Luận án tiến sĩ y học: Nghiên cứu nồng độ TNF α, IL 6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN ĐỨC LỘC

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ TNF- α
VÀ IL-6 HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN
THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ
Chuyên ngành: NỘI KHOA
Mã số: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học: PGS.TS. HÀ HOÀNG KIỆM
PGS.TS. VŨ XUÂN NGHĨA

HÀ NỘI – NĂM 2018


LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu mà tôi đã thực hiện, tất cả
những số liệu do chính tôi thu thập, kết quả trong luận án này là trung thực và
chưa có ai công bố trong bất cứ một công trình nghiên cứu nào khác.
Tôi xin đảm bảo tính khách quan, trung thực của các số liệu và kết quả
xử lý số liệu trong nghiên cứu này.
Tác giả luận án

NGUYỄN ĐỨC LỘC

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình
Danh mục các sơ đồ

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
BMI

: Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

BN

: Bệnh nhân

BTM

: Bệnh thận mạn

BTMTGĐC

: Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối

CRRT

: Continuous Renal Replacement Therapy
(Trị liệu thay thế thận liên tục)

ĐTĐ

: Đái tháo đường

EPO

: Erythropoietin (Chất kích thích tủy xương tạo hồng cầu)

HD

: Haemodialysis (Thẩm tách máu)

HDF-online

: Haemodiafiltration online
(Thẩm tách siêu lọc máu bù dịch trực tiếp)

HDL-c

: High density lipoprotein Cholesterol
(Lipoprotein Cholesterol có tỷ trọng cao)

HF

: Haemofiltration (Siêu lọc máu)

High – flux HD : Thẩm tách máu bằng màng lọc có hệ số siêu lọc cao
LDL-c

: Low density lipoprotein Cholesterol
(Lipoprotein Cholesterol tỷ trọng thấp)

LMCK

: Lọc máu chu kỳ

MIA

: Malnutrution – Inflamation – Artherosclerosis
(suy dinh dưỡng – viêm – vữa xơ động mạch)

MLCT

: Mức lọc cầu thận

KDOQI

: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
(Hội đồng Lượng giá về hiệu quả điều trị bệnh thận)

RR

: Reduction Ratio (Tỷ lệ giảm)


RLLM

: Rối loạn lipid máu

SDD

: Suy dinh dưỡng

STM

: Suy thận mạn

THA

: Tăng huyết áp

TNT

: Thận nhân tạo

TNTCK

: Thận nhân tạo chu kỳ

TNF-α

: Tumor necrosing factor alpha (Yếu tố hoại tử u alpha)

URR

: Urea Reduction Ratio (Tỷ lệ giảm urê)

XVĐM

: Xơ vữa động mạch

β2 – m

: β2 – microglobulin


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang


10

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tỷ lệ bệnh suy thận mạn (STM) trên thế giới ngày càng gia tăng. Mặc
dù đã có rất nhiều tiến bộ trong điều trị bảo tồn cũng như điều trị thay thế thận
suy. Trong các phương pháp điều trị thay thế, thận nhân tạo chu kỳ (TNTCK)
là phổ biến nhất, nhưng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân (BN) thận nhân tạo chu kỳ
vẫn cao, nguyên nhân chủ yếu là do bệnh tim mạch (40-60%) [1]. Những yếu
tố nguy cơ tim mạch truyền thống vẫn có ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ nhưng
không đủ để giải thích nguyên nhân tử vong cao. Gần đây người ta nhận thấy
ba yếu tố: suy dinh dưỡng - viêm - vữa xơ động mạch (hội chứng MIA) nếu
cùng phối hợp trên một bệnh nhân thì có liên quan mật thiết với các biến cố
tim mạch, số lần nhập viện và tỷ lệ tử vong [1]. Các nghiên cứu cho thấy hội

