nghiên cứu y học Nghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương

B GIO D CV OT O
TR

NG

B YT

I H C Y H N I

=========

TH H NH

NGHIÊN CứU HIệU QUả KIểM SOáT HEN

BằNG OXIDE NITRIC KHí THở RA ở TRẻ EM TRÊN 5 TUổI
TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyờn ngnh

: Nhi khoa

Mó s

: 62720135

LU N N TI N S Y H C
Ng

ih

ng d n khoa h c:

PGS.TS. Nguy n Th Di u Thỳy

H N I - 2019


L IC M
Tôi xin đ

N

c bày t lòng kính tr ng và bi tă năsâuăs c t i:

PGS.TS. Nguy n Th Di u Thuý - ng
ki n th c,ă h

i th yăđưăh t lòng truy năđ t

ng d n vàă giúpă đ tôi trong quá trình h c t p và ti n hành

nghiên c u.
Tôi c ng xin đ

c bày t l i c m n chơn thƠnh t i:

- Các th y cô B môn Nhi, B môn Sinh lý - Tr

ngă

i h c Y Hà N i.

Th yăcôăđưănhi t tình d y b o,ăgiúpăđ tôi trong quá trình h c t p.
ng y,ă Bană Giámă đ c cùng các khoa phòng c a B nh vi n Nhi

Tr ngă

ng, đ c bi t là Khoa D

ng Mi n D ch Kh p,ă Khoaă i u tr t

nguy n B đưă t o m iăđi u ki n thu n l iăgiúpăđ tôi công tác, h c t p, ti n
hành nghiên c u và hoàn thành lu n án.
-

ng y, Ban Giám hi u,ăphòngă àoăt oăSauăđ i h cătr

Hà N i,ăđưăgiúpăđ tôi trong th i gian h c t p t iătr
- Nh ng b nhă nhânăvàă ng

ngă

ih cY

ng.

i nhà b nhănhână đưă nhi t tình giúp tôi th c

hi n nghiên c u, cung c p cho tôi nh ng s li u vô cùng quý giáăđ tôi hoàn
thành lu n án.

Tôi vô cùng bi tă n cha m , giaăđình,ănh ngăng

i thân, b năbè,ăđ ng

nghi păđưăkhíchăl ,ăđ ngăviên,ăgiúpăđ tôi trong su t quá trình h c t p và hoàn
thành lu n án.
Hà N i, ngày 20 tháng 10 n m 2019.
Tác gi lu n án

Th H nh


L I CAM OAN
Tôiălàă

ăTh ăH nh,ănghiênăc uăsinhăkhóaă34ătr

ngă

iăh căYăHàăN i,ă

chuyênăngànhăNhiăkhoa,ătôiăxinăcamăđoan:
1.

âyălàălu năánădoăb năthânătôiătr căti păth căhi năd

iăs ăh

ngăd năc aă

PGS.TSăNguy năTh ăDi uăThuýă
2. Công trình này không trùngăl păv iăb tăk ănghiênăc uănàoăkhácăđưăđ

că

côngăb ăt iăVi tăNam.
3. Tôiăxinăcamăđoan cácăs ăli uăđ
th că vàă kháchă quan,ă đưă đ

căs ăd ngătrongălu năánănàyălàătrungă

că xácă nh nă vàă ch pă thu nă c aă c ă s ă n iă

nghiênăc u.
Tôiăxinăhoànătoànăch uătráchănhi mătr

căphápălu tăv iănh ngăcam k tănày.

ảà N i, ngày 20 tháng 10 n m 2019
Tác gi

Th H nh


CÁC CH
Ch vi t t t

VI T T T

Ti ng Anh

Ti ng Vi t

ACT

Asthma Control Test

Test ki m soát hen

ACQ

Asthma control questionnaire

Câu h i ki m soát hen

AI

Airway inflammation

Viêmăđ

AIA

Aspirin-intolerant asthma

Henăliênăquanăđ n s d ng

ng th

aspirin

AHR

Airway hyperresponsiveness

T ngăph n ngăđ

ATS

American Thoracic Society

Hi p h i l ng ng c M

AUC

Area under the curve

Di nătíchăd

BC

iăđ

ng th

ng cong

B ch c u

BMI

Body mass index

Ch s kh iăc ăth

CANO

Alveolar nitric oxide

N ngăđ oxide nitric t i ph

concentration

nang

Closing capacity/ Total lung

Dung tích khí c n/Dung tích

capacity

toàn ph i

CC/TLC

cGMP

Cyclic guanosine
monophosphate
Ch căn ngăhôăh p

CNHH
The slope of the nitrogen

Test ki m tra n ngăđ

single breath washout test

nitrogen th ra

EA

Eosinophilic asthma

Henăt ngăb ch c u ái toan

EIB

Excersice induced asthma

Hen do g ng s c

ERS

European Respiratory Society H i hô h p Châu Âu

dN2


Ch vi t t t

Ti ng Anh

Ti ng Vi t

EVW

Episodic viral wheeze

Khò khè t ngăđ t do virus

FEF

Forced expiratory flow

L uăl

FeNO

Fraction exhaled nitric oxide

N ngăđ NO khí th ra

FEV1

Forced expiratory volume in

Th tích th ra t iăđaătrongă

one second

giâyăđ u tiên

FRC

Function residual capacity

Dung tích c n ch căn ng

FVC

Forced vital capacity

Dung tích s ng t iăđa

GINA

Global initiative for asthma

H i hen toàn c u

HDM

House dust mite

M t nhà

HPQ

ng th ra g ng s c

Hen ph qu n

ICS

Inhaled corticosteroids

Corticosteroid d ng hít

IgE

Immunoglobulin E

IgE

IL

Interleukin

IL

ISAAC

The International Study

Nghiên c u Qu c t v hen

of Asthma and Allergies in

và d

ng

tr em

Childhood
KS

Ki m soát

MGA

Mixed granulocytic asthma

NA

Neutrophitic asthma

Henăt ngăc b ch c u ái toan
và b ch c u trung tính
Henăt ngăb ch c uăđaănhână
trung tính

