỗi nhẹ bệnh lý >100 mg/l (tiêu chuẩn này tương đương và có thể
thay thế cho tiêu chuẩn (a) trong nhóm CRAB nêu trên). Trong trường hợp
bệnh nhân không có tăng Ig đơn dòng và cũng không có thay đổi bất thường về
tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do nhưng vẫn có tăng tỷ lệ tương bào >10% trong tủy xương
thì bệnh nhân sẽ được xếp vào nhóm ĐUTX không tiết.
- Có trên một tổn thương xương trên MRI với kích thước ≥5mm [26].
1.1.7.2 Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Có 2 cách phân loại là theo Durie - Salmon và ISS (bảng 1,1).

Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn bệnh theo Durie-Salmon và ISS
Giai đoạn
I

Tiêu chuẩn Durie-Salmon
Có tất cả các biểu hiện sau:
- Hb >10g/dl.
- Canxi <12 mg/dl
- Cấu trúc xương bình thường
hoặc chỉ có u tương bào ở tủy
xương

Tiêu chuẩn ISS
- Beta2-microglobulin
<3,5 g/dl.
- Albumin huyết thanh
≥35 g/l.


23

- Ig ở mức:
- IgG <5 g/dl.
- IgM <3 g/dl.
- Protein
<4g/24h.
II

Bence-Jones

Không phải I, III
Có một trong các dấu hiệu:

III

- Canxi >12 mg/dl.
- Có khuyết xương.
- Các Ig ở mức:
o IgG >7 g/dl.
o IgM >5 g/dl.
o Protein
Bence-Jones
g/24h.

Không phải I, III
Beta2-microglobulin ≥5,5
mg/dl.

>12

1.1.7.3 Chẩn đoán theo tiến triển bệnh
Bảng 1.2. Phân loại ĐUTX theo tiến triển bệnh [27].
ĐUTX thầm lặng

ĐUTX tiến triển
Có một trong các biểu hiện sau:

- Protein đơn dòng ≥30g/l.
- Tương bào tủy ≥10%.
- Không có cơ quan hoặc mô bị tổn thương.

- Không có tổn thương xương.

- Canxi >11,5mg/dl.
- Suy thận: creatinin >1,73 mg/dl.
- Thiếu máu: Hb <10 g/dl, hoặc ít
hơn mức bình thường 2g.
- Có tổn thương xương.

1.1.7.4 Chẩn đoán phân biệt
Tăng gamma đơn dòng chưa xác định (MGUS).
Tăng gamma đơn dòng chưa xác định chiếm 3,2% ở người trên 50 tuổi
và 5,8% ở người trên 70 tuổi [28]. Tăng gamma đơn dòng chưa xác định đặc


24

trưng bởi M-protein <30g/L, tương bào trong tủy <10%, không có bằng chứng
của phá hủy mô do bệnh tăng sinh kháng thể đơn dòng [29]. Giai đoạn này tiến
triển thành bệnh ĐUTX với tỷ lệ khoảng 1% một năm. Yếu tố chính làm cho
MGUS tiến triển thành bệnh ĐUTX bao gồm loại M-protein, bất thường tỷ lệ
chuỗi nhẹ tự do và hơn 95% có bất thường về gen, NST.
Đa u tủy xương tiềm ẩn (SMM).
Danh từ ĐUTX tiềm ẩn được định nghĩa đầu tiên bởi tác giả Kyle và
Greipp khi thấy sự hiện diện của M-protein huyết thanh >30 g/L và có trên
10% tương bào trong tủy xương, nhưng không có tổn thương hủy xương hay
những biểu hiện lâm sàng của bệnh gamma đơn dòng. Tiêu chuẩn của ĐUTX
tiềm ẩn bao gồm nồng độ M-protein >30 g/L, và/ hoặc có >10% tương bào
trong tủy xương, không có bằng chứng của phá hủy các cơ quan do bệnh tăng
gamma đơn dòng. Khoảng 10% bệnh nhân ĐUTX có tiền sử ĐUTX tiềm ẩn.
Hầu hết các trường hợp ĐUTX tiềm ẩn sẽ diễn tiến thành bệnh ĐUTX [16].