chứng MIA có tương quan chặt chẽ với các biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong
ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối [2], [3], [4]. Trong hội chứng MIA
yếu tố viêm đóng vai trò trung tâm. Viêm gây ra suy dinh dưỡng, giảm
albumin máu, tăng dị hóa cả khi nghỉ ngơi. Viêm gây tổn thương tế bào nội
mạc, gây rối loạn chuyển hóa lipid và làm tăng vữa xơ động mạch. Các
nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ luôn có tình trạng
viêm mạn tính biểu hiện bằng tăng nồng độ các cytokine tiền viêm như IL-6,
CRP, TNF-α [5].
Các cytokin viêm được sản sinh là phản ứng bảo vệ của cơ thể, tuy
nhiên khi các cytokin viêm tăng cao trong máu chúng gây nhiều phản ứng bất
lợi như tổn thương tế bào nội mạc mạch máu, tăng tính thấm thành mạch, tăng
vữa xơ động mạch, làm tăng dị hóa gây suy dinh dưỡng, giảm co bóp cơ tim
và có thể gây ra sốc phản vệ. Các cytokin viêm tăng trong máu ở bệnh nhân
suy thận mạn mang ý nghĩa tiêu cực hơn là tích cực, hầu hết các tác giả cho
rằng làm giảm được các cytokin viêm sẽ làm giảm được các biến chứng do
tăng các cytokin này. Vì vậy đã có nhiều nghiên cứu theo hướng làm giảm các


11

cytokin trong huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn (BTM), để làm giảm
các biến chứng đặc biệt là biến chứng tim mạch, nâng cao chất lượng cuộc
sống và kéo dài thời gian sống thêm của bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ. Các
bằng chứng cho thấy kỹ thuật thận nhân tạo (TNT) kích thích sản sinh cytokin
viêm do bất tương hợp của màng sinh học và dây lọc [6], [7], nên sau lọc
nồng độ các cytokin có thể tăng hơn so với trước lọc [1]. Thận nhân tạo chu
kỳ chỉ lọc được các chất có trọng lượng phân tử nhỏ và nước, chính các chất
có trọng lượng phân tử trung bình và lớn là một tác nhân kích thích các tế bào
CD14 và CD16 sản sinh ra TNF-α và IL-6. Phương thức thẩm tách siêu lọc
máu bù dịch trực tiếp (HDF-online) đã được các nghiên cứu chứng minh làm

giảm các chất có trọng lượng phân tử trung bình và làm giảm các tế tào
CD14, CD16, làm giảm được TNF-α, IL-6 [8], [9], [10]. Một số nghiên cứu
cho thấy lọc máu hoàn toàn bằng phương pháp HDF-online sau
3 -6 tháng làm giảm được các cytokin TNF-α và IL-6 huyết tương, giảm các
biến cố tim mạch. Mặc dù TNF-α và IL-6 là hai chất có trọng lượng phân tử
lớn và phương thức HDF-online có thể lọc được hai chất này nhưng do thời
gian bán hủy quá ngắn đặc biệt là TNF-α nên khả năng này có lẽ không lớn.
Vấn đề đặt ra trong một cuộc lọc với phương thức HDF-online các cytokin
mà cụ thể là TNF-α và IL-6 biến đổi như thế nào. Vấn đề này còn rất ít được
nghiên cứu và chúng tôi chưa thấy nghiên cứu nào tại Việt Nam. Vì vậy
chúng tôi thực hiện đề tài này với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh nhân thận
nhân tạo chu kỳ. Tìm mối liên quan giữa nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương
với một số đặc điểm bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ.
2. Đánh giá biến đổi nồng độ TNF-α và IL-6 sau 1 cuộc lọc sử dụng
phương thức thẩm tách siêu lọc bù dịch trực tiếp và biến đổi một số kết quả
điều trị lọc máu sau 9 tháng.


12

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. SUY THẬN MẠN VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ THAY THẾ
THẬN BẰNG THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ
1.1.1. Bệnh thận mạn giai đoạn cuối
1.1.1.1. Định nghĩa
Bệnh thận mạn giai đoạn cuối tương ứng với bệnh thận mạn giai đoạn 5
(MLCT < 15ml/phút/1,73m2) hoặc bệnh nhân đã được điều trị thay thế thận.
Trong trường hợp bệnh nhân lọc máu gọi là giai đoạn 5D (Dialyse), trường