NEA

Non-Eosinophil asthma

Henăkhôngăt ngăb ch c u ái
toan

NO

Oxide nitric

Khí NO

NOS

NO synthase

Men t ng h p NO

PEF

Peak expiratory flow

L uăl

ngăđ nh


Ch vi t t t
PGA

Ti ng Anh
Paucigranulocytic asthma

Ti ng Vi t
Henăkhôngăt ngăăb ch c u ái
toan và b ch c u trung tính

RV

Residual volume

Th tích khí c n

SABA

Short acting beta 2 agonist

Thu căkíchăthíchă2ătácăd ngăă
nhanh

SARP

Servere asthma reseach

Ch

program

hen ph qu n n ng

TB

ngătrìnhănghiênăc u

T bào

Th

T helper lymphocyte

T bào T h tr

Th2

T helper lymphocyte 2

T bào lympho Th2

TLC

Total lung capacity

Dung tích toàn ph i

TNF-

Tumor necrosis fator alpha

Y u t ho i t u

WHO

World Health Oganization

T ăch căyăt ăth ăgi i

M CL C
TV N
Ch

.................................................................................................. 1

ng 1: T NG QUAN ............................................................................... 3

1.1. Khái ni m hen ph qu n ....................................................................... 3
1.2. D ch t h c hen ph qu n ...................................................................... 3
1.3. Các y u t nguyăc ăgâyăăhenăph qu n ................................................. 4
1.4. C ăch sinh b nh h c c a hen ph qu n ............................................... 5
1.4.1. Viêmăđ

ng th ............................................................................. 5

1.4.2. Hen t ngăb ch c u ái toan ............................................................. 5
1.4.3. Henăkhôngăt ngăb ch c u ái toan ................................................... 6
1.4.4. T ngăph n ngăđ

ng th ............................................................. 7

1.4.5. Thayăđ iăc ătr năph qu n ............................................................. 8
1.4.6. T c ngh năđ

ng th ..................................................................... 8

1.4.7. Tái t o l i c uătrúcăđ

ng th ........................................................ 8

1.5. Sinh t ng h p Oxide nitric .................................................................. 10
1.5.1. Ngu n g c c a NO t i ph qu n .................................................. 11
1.5.2. Ngu n g c c a NO t i ph nang .................................................. 12
1.5.3. Môăhìnhăkhíăđ ng h c c a NO trong khí th ............................... 12
1.5.4. Tác d ng sinh lý c a Oxide nitric ................................................ 15
1.5.5. Ph

ngăphápăđoăn ngăđ Oxide nitric khí th ra......................... 17

1.5.6. Các y u t

nhăh

ngăđ n n ngăđ Oxide nitric ........................ 18

1.6. Ch năđoánăhenă tr em trên 5 tu iăvàăng

i l n ............................... 20

1.6.1. Tiêu chu n ch n đoánăhenătheoăGINAă2015 ................................ 20
1.6.2. Khuy n cáo ch năđoánăhenătheoăn ngăđ FeNO ......................... 22
1.7. Ki m soát hen...................................................................................... 26
1.7.1. Phân m căđ ki m soát hen theo GINA 2015 ............................. 27


1.7.2.

ánhăgiáăki m soát hen theo ACT .............................................. 28

1.7.3. Ki m soát hen theo n ngăđ FeNO .............................................. 30
1.8. M t s nghiên c u v n ngăđ Oxide nitric khí th ra t i Vi t Nam . 37
Ch

ng 2:

2.1.ă

iăt

IT

NG VĨ PH

NG PHÁP NGHIểN C U ............. 39

ng nghiên c u .......................................................................... 39

2.1.1.ă aăđi m nghiên c u ..................................................................... 39
2.1.2. Th i gian nghiên c u .................................................................... 39
2.1.3. Tiêu chu n l a ch n b nh nhân .................................................... 39
2.1.4. Tiêu chu n lo i tr ........................................................................ 39
2.2. Tiêu chu n ch năđoánăhenă tr em trên 5 tu iăvàăng

i l n .............. 40

2.3. Các xét nghi m c n lâm sàng ............................................................... 40
2.4.ăPh

ngăphápănghiênăc u...................................................................... 40

2.4.1. Thi t k nghiên c u....................................................................... 40
2.4.2. C m u nghiên c u ....................................................................... 40
2.4.3. Các bi n s nghiên c u ................................................................. 41
2.5. X lý s li u ......................................................................................... 55
2.6.ă
Ch

oăđ c nghiên c u ............................................................................. 56

ng 3: K T QU NGHIÊN C U ........................................................ 58

3.1.ă

căđi m c aăđ iăt

ng nghiên c u .................................................... 58

3.1.1.ă

căđi m v ch căn ngăhôăh p ..................................................... 61

3.1.2.ă

căđi m Oxide nitric khí th ra c a nhóm b nh nhân nghiên c u ... 62

3.2. Phân b các nhóm ki u hình hen ......................................................... 68
3.3. M i liên quan gi a n ngăđ NOăđ

ng th (FeNO và CANO) v i m t

s đ căđi m c n lâm sàng.................................................................... 75
3.3.1. M i liên quan gi a FeNO và CANO ............................................ 75
3.3.2. M iăt

ngăquanăgi a n ngăđ Oxide Nitric v i v i ch s FEV1... 75


3.3.3. M iăt

ngăquanăgi a n ngăđ Oxide nitric và b ch c u ái toan

trong máu ngo i vi ...................................................................... 76
3.4.ă ánhăgiáăki m soát hen ........................................................................ 78
Ch

ng 4: BÀN LU N ................................................................................. 86

4.1.ă

căđi m chung c aăđ iăt

ng nghiên c u ......................................... 86

4.2. Giá tr Oxide nitric khí th ra............................................................... 90
4.4. Ki u hình hen ph qu n ....................................................................... 96
4.3. M iăt

ngăquanăgi a n ngăđ Oxide nitric khí th ra và m t s đ c

đi m c n lâm sàng ............................................................................. 107
4.4.ă ánhăgiáătìnhătr ng ki m soát hen

tr em ....................................... 111

K T LU N .................................................................................................. 116
KI N NGH ................................................................................................. 118
DANH M C CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN C U C A TÁC GI
CÔNG B