Bệnh lơ xê mi cấp dòng tương bào (Plasma cell lơ xê mi).
Bệnh lơ xê mi cấp dòng tương bào được mô tả bởi Kyle năm 1974, đặc
trưng bởi số lượng tế bào tương bào máu ngoại vi chiếm >20% trong tổng số
bạch cầu (số lượng tuyệt đối >2 x 10 9/L). Có hai dạng bạch cầu dòng tương
bào: bệnh mới chẩn đoán và bệnh diễn tiến trên nền bệnh ĐUTX đã chẩn đoán.
Biểu hiện lâm sàng của bệnh lơ xê mi cấp tương bào rất nặng, rất khó điều trị,
thường kháng trị với các liệu pháp thông thường [16].
U tương bào đơn độc
U tương bào đơn độc chiếm khoảng 3% trong các loại rối loạn dòng
tương bào, khối u thường nằm trên cột sống. Chẩn đoán thường dựa vào sinh
thiết khối u, giải phẫu bệnh lý cho thấy có tương bào trong mẫu mô của khối u.
Ngoài ra, không phát hiện bằng chứng tăng tương bào trong tủy xương. Điều
trị bao gồm xạ trị tại chỗ. Sau 10 năm theo dõi 2/3 bệnh nhân có thể chuyển
thành ĐUTX, thời gian trung bình là 2 năm.


25

U tương bào ngoài tủy (Extramedullary plasmacytoma).
U tương bào ngoài tủy là loại u tương bào xuất phát ngoài tủy xương,
thường ở đường hô hấp trên mũi, xoang, mũi hầu và hạnh nhân). Những vị trí
khác bao gồm tuyến cận giáp, mắt, phổi, lách, ống tiêu hóa, tinh hoàn và da.
Trong hầu hết các trường hợp chỉ có một vị trí nhưng đôi khi cũng gặp ở nhiều
vị trí khác nhau. Chẩn đoán dựa trên sinh thiết khối u [30].
Đa u tủy xương thể không tiết.
Đây là dạng đặc biệt của bệnh ĐUTX, rất khó chẩn đoán. Cách duy nhất
là chứng minh được sự hiện diện của tương bào trong tủy xương. Số lượng
tương bào trong tủy chiếm >10%. Chuỗi nhẹ tự do (FLC) trong huyết thanh bất
thường. Định lượng chuỗi nhẹ tự do là cách để theo dõi đáp ứng điều trị [31].
Đa u tủy xương dạng đặc xương (Hội chứng POEMS).

Hội chứng POEMS bao gồm bệnh đa thần kinh (polyneuropathy), gan
lách hạch lớn, bệnh lý nội tiết, có xuất hiện M-protein và có tổn thương da.
Bệnh cảnh lâm sàng bao gồm viêm mãn tính dây thần kinh gây thoái hoá đa
dây thần kinh. Tổn thương thần kinh vận động nhiều hơn thần kinh cảm giác.
Có nhiều tổn thương dạng đặc xương. Biểu hiện lâm sàng là gan to, tăng sắc tố
da, tổn thương mao mạch trên da, vú to ở nam giới, teo tinh hoàn, phù gai thị,
rậm lông. Loại M-protein thường là IgA Lambda <30 g/L và có ít hơn 5%
tương bào trong tủy xương. Sinh thiết tại vùng xương đặc giúp chẩn đoán [16].
1.1.8 Tiên lượng bệnh
Theo một số nghiên cứu đã chứng minh rằng, việc kết hợp giữa yếu tố di
truyền, chỉ số LDH và phân loại theo ISS đã giúp cải thiện đáng kể việc đánh
giá tiên lượng bệnh (bảng 1,3).
Bảng 1.3. Các yếu tố tiên lượng bệnh [32].
Yếu tố tiên lượng
Chỉ số ISS: theo bảng 1,1
Yếu tố di truyền:
Nguy cơ cao
Nguy cơ tiêu chuẩn

Chỉ số
Có del(17p) và/ hoặc t(4;14) và/ hoặc t(14;16)
Không thuộc nhóm nguy cơ cao