hợp ghép thận gọi là 5T (Transplantation) [10], [11].
1.1.1.2. Điều trị
* Điều trị bảo tồn
Mục đích của điều trị bảo tồn là đảm bảo cho BN giữ được chức năng
thận còn lại với thời gian dài nhất có thể được nhờ vào giữ được hằng định
nội môi dù có giảm chức năng thận [12], [13], [14].
Điều trị bảo tồn gồm biện pháp tiết thực và thuốc. Những biện pháp
này cần thực hiện ở giai đoạn sớm nhằm giúp bệnh nhân tránh các biến chứng
[15], [16], [17].
* Điều trị thay thế thận suy
Hiện nay ta có ba phương pháp để điều trị thay thế thận: thận nhân tạo,
lọc màng bụng và ghép thận. Trong đó thận nhân tạo là phổ biến nhất [18],
[19], [20], [21]. Chỉ định TNTCK khi mức lọc cầu thận (MLCT) <15 ml/phút
(NKF-K/DOQI) [22].
Thận nhân tạo có 2 phương pháp: phương pháp TNTCK với màng lọc
có hệ số siêu lọc thấp hoặc cao và phương pháp HDF-online [23].


13

1.1.2. Phương pháp thận nhân tạo chu kỳ và HDF-online
1.1.2.1 Phương pháp thận nhân tạo chu kỳ
TNTCK là phương pháp lọc máu ngoài cơ thể. Khi hệ thống thận nhân
tạo hoạt động, máu chảy từ cơ thể người bệnh vào khoang máu theo chiều
ngược lại với dòng chảy của dịch lọc trong khoang dịch. Quá trình vận
chuyển các chất tan cùng với nước giữa máu và dịch lọc xuyên qua màng bán
thấm sẽ tạo nên sự thay đổi về nồng độ các chất tan ở trong máu và kết quả là
máu được “lọc sạch” và quay trở lại cơ thể người bệnh [23], [24], [25].
Tùy vào hệ số siêu lọc (Kuf) của màng lọc người ta phân ra làm 2 loại: màng
lọc có hệ số siêu lọc thấp (Low-flux) và màng lọc có hệ số siêu lọc cao (Highflux) [24], [25].

-

TNTCK sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc thấp dựa vào cơ chế khuếch tán,
chủ yếu loại bỏ phân tử nhỏ do sự chênh lệch nồng độ. Lọc thận với màng lọc
có hệ số siêu lọc thấp có thể lọc được các độc chất ure và creatinine, trung
hòa điện giải và thằng bằng kiềm toan.

-

TNTCK sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc cao dựa vào cơ chế khuếch tán
với đối lưu tối thiểu,cho phép loại bỏ phân tử trung bình. Tuy nhiên số lượng
giới hạn. Lọc thận với màng lọc hệ số siêu lọc cao ngoài ưu điểm như trên thì
có thể lọc được một số chất có trọng lượng phân tử trung bình như PTH, β2 –
microglobulin… làm chất lượng cuộc sống bệnh nhân tốt hơn và kéo dài đời
sống hơn.
Phương pháp HDF-online sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc cao và kỹ
thuật dòng đối lưu lớn có thể lọc được các chất có trọng lượng phân tử trung
bình và lớn.
1.1.2.2 Phương pháp HDF-online
HDF-online là kỹ thuật lọc máu kết hợp hai cơ chế khuếch tán và đối
lưu, sử dụng màng lọc high-flux với dịch thay thế được pha chế bên trong


14

máy (không sử dụng dịch thay thế đóng túi như CRRT), từ online với hàm ý
dịch lấy trực tiếp từ đường dịch lọc [27], [28].
So với máy thận nhân tạo kinh điển, máy HDF-online có thêm hệ thống
lọc nước thứ cấp để tạo ra dịch thay thế siêu tinh khiết với số lượng lớn và
bơm để kiểm soát lượng dịch xuất nhập. Hệ thống lọc nước gồm 3 (hoặc 4)

quả lọc lắp nối tiếp nhau để tạo ra dịch lọc siêu tinh khiết đưa trực tiếp vào
máu làm dịch thay thế. Do đó, dịch này phải đảm bảo tiêu chuẩn nghiêm ngặt
về lý hóa, vi sinh và phải được loại bỏ gần như hoàn toàn các chất gây viêm.
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn vi sinh của các loại dịch
Vi sinh vật
(CFU/ml)
Nội độc tố
(UI/ml)

Nước RO

Dịch đậm đặc

Dịch thẩm tách

Dịch thay thế

< 100

< 1000

< 1000

< 0,1

< 0,25

<1

<1

< 0,03

* Nguồn: Theo Võ Anh Khoa (2013) [27]