LIểN QUAN

TÀI LI U THAM KH O
PH L C

N LU N ÁN

ĩ


DANH M C B NG
B ng 1.1:
B ng 1.2:

Phân lo i m căđ hen theo GINA 2015 ..................................... 21
nh y,ăđ đ c hi u, giá tr d đoánăd

ngătính,ăâmătínhăc a

m i test ch năđoánăhen................................................................ 25

B ng 1.3:

Phân m căđ ki m soát hen theo GINA 2015 ............................ 27

B ng 1.4:

Khuy n cáo ch năđoánăvàăki m soát hen theo n ngăđ FeNO
tr em t i Tây Ban Nha ............................................................... 32

B ng 3.1:

căđi m chung c aăđ iăt

B ng 3.2:

căđi m ch căn ngăhôăh p c aăđ iăt

B ng 3.3:

căđi m ch căn ngăhôăh p theo m căđ n ng b nh hen .......... 62

B ng 3.4:

Liên quan gi a oxit nitric v i BMI ............................................. 64

B ng 3.5:

Liên quan gi a n ngăđ Oxide nitric v i FEV1 ......................... 65

B ng 3.6:

Liên quan gi a n ngăđ Oxide nitric v i ch s Gaensler .......... 65

B ng 3.7:

Liên quan gi a n ngăđ Oxide nitric v i s l

ng nghiên c u ................................ 58
ng nghiên c u.............. 61

ng b ch c u ái

toan trong máu ............................................................................ 66
B ng 3.8:

Liên quan gi a n ngăđ Oxide nitric v i n ngăđ IgE máu ....... 67

B ng 3.9:

Ki u hình hen theo tu i kh i phát hen........................................ 68

B ng 3.10: Ki u hình hen theo m căđ n ng b nh hen ................................ 69
B ng 3.11: Ki u hình hen theo s l ng b ch c u ái toan trong máu ngo i vi.. 70
B ng 3.12: Ki u hình hen ph qu n theo n ngăđ FeNO ............................. 71
B ng 3.13: Ki u hình hen ph qu n theo n ngăđ CANO ............................ 72
B ng 3.14: Ki u hình hen theo FEV1 ........................................................... 73
B ng 3.15: Ki u hình hen ph qu n theo n ngăđ IgE máu ......................... 74
B ng 3.16:

ánhăgiáăt l ki m soát hen hoàn toàn trong th iăgianăđi u tr

theo phân nhóm FeNO ................................................................ 83


B ng 3.17:

ánhăgiáăt l ki m soát hen hoàn toàn trong th iăgianăđi u tr
theo phân nhóm CANO .............................................................. 83

B ng 3.18:

ánhăgiáăt l ki m soát hen hoàn toàn trong th iăgianăđi u tr
theo phân nhóm b ch c u ái toan máu. ....................................... 84


DANH M C BI U
Bi uăđ 3.1:

Tu i kh i phát hen c a tr ...................................................... 59

Bi uăđ 3.2:

Phân b BMI c a tr hen ph qu n......................................... 59

Bi uăđ 3.3:

Ti n s m c các b nh d

Bi uăđ 3.4:

ng c a b nh nhân HPQ ................. 60

căđi m test l y da v i các d nguyên hô h p

tr HPQ ..... 60

Bi uăđ 3.5:

Phân m căđ n ng c a hen ..................................................... 61

Bi uăđ 3.6:

N ngăđ oxide nitric khí th ra c a tr HPQ và tr kh e m nh .. 62

Bi uăđ 3.7:

Di nătíchăd iăđ ng cong ROC c a FeNO, CANO tr HPQ.. 63

Bi uăđ 3.8:

N ngăđ FeNO theo m căđ n ng c a hen ........................... 63

Bi uăđ 3.9:

N ngăđ CANO theo m căđ n ng b nh hen ......................... 64

Bi uăđ 3.10: M iăt

ngăquanăgi a n ngăđ FeNO và CANO .................... 75

Bi uăđ 3.11: M iăt

ngăquanăgi a n ngăđ FeNO v i FEV1 ..................... 75

Bi uăđ 3.12: M iăt

ngăquanăgi a n ngăđ CANO v i FEV1 ................... 76

Bi uăđ 3.13: M iăt

ngăquanăgi a FeNO v i s l

ng b ch c u ái toan

trong máu ngo i vi .................................................................. 76
Bi uăđ 3.14: M iăt

ngăquanăgi a CANO v i s l

ng b ch c u ái toan

trong máu ngo i vi .................................................................. 77
Bi uăđ 3.15: M iăt

ngăquanăgi a FeNO v i n ngăđ IgE máu................. 77

Bi uăđ 3.16: M iăt

ngăquanăgi a CANO v i n ngăđ IgE máu ............... 78

Bi uăđ 3.17: S tr tham gia nghiên c uătrongăquáătrìnhătheoădõiăđi u tr hen .. 78

Bi uăđ 3.18: S l n s d ng SABA trung bình trong m t tháng ................ 79
Bi uăđ 3.19:

ánhăgiáăki m soát hen theo GINA 2015............................... 79

Bi uăđ 3.20: M căđ ki măsoátăhenătheoăACTătrongăquáătrìnhătheoădõiăđi u
tr d phòng ............................................................................. 80
Bi uăđ 3.21:

i m ki m soát hen trung bình theo ACT trong th i gian đi u
tr d phòng ............................................................................. 80