Máy HDF-online có 2 chế độ bù dịch trước màng và sau màng. Căn cứ
vào việc bù dịch, người ta phân loại ra các phương thức HDF-online [7], [8],
[27]:
- Bù dịch sau màng: có ưu điểm cho hiệu quả lọc tối ưu nhất. Sự thanh
thải tối đa cả phân tử nhỏ và lớn từ máu không pha loãng, đặc biệt với thể tích
trao đổi lớn. Nhược điểm dễ gây tắc màng lọc do cô đặc máu. Theo khuyến
cáo của nhiều tác giả phương pháp bù dịch sau màng nên áp dụng cho cuộc
lọc có thể tích dịch bù > 15 lít (thể tích dịch bù được xác định bởi máy sau khi
cài các thông số hematocrit, protein máu và thời gian cuộc lọc máu của BN)
- Bù dịch trước màng: dịch bù pha loãng máu trước khi đi qua màng lọc
và trước khi rút nước của huyết tương bởi siêu lọc, có ưu điểm giảm nguy cơ
cô đặc máu và được khuyến cáo nên sử dụng phương thức này cho các BN có
nguy cơ chảy máu mà không sử dụng được kháng đông để giảm nguy cơ đông


15

màng lọc. Nhược điểm hiệu quả lọc không đạt được tối ưu như bù dịch sau
màng. Theo khuyến cáo của nhiều tác giả phương pháp bù dịch trước màng
nên áp dụng cho cuộc lọc có thể tích dịch bù < 15 lít (thể tích dịch bù được
xác định bởi máy sau khi cài các thông số hematocrit, protein máu và thời
gian cuộc lọc máu của BN)
* Chỉ định HDF-online [29]: HDF-online là phương pháp điều trị thay
thế HD thông thường được áp dụng nhiều nơi trên thế giới đã giúp làm giảm
tỷ lệ biến chứng nâng cao chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống

thêm của BN TNTCK so với lọc HD thông thường. Tuy nhiên do điều kiện
kinh tế ở một số nước đang phát triển nên có một số chỉ định ưu tiên sau:
- BN có bệnh lý tim mạch và huyết áp không ổn định trong lúc thẩm
tách máu.
- BN có hội chứng thoái hóa tinh bột.
- BN cần lọc các chất trọng lượng phân tử trung bình và lớn như PTH,
β2M.
Ở nước ta do chi phí lọc HDF-online quá cao, bảo hiểm y tế thanh toán
2 lần/3 tháng nên chỉ có một số ít bệnh nhân đủ điều kiện kinh tế để lọc xen
kẽ.
Các chất trong máu BN được lọc qua màng lọc, hiệu quả lọc các chất
phụ thuộc vào kích thước các chất và loại màng lọc. Phương pháp này có ưu
việt là sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc cao và tốc độ dòng đối lưu lớn nên
lọc được các chất có phân tử lượng trung bình, một số chất có trọng lượng
phân tử lớn và một số cytokine [7], [28].


16

Bảng 1.2. Khả năng lọc các chất của các loại màng lọc
Loại

Chất tiêu biểu

chất

Lo Hig

H

w-

D

h-

fux flux

F

Tan trong nước (không gắn
TLPT

protein): urê (60 Da),

+

+

+

_

+/-

++

_

+/-

++

-

-

+

thấp

Creatinine (113 Da)
< 500 Da Gắn protein: P-Cresol (108
Da), homocysteine
TLPT
trung

β2 – microglobulin (11,8

bình

kDa)

500-

Hormon tuyến cận giáp

12.000
Da
TLPT

lớn > 12.
000 Da

(9223 Da)

Leptin (16 kDa), bổ thể
(24 kDa), TNF, IL6

* Nguồn: Theo Võ Anh Khoa (2013) [27]

1.2. VAI TRÒ CỦA VIÊM Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN VÀ
THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ
1.2.1. Vai trò của hội chứng MIA ở bệnh nhân bệnh thận mạn và thận
nhân tạo chu kỳ
Mặc dù có nhiều tiến bộ trong kỹ thuật TNT, bệnh nhân BTM giai đoạn
cuối được chăm sóc tốt hơn về nhiều phương diện nhưng tỷ lệ tử vong vẫn
còn cao, tỷ lệ nhập viện tăng và chất lượng sống giảm ở đối tượng này. Bệnh
tim mạch vẫn là nguyên nhân hàng đầu của bệnh tật và tử vong ở BN TNT.
Trong số các yếu tố nguy cơ của bệnh tật và tử vong ở BN BTM giai đoạn
cuối, viêm và suy dinh dưỡng (SDD) vẫn là những yếu tố hàng đầu. Mặc dù


17

viêm là yếu tố độc lập với SDD hay các bệnh kết hợp trong BTM nhưng vẫn
không giải thích đầy đủ được nguyên nhân tỷ lệ nhập viện và tử vong cao ở
đối tượng này. Lý do là vì ở người bình thường, tử vong do viêm chỉ chiếm
2-3%/năm [30], [31], [32], [33]. Sự giảm nồng độ albumin máu, yếu tố dự báo
nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch, rõ ràng là hậu quả của cả viêm và SDD
[34]. Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ có mối liên quan giữa suy dinh dưỡng và

viêm với xơ vữa động mạch ở BN BTM giai đoạn cuối [2], [4]. Chính vì vậy,
thuật ngữ hội chứng MIC (Malnutrition-inflammation complex: Phức hợp suy
dinh dưỡng - viêm) được đề ra để khẳng định mối liên hệ chặt chẽ giữa viêm
với suy dinh dưỡng trong BTM (Sơ đồ 1.1).

Sơ đồ 1.1. Hội chứng MIC trong bệnh thận mạn
*Nguồn: Kalantar-Zadeh K. (2003) [32].


18

Cho đến năm 2008, một nghiên cứu được tiến hành bởi Mulsert R. và
cộng sự cho thấy có sự tương tác lẫn nhau giữa bệnh tim mạch, viêm và các
chỉ số dinh dưỡng ở bệnh nhân TNTCK [3]. Xuất phát từ nghiên cứu này, các
tác giả đã đưa ra một hội chứng bao gồm suy dinh dưỡng, viêm và xơ vữa
động mạch được gọi là hội chứng MIA ở bệnh nhân BTM. Các nghiên cứu
cho thấy BN BTMGĐC có hội chứng MIA thì tăng tần suất nhập viện và tử
vong (Hình 1.1). Đã có nhiều nghiên về hội chứng MIA và đặc biệt là vai trò
tiên lượng của hội chứng MIA ở đối tượng này [2], [4].

Hình 1.1.

Hội chứng MIA trong bệnh thận mạn.

*Nguồn: Daisuke Sueta (2017) [4].
- Liên quan giữa các thành tố trong hội chứng MIA:
+ Liên quan viêm và suy dinh dưỡng trong bệnh thận mạn
• Viêm là nguyên nhân gây suy dinh dưỡng trong bệnh thận mạn
Viêm gây chán ăn: Tỷ lệ bệnh nhân BTM giai đoạn cuối có biểu hiện
chán ăn chiếm 35-50%. Chán ăn có thể liên quan đến rối loạn các hormone

điều hòa cảm giác ngon miệng, các cytokin đặc biệt TNF-α, IL-6, IL-1β.
Ngoài ra, vai trò của tăng urê gây bệnh lý răng miệng, rối loạn dạ dày ruột và
trầm cảm [35]. Tuy nhiên, trong số các nguyên nhân vừa nêu, viêm vẫn đóng
vai trò chủ đạo trong cơ chế bệnh sinh suy dinh dưỡng. Các cytokin như