Bi uăđ 3.22: M căđ ki m soát hen theo n ngăđ FeNO ............................ 81
Bi uăđ 3.23: S thayăđ i m t s giá tr ch căn ngăhôăh p trong quá trình
theoădõiăđi u tr hen ................................................................ 81
Bi uăđ 3.24: S thayăđ i n ngăđ Oxide nitric khí th ra trong quá trình
theoădõiăđi u tr hen ................................................................ 82
Bi uăđ 3.25: So sánh m căđ ki m soát hen theo GINA, ACT, FeNO....... 82
Bi uăđ 3.26: Li uăICSătrungăbìnhătrongăquáătrìnhăđi u tr . .......................... 84
Bi uăđ 3.27: M iăt

ngăquanăgi a n ngăđ FeNO, CANO v i ACT ......... 85


DANH M C HÌNH
Hình 1.1:

C ăch sinh b nh h c c a hen ph qu n ...................................... 9

Hình 1.2:

Ba d ngăđ ng phân c a NO ....................................................... 10

Hình 1.3:

Ngu n g c c a NO t i ph qu n ................................................ 11

Hình 1.4:

Ngu n g c c a NO t i ph nang ................................................ 12

Hình 1.5:

S t o thànhăNOătheoămôăhìnhăhaiăng nă.................................... 14
oăn ngăđ NO khí th ra v iăl uăl

Hình 1.6:

ng 50ml/s ...................... 15

Hình 1.7:

S ăđ bi u di n k thu tăđoăhóaăhu nh quang ........................... 17

Hình 1.8:

Soăsánhăđ nh yăvàăđ đ c hi u c a FeNO v i hô h p ký và s
l

ng b ch c uăáiătoanătrongăđ m. ............................................. 24

Hình 1.9:

N ngăđ FeNO hai nhóm tr hen ki m soát và không ki m soát... 34

Hình 2.1:

ngăcongăl uăl ng th tíchăbìnhăth ng và b nh nhân HPQ .. 48


1

TV N
Hen ph qu n (HPQ) là b nh viêm m n tính c aăđ

ng hô h p v i các

bi u hi n ho, khò khè, th nhanh, khó th thì th raătáiăđiătáiăl i. HPQăđ
xem là m t v nă đ s c kh e nghiêm tr ng vì b nhă cóă xuă h
nhi u qu c gia và
400 tri uăng

m i l a tu i,ăđ c bi t

tr em [1].ă

c

ngă giaă t ngă

c tính s có kho ng

i m c hen trên toàn th gi iăvàoăn mă2025 [2]. Theo t ch c Y

t th gi iă(WHO),ă

c tính m iăn măcóăkho ng 15 tri uăng

n ngă laoă đ ngă vàă 250ă 000ă ng

i không có kh

i t vong vì b nh hen. Có kho ng 500 000

b nh nhân hen ph i nh p vi năđi u tr m iăn m,ătrongăđóă34,6%ălàăb nh nhân
d

i 18 tu i [3].
Choăđ n nay v năđ ch năđoán,ăđi u tr và d phòng hen

tr em còn

g p nhi uăkhóăkh nădoăHPQăcóăki u hình lâm sàng đaăd ng và m căđ đápă
ngăđi u tr thayăđ i tùy t ng cá th . Quá trình ch năđoán, theoădõiăđi u tr
hen ch y u d a vào đánhăgiáătri u ch ng lâm sàng và đoăch căn ngăhôăh p
(CNHH).

ánhă giáă ki m soát hen d a trên b câu h i th

ng không hoàn

toàn khách quan, ph thu c vào s quanătâmăvàătrìnhăđ h c v n c a cha m
tr c ngănh ă s nh n th c khác nhau
th

t ng đ tu i c a tr . Giá tr CNHH

ng thayăđ i ch m sau nhi u tháng.
Ngày nay, v i s phát tri n c a ngành sinh h c phân t , các nhà khoa

h căđưăhi uărõăh năv c ăch sinh b nh h c c a hen. Có nhi u ch t ch đi m
sinh h c đ

c phát hi n giúpăđánhăgiáătìnhătr ng viêm t i đ

n ngăđ periostin trong máu, s l

ng d n khí nh ă

ng b ch c uăáiătoanătrongăđ m, phân l p t

bào viêm trong d ch r a ph qu n, sinh thi t ph qu n... [4]. B nh ph m máu,
đ m, d ch r a ph qu n, sinh thi t ph qu n là các k thu t xâm nh p, gây
đauăchoătr , khó th c hi n, c n có phòng xét nghi m hi năđ i t iăcácăc ăs y t
l n. M t trong nh ng ch t ch đi m sinh h c c a hi nă t

ng viêm có liên

quanăđ năt ngăb ch c u ái toan là n ngăđ NO trong khí th ra (FeNO) [5].

2

o n ngăđ

FeNO là k thu t không xâm nh p, có th l p l i nhi u l n. Các

nghiên c u ch ra FeNO t ngă caoă

b nh nhân hen ph qu n so v iă ng

i

kh e m nh [6]. N ngăđ NO khí th ra cho phép ch năđoánăhenăv iăđ nh y
80-90%,ă đ đ c hi uă trênă90%ă caoăh năsoăv i đo FEV1, PEF [7]. N ngăđ
FeNO gi m rõ r t sau khi b nh nhân henă đ
đ

că đi u tr b ng corticosteroid

ngătoànăthânăc ngănh ăt i ch . S daoăđ ng quá m c n ngăđ FeNO

nhân hen có th d đoánăc năhenăc p [8]. Hen

b nh

tr em ch y u là hen d

ng.

N ngăđ FeNOăt ngăph n ánh ki uăhìnhăhenăt ngăb ch c uăáiătoan,ăc ngănh ătiênă
l

ng b nhănhânăđápă ng v iăđi u tr b ng corticosteroid.ăNh ăv yăđoăn ngăđ

FeNOă đ

ng th giúpă theoă dõiă đi u tr vàă đánhă giáă tìnhă tr ng ki m soát hen.

Nhi u nghiên c u g năđâyăđưă ch ng minh r ng HPQ là b nh không ch t n
th

ngă đ

âyăth

ng là nh ngătr

t i cácă đ

c đ

ng d n khí xa.

ng h p hen m căđ n ng, hi năt

ng viêm x y ra

ng d n khí g n (khí ph qu n l n) mà

ng d n khí nh kèm theo tình tr ngă henă ch aă đ

c ki m soát

[9],[10]. V i các ti n b trong y h c, vi căxácăđ nh n ngăđ NO t iăcácăđ

ng

d n khí xa (CANO), ph n ánh quá trình viêm x y ra t i ti u ph qu n và ph
nang đưăđ

c ti n hành. Tuy nhiên, hi n nay vai trò c a CANO trong ch n

đoánăvàăki m soát hen
hình HPQ

tr emăc ngănh ăm i liên quan gi a CANO và ki u

tr emăch aăđ

c nghiên c u nhi u. Vì v y, chúng tôi ti n hành

nghiên c uăđ tài này v i ba m cătiêuănh ăsau:
1. Xác đ nh ki u hình hen tr em trên 5 tu i t i b nh vi n Nhi trung
2. Nh n xét m i t

ng.

ng quan gi a n ng đ NO khí th ra (FeNO, CANO)

v i m t s đ c đi m c n lâm sàng (FEV1, s l

ng b ch c u ái toan

trong máu, n ng đ IgE máu).
3.

ánh giá vai trò c a NO khí th ra trong theo dõi ki m soát hen
trên 5 tu i.

tr


3

Ch

ng 1

T NG QUAN
1.1. Khái ni m hen ph qu n
Hen ph qu n là m t b nhălýăđaăd ng. Hàngăn m,ăch

ngătrìnhăphòngă

ch ng hen toàn c uă (GINA)ă đ u c p nh t v đ nhă ngh a,ă cácă th mă dòă trongă
HPQăc ngănh ăphácăđ đi u tr .
GINAă2018ăđ nhăngh aăHPQălàăb nh lýăkhôngăđ ng nh t,ăđ cătr ngăb i
tình tr ng viêm m nătínhăđ

ng th . B nh nhân có ti n s có các tri u ch ng

hô h pă nh ă khòă khè,ă th nhanh, n ng ng c,ă hoă thayă đ i theo th i gian và
c

ngăđ cùng v i s h n ch thông khí th raădaoăđ ng [11].
Bi u hi n các tri u ch ng lâm sàng và m căđ n ng c a b nhăthayăđ i
t ng b nh nhân HPQ, th hi nătínhăkhôngăđ ng nh t c a b nh và gây khó

kh nătrong vi c th ng nh t ch năđoán,ătiênăl

ng vàăđi u tr HPQ,ăđ c bi t

tr em.
1.2. D ch t h c hen ph qu n
T n su t m c hen khác nhau
2%

Tartu (Estonia)ăđ n 11,9%

m iăn

c trên th gi i, có th thayăđ i t

Melboume (Australia) [12]. Theo báo cáo

c a GINA, trên toàn th gi i có kho ng 300 tri u ng
n mă2004,ă
t l

i m c b nh hen vào

c tính s có kho ng 400 tri u b nh nhân hen vàoăn mă2025, v i

kho ng 1 b nh nhân t vong do hen trong t ng s 250ăng

i ch t m i

n m [13].
Henăđ

c xem là b nh hô h p m n tính ph bi n nh t

nh ngă n mă g nă đâyă b nhă cóă xuă h
thi uă niên,ă đ c bi t

nh ngă n

ngă giaă t ngă

l a tu i tr em và thanh

c có thu nh p trung bình-th p. Hen là m t

trong nh ng nguyên nhân chính gây tình tr ng nh p vi n
[14]. Có m i liên quan m t thi t gi aăc ăđ a d
tr h căđ

tr em. Trong

ng m c b nh hen có d

tr d

i 5 tu i

ng và b nh hen, kho ng 60%

ng v i m t nhà, lông các v t nuôi trong

nhà. Các d nguyên trong nhà là nguyên nhân chính gây kh iă phátă c nă henă


4

n ng [15]. Tr có c ăđ a d
d ng

ng bi u hi n tr

c 5 tu iăt ngănguyăc ăhenădaiă

l a tu i thanh thi u niên [16].
T iă Vi tă Nam,ă kh oăsátăt ă l ă m că henă trênă c ă n

HPQălàă3,9%;ăătr ăemălàă3,2%;ăăng
1,63/1ăvàă ăng

iăl nălàă1,24/1.ă

vàăth pănh tă ăBìnhăD

c th yă đ ă l uă hànhă

iăl nălàă4,3%.ăT ăl ănam/n ă ătr ăemălàă
ăl uăhànhăhenăcaoănh tă ăNgh ăAnă(6,9%)ă

ngă(1,5%).ăT ăl ăm căHPQăđưăt ngăg păđôiătrongăh nă

20ăn măqua,ăt ă2,5% n mă1981ăđ n 5%ăvàoăn mă2011ă[17].
1.3. Các y u t nguy c gây hen ph qu n
Có r t nhi u y u t nguyăc ă nhăh
S t

ngă tácă gi a ki uă genă vàă môiă tr

ngăđ n ti n tri n b nh hen

tr em.

ngă tácă đ ngă lênă quáă trìnhă đápă ng

mi n d ch trong nh ngăn măđ uăđ iăđóngăvaiătròăthenăch t trong s phát tri n
c a hen

tr em.

+ Gi i: Cagney và c ng s nghiên c u trên 2020 tr trongăđ tu i 5-14
tu i

mi n Tây Sydney- Australia th y r ng HPQ g p nhi u

namăh năn ,

v i t l nam/n là 1,5/1 [18]. Soto-Quiros và c ng s nghiên c u tr đ tu i
6-7 tu i, tr có ti n s khò khè, tr đangăkhòăkhèăvàătr đ

c ch năđoánăhenă

ph qu n đ u g p t l nam nhi uăh năn nh ngătr n th

ng có các tri u

ch ng c aăđ

ng hô h p n ng h n so v i tr nam [19].

+ Ch ng t c: M t s ch ng t c có kh n ngă m c hen nhi uă h nă cácă
ch ng t c khác. Simon nghiên c u t n su t m c hen

tr nh t i Los Angeles

t n mă1999-2000 cho th y t l m c hen cao nh t

tr daăđenă(15,8%),ătr

em da tr ng (7,3%), tr có ngu n g c Châu Á (6%), tr có ngu n g c Châu
M La Tinh (3,9%) v i p<0,001 [20].
+C đad

ng: C ăđ a d

ng là y u t tiên đoánăchoăs ti n tri n c a

b nh hen. Tr cóănguyăc ăm c hen th
m c các b nh d

ng có ti n s b n thân ho căgiaăđìnhă

ngănh ă chàm,ăviêmăm iăd

v i các tác nhân gây d

ng [21].

ng,ăt ng n ngăđ IgEăđ c hi u


5

1.4. C ch sinh b nh h c c a hen ph qu n
V i s phát tri n c a ngành sinh h c phân t , ngày nay các nhà khoa h c
đưăgi iăthíchăđ

c c ăch sinh b nh h c ph c t p c a HPQ. Hen là b nhăđ

đ cătr ngăb i tình tr ngăviêmăvàăthayăđ i c uătrúcăđ
đ

c

ng th ,ăt ngăph n ng

ng th gây h u qu h n ch và t c ngh n s l uăthôngăkhí.

1.4.1. Viêm đ
Viêmăđ

ng th
ng th bi u hi n

c hen d

t t c các m căđ c a hen [22]. Câu h iăđ

ng và không d

ng,ăc ngănh ă

căđ t ra là nh ng cá th hen

các

m căđ n ng khác nhau có tình tr ng viêm gi ng nhau không?
ng
th

i hen ph qu n,ăviêmăđ

ng th đ

c mô t b i s t p trung b t

ng c a b ch c u ái toan, b ch c uăđaănhân,ălymphoăbào,ăt bào mast, b ch

c uă aăki m,ăđ i th c bào, các t bàoăđuôiăgai,ănguyênăbàoăs iăc ă thành ph
qu n. Các ki uăhìnhăviêmăkhácănhauăđ

căđ cătr ngăb i s có m t c a m t s

lo i t bàoăviêmăkhácănhau,ăđ c bi t là b ch c u ái toan và b ch c uăđaănhână
trung tính.
Các nghiên c u v mô b nh h c đưăchiaăraăcó ít nh t hai lo iăviêmăđ

ng

th trong hen ph qu nălàăviêmăcóăt ngăb ch c u ái toan t iăđ

ng th (hen

t ngăb ch c uăáiătoan)ăvàăviêmăkhôngăt ngăb ch c u ái toan t iăđ

ng th (hen

khôngăt ngăb ch c u ái toan) [23].
1.4.2. Hen t ng b ch c u ái toan (EA- Eosinophil asthma)
B ch c u ái toan là t bàoă viêmă đ că tr ngă trongă viêmă đ

ng th c a

HPQ. B ch c u ái toan có kh n ngăti t ra các cytokin ti n viêm khác nhau và
các ch t trung gian có vai trò quan tr ng trong ti n tri n c a quá trình viêm.
óă làă cácă proteină h tă c ă b n ho tă đ ng v i tính ch t gi ng enzyme, các
chemokine, fibrogen, leucotrienes, y u t t ngă tr

ng, các ch t trung gian

lipidă[cystein,ăLTC(4)/D(4)/E(4)]ăđóngăvaiătròăchínhătrongăc ăch
h c c a hen và các tình tr ng viêm d

ng [24].

sinh b nh


6

Các nghiên c u th c nghi măđưăch ng minh b ch c u ái toan kích thích s
gi i phóng các ch t trung gian gây viêm làm co th tă c ă tr nă đ

ng th ,ă t ngă

ph n ng ph qu n, phá h y bi u mô ph qu n, t c ngh n s l uăthôngăkhí.
Các nghiên c uăđưătìm th y b ng ch ng s có m t c a b ch c u ái toan
trong máu ngo iă vi,ă đ m, d ch r a ph qu n,ă môă đ
HPQ. B ch c uăáiătoanăt ngătrongăđ m

ng th

b nh nhân

b nh nhân hen dai d ngăvàătrongăđ t

c p c a tr HPQ so v i tr kh e m nh,ăquáătrìnhăt ngănàyăduyătrìătrongăsu t
th i gian c aăđ t hen c p và gi măđiăsauăhaiătu n khi tr đưă năđ nh. S l

ng

b ch c u ái toan trong d ch r a ph qu năcóăýăngh aătrongăvi căđánhăgiáătìnhă
tr ng hen d

ng

tr em [23].

B ch c uăáiătoanăđ
hen. Xácă đ nh s l

ng th đóngăvaiătròăquanătr ng trong b nh h c c a

ng b ch c uă áiă toană trongă đ mă cóă ýă ngh a trong ch n

đoánăhen,ăđánhăgiáăm căđ n ng c a hen và tình tr ng ki m soát hen.
1.4.3. Hen không t ng b ch c u ái toan (NEA – Non-eosinophil asthma)
Henăkhôngăt ngăb ch c uăáiătoanăđ cătr ngăb i tri u ch ng lâm sàng và
t ngă ph n ngă đ
đ

ng th x y ra khi không xu t hi n b ch c u ái toan t i

ng th . Theo Douwes và c ng s , có kho ngă50%ăcácătr

tình tr ngăviêmăđ

ng h p hen có

ng th khôngăt ngăb ch c u ái toan. NEA có th g p trong

t t c các m căđ c a hen [25].
Gibson và c ng s nghiên c uăviêmăđ
d ng nh n th yăcóă59%ăcácătr

ng th trênă56ăng

ng h păviêmăđ

ng th khôngăt ngăb ch c u

áiătoan.ăH năn aăquanăsátăc ngănh n th yăt ngăs l
và IL-8ătrongăđ m

i l n hen dai

ng b ch c u trung tính

b nh nhân hen không t ngăb ch c u ái toan [26].

Turner và c ng s th y r ng trong su tăđ t hen n ng, kho ngăh năm t
n a b nhănhânăkhôngăt ngăs l

NEAăth

ng b ch c uăáiătoanătrongăđ m.

ng

i l n,

ng ph i h p v iăt ngăb ch c u trung tính và ph n ng viêm c p liên

quan v i s l

ng các cytokineă nh ă IL-8, TNF- ă đóngă vaiă trò quan tr ng


7

trong s thâm nhi m và ho t hóa b ch c u trung tính t iă đ
nhân hen n ng th

ng th . B nh

ng cóă t ngă caoă b ch c u trung tínhă trongă đ m và trong

m u sinh thi t ph qu n. S t p trung c a b ch c u trung tính trong d ch r a
ph qu n

b nh nhân hen n ngăcaoăh năsoăv i b nh nhân hen m căđ nh

ho c trung bình [27].

Kho ng m t ph n ba tr em m că henă vàă h nă m t n a tr emă d

i 12

tháng khò khè có t l b ch c u trung tính cao trên 10% trong d ch r a ph
qu n, là d u hi u ph n ánh tình tr ng n ng. Nh ng tr l n hen m căđ n ng,
đápă ng kém v iăđi u tr b ng corticosteroid có liên quan v i tình tr ng NEA,
không th y xu t hi n b ch c uăáiătoanătrongăđ m.
Ngàyă nay,ă c ă ch c aă henă khôngă t ngăb ch c u ái toan v nă ch aă đ

c

hi u bi tăđ yăđ . Các nghiên c u g i ý r ng có s thâm nhi m c a các t bào
mastătrongăc ătr năđ

ng th hayăc ăch th n kinh có th gi i thích ph n nào

c ăch c aăt ngăph n ngăđ
1.4.4. T ng ph n ng đ
T ngăph n ngăđ

ng th trongăhenăkhôngăt ngăb ch c u ái toan.

ng th (AHR-Airway hyperresponsiveness)
ng th đ

c ch p nh n là m tăđ c tính c a hen ph

qu n. AHR là m t tiêu chu n trong ch năđoánăhenănh ngăkhôngăph i t t c
b nh nhân có AHRăđ u m c hen. Nghiên c u trên 2363 tr em l a tu i h c

đ

ng t 8-11 tu i

Australia làm test khí dung v i histamin, có 6,7% tr có

AHR mà không có tri u ch ng ho căđ
th bi u hi n
tr emăđ

c ch n đoánăhenătr

các b nhăkhácănh ăviêmăm iăd

căđó.ăAHRăcóă

ng, béo phì. Có kho ng 5,6%

c ch năđoánăhenăkhôngăcóăbi u hi năt ngăph n ngăđ

ng th [28].

Các nghiên c u th y r ng có nhi u y u t có th góp ph n làm ti n tri n
AHR

tr em.ăC ăđ a d

ng là y u t chính gây AHR

tr có ho c không có

ti n s khò khè hay hen ph qu n.ăSearsăđưăch ra m i liên quan gi aăc ăđ a d
ngăvàăAHR,ăđ c bi t nh ng tr nh y c m v i m t nhà [29].


8

C ăch c aăt ngăph n ngăđ

ng th ch aărõăràng,ăAHRăthoángăquaăcóă

th khác bi t v i AHR dai d ng, AHR có th làm gi m kh uăkínhăđ
d y thành các ph qu n, ph nang,ăt ngătínhăth măđ
Viêmăđ

ng th ,

ng th .

ng th và AHR là các đ c tính quan tr ng c a hen ph qu n, các

nghiên c u g i ý r ngăviêmăđ
đi u tr giúp c i thi năviêmăđ

ng th có th kích thích s ti n tri n c a AHR,
ng th thìăc ng làm c i thi năAHR,ăviêmăđ

ng

th có th thamăgiaăvàoăc ăch c a AHR b nh nhân hen ph qu n.

1.4.5. Thay đ i c tr n ph qu n (ASM- Airway smooth muscle).
C ă tr nă đ

ng th có vai trò quan tr ng trong vi că đápă ng v i các

kích thích thông qua nh ngă conă đ
ho c ch că n ngă c aă c ă tr nă đ
đ

ng th .

tr năđ

ng khác nhau. S thayă đ i v c u trúc

ng th gâyă tácă đ ngă đ n s đápă ng c a

b nh nhân hen khi có các kích thích nh y c m s làm co th tăc ă

ng th quá m c, có th doăphìăđ iă(t ngăkíchăth

t ngăs nă(t ngăs l

ng t bào) là nguyên nhân gây AHR. M t s y u t g i ý

khác có th làmăthayăđ iăc ătr năđ
các y u t t ngătr
1.4.6. T c ngh n đ
Viêmă đ

c t bàoăc )ăho c do

ng th nh ăcácăch t trung gian gây viêm,

ng,ăcytokine,ăproteinăc ăb n ngoài t bào, y u t gen [30].
ng th

ng th , r i lo n thông khí t c ngh nă vàă t ngă tínhă ph n ng

ph qu n là các y u t chính c a hen ph qu n. Trên lâm sàng, s t c ngh n
l uăthôngăkhíăcóăth h i ph c ho c không h i ph c hoàn toàn.
th

ng h i ph c hoàn toàn, m t s tr l n ho că ng

tr nh hen

i l n m c hen, s t c

ngh năl uăthôngăkhíăcóăth không h i ph c ho c ch h i ph c m t ph n.
1.4.7. Tái t o l i c u trúc đ

ng th

Cácăthayăđ i v t bào h c và mô h c trong c uătrúcăđ
gi i thích tình tr ng gi m ch căn ngăph i theo th i gian

ng th có th

b nh nhân hen. S

tái t o l i bao g mă t ngă s n các t bàoă goblet,ă x hóa l p n iă mô,ă t ngă s
l

ngăvàăkíchăth

c c a các vi m chăd

l păc ătr n,ăphìăđ i các tuy năd

i l p ch t nh y,ăt ngăs năvàăphìăđ i

i l p ch t nh y [31].


9

S tái t o l i c uătrúcăđ

ng th có th x y ra

t t c các m căđ c a

hen.ăT ng s n các t bào goblet và l ngăđ ng collagen n iămôăc ngăcóăth x y
ra

c các b nh nhân hen nh . S t ng s l

th và th tích tuy năth
thànhăđ

ng x y ra

ng th thayăđ i

ngăvàăkíchăth

c c ătr năđ

ng

b nh nhân hen n ng. M cădùăđ d y c a

t ng cá th ,ănh ng

b nhănhânăhenăth

ngăt ngă

h năsoăv i nhóm ch ng kh e m nh.
Trong hen ph qu n,ăng
trúcă đ

i ta tìm th y b ng ch ng c a s thayăđ i c u

ng th trong các m nh sinh thi t (s l ngă đ ng collagen trên l p

màngă c ă b n), h u qu c a nó bao g m s h p đ
hoàn toàn, AHR, phù n đ

ng th h i ph c không

ng th ,ăt ngăbàiăti t ch t nh y gây ra các tri u

ch ngălâmăsàngănh khó th , khò khè, kh căđ m. S thayăđ i này có th góp
ph n làmăt ngănguyăc ăgây t vong do t c ngh năđ

ng th , h u qu c a co

th tăc ătr n ph qu n, phù n ,ăt ngăti tăđ m. S tái t o l i c uătrúcăđ
đ

ng th

c xem là nguyên nhân d năđ n t c ngh năl uăthôngăkhíăkhôngăh i ph c,

t ngăAHRăvàăc năhenăn ng [32]. Khí dung corticosteroid li u cao có th làm
gi m s l

ng các t bào viêm và m t s thành ph n tham gia vào s thayăđ i

c uă trúcă đ

ng th nh ă s dày lên c a l pă màngă c ă b n, các m ch máu

thànhă đ

ng th , khí dung corticosteroid li u th p ch tácă đ ng lên s thâm

nhi m t bàoăđ

ng th .

Hình 1.1: C ch sinh b nh h c c a hen ph qu n [33]


10

1.5. Sinh t ng h p Oxide nitric
NO là m t phân t khí có

t t c các mô c aăc ăth . Phân t NO n i

sinh có ngu n g c t ph n ng gi aă Oxyă vàă Nit ă c a acid amin L-Arginin
d

i tác d ng c a enzymăNOăsynthaseă(NOS).ăSauăkhiăđ

c s n xu t ra trong

t bào, NO hòa tan khu ch tán qua l pămô,ă điă vàoă lòngăph qu n ho c ph
nangăd
đoăđ

i d ngăkhí,ăl

ng NO này s hòa nh p vào lu ng khí th ra và có th

c v i nh ngăl uăl

ng khác nhau [34].

Hình 1.2: Ba d ng đ ng phân c a NO [35]
Có ba lo i enzym NOS trong ph qu n ph i tham gia quá trình t ng h p
NO là: NOS-1, NOS-2, NOS-3, các enzyme này khác nhau v ch căn ng,ăv
trí t bàoăvàăcácăđ căđi m sinh hóa [36].ăTrongăđóăNOS-1 và NOS-3 luôn t n
t i và s n xu t ra NO liên t c v i s l
Lo i NOS-2ăđ
đ

ngăítăđ

c g iălàăenzymăNOSăc ăb n.

c g i là NOS c m ng hay iNOS, có trong t bào bi u mô

ng hô h p và m t s t bào viêm, NOS-2 xu t hi n khiăđ

c kích thích

b i các tín hi u c a ph n ng viêm nh ăătrongăb nh lý s c nhi m khu n ho c
b nh lý viêm m nă tính,ătrongăđóăcóăhen.ă NOS-2 s n xu t ra NO v i t că đ
ch măh nănh ngăcóăs l

ng l n. S ho tăđ ng c a NOS-2 làm n ngăđ NO

n i sinh t ng nhi u l n so v i m căc ăb n. Vì v yăNOăđ
ch đi m hi năt

ng viêm c aăđ

c xem là m t ch t

ng hô h p. Tuy nhiên, ho tăđ ng c a NOS-


11

2 b

c ch

b i các ch t ch ngă viêmă nh ă corticosteroid, thu c kháng

leucotriene và các kháng th đ nădòngăIgE.ăS t ng h păNOăđ

c hình thành

b i các lo i t bàoăđaăd ngănh ăđ i th c bào, b ch c uăđaănhânătrungătính,ăcácă
nguyên bào s i, t bào n i mô m chămáu,ăc ătr năph qu n và m ch máu, t
bào bi uămôăđ

ng hô h p và các t n cùng c a th n kinh. Lo iăNOSăc ăb n

t p trung ch y u

n i mô m ch máu ph iă vàă cácă đ u t n cùng th n kinh

phân b đ n các khí ph qu n. Lo i NOS c m ng ch y uăđ

c t o ra t các

t bào bi u mô ph qu n,ădoăđóăkh n ngăt ng h p NO c a NOS c m ng r t
quan tr ng khi có tình tr ng viêm c a ph qu n m c dù tình tr ng này là
thoángăquaă(nh ănhi m virus) hay m nătínhă(nh ăHPQ)ă[37], [38].
1.5.1. Ngu n g c c a NO t i ph qu n
NO trong khí th có ngu n g c ch y u t bi u mô khí, ph qu n. NOS2 là enzyme ch y u tham gia t ng h p NO t iăđ
đ

ng th , NOS-2ăđ

ng hô h p. Khi có viêm

c kích ho t b i các t bào bi uămôăđ

ng th và các t

bàoă viêmă nh ăb ch c uă áiătoan,ăđ i th c bào, b ch c uăđaă nhân…ălàmă t ngă
n ngăđ NO n iăsinh.ăTrongăđi u ki năsinhălýăbìnhăth

ng, bi u mô ph qu n

s n xu t kho ng 0,05 pico lít/giây (pl/s) NO trên di n tích 1 cm2. Khi có ph n
ng viêm, bi uămôăđ
1 cm2. Hi năt

ng th s n sinh kho ng 7,4 pico lít/giây trên di n tích

ngăt ngăsinhăNOăcóăth kéo dài t 7-10 ngày.

Hình 1.3: Ngu n g c c a NO t i ph qu n [35]