19

TNF-α, IL-6, IL-1 sẽ tác động đến hệ thống melanocortin vùng dưới đồi, một
phần của hệ thống thần kinh trung ương, bằng cách gây rối loạn chức năng
xung động dẫn truyền thần kinh điều hòa cảm giác ngon miệng và tốc độ
chuyển hóa. Ở bệnh nhân BTM giai đoạn cuối, liên quan giữa chán ăn với
tăng nồng độ các chỉ điểm viêm đã được khẳng định qua nhiều nghiên cứu
[36], [37]. Chính vì vậy, những bệnh nhân lọc màng bụng có biểu hiện chán
ăn và nôn có nồng độ TNF-α cao hơn so với những bệnh nhân không có các
biểu hiện này [36].
Viêm làm tăng tiêu hao năng lượng lúc nghỉ: Viêm làm tăng tiêu hao
năng lượng lúc nghỉ và tình trạng này vẫn không điều chỉnh được dù đã tăng
cung cấp năng lượng cho cơ thể [38].
Viêm làm tăng đề kháng insulin: Các nghiên cứu chỉ ra ở BN có tăng
cytokin thấy có đề kháng insulin, các tác giả cho rằng tăng đề kháng insulin ở
BN TNTCK liên quan đến tăng thoái biến cơ. Pupim và cộng sự (2005) đã
chứng tỏ BN BTM do đái tháo đường điều trị TNTCK có tăng thoái biến
protein cơ xương cao hơn so với BN không do đái tháo đường [39]. Một
nghiên cứu khác của cùng tác giả trên cho thấy tình trạng mất khối nạc lý
tưởng tiến triển nhanh hơn ở bệnh nhân BTM giai đoạn cuối do đái tháo
đường so với bệnh nhân không do đái tháo đường trong năm đầu tiên điều trị
TNTCK [40], [41].
Viêm hoạt hóa con đường ubiquitin - proteasome phụ thuộc ATP: Các
cytokin gây viêm (IL-1, IL-6, TNF-α) khởi phát sự thoái giáng cơ xương qua

hoạt hóa con đường ATP-ubiquitin-proteasome. Nghiên cứu thực nghiệm cho
thấy tiêm TNF-α ở chuột làm tăng thoái giáng cơ xương [38].
• Suy dinh dưỡng là nguyên nhân gây viêm ở BN bệnh thận mạn: Mặc
dù suy dinh dưỡng trong BTM đã được chứng tỏ là hậu quả của quá trình
viêm mạn. Tuy nhiên, suy dinh dưỡng lại làm tăng stress oxy hóa, gây rối
loạn cơ chế miễn dịch làm cho cơ thể dễ bị viêm, nhiễm khuẩn.


20

+ Liên quan viêm và xơ vữa động mạch trong bệnh thận mạn
Các quan sát sinh lý bệnh ở người và động vật đã chứng tỏ rối loạn
chức năng nội mạc là hậu quả của quá trình viêm. Tình trạng viêm mạn sẽ gây
tổn thương nội mạc mạch máu và thúc đẩy nhanh tiến trình xơ vữa động mạch
ở bệnh nhân BTM giai đoạn cuối (Sơ đồ 1.2) [2], [4].

Các yếu tố nguy cơ XVĐM trong BTM

Các yếu tố nguy cơ truyền thống:
- THA
- RLLM
- ĐTĐ
- Hút thuốc lá

Rối loạn chức năng nội mạc

Liên quan bệnh thận mạn:
Liên quan đến điều trị lọc máu và TPPM:
- Tăng oxy hóa LDL, các gốc tự do
- Bất dung nạp sinh học

- Tăng homocystein
- Nhiễm trùng
- Quá tải thể tích huyết động
- Nhiễm toan chuyển hóa
- Nhiễm virus
- Độc tố urê máu

Giải phóng các cytokin viêm

Đáp ứng viêm hệ thống
Đáp ứng pha cấp


Tăng tử vong do bệnh tim mạch
21

Sơ đồ 1.2. Liên quan giữa xơ vữa động mạch và viêm trong bệnh thận mạn.

*Nguồn: Daisuke Sueta (2017) [4].
Các nghiên cứu cho thấy có tăng tỉ lệ vữa xơ động mạch (VXĐM) ở BN
TNTCK làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong. Rối loạn chức
năng nội môi là phổ biến ở BN BTMGĐC do tích lũy các độc chất ure, tình
trạng viêm, stress oxy hóa. Các cytokin tiền viêm tăng rõ rệt ở BN TNTCK
gây tổn thương tế bào nội mô [4].
+ Liên quan SDD và VXĐM trong bệnh thận mạn.
Tình trạng SDD và tiến triển ngày càng xấu hơn của tình trạng này theo
thời gian có liên quan với sự gia tăng nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch ở
bệnh nhân BTM giai đoạn cuối bao gồm cả những BN điều trị bảo tồn và điều
trị lọc máu. Cơ chế chính xác của SDD có thể làm gia tăng nguy cơ bệnh tim
mạch vẫn còn chưa rõ. Có bằng chứng cho thấy SDD phối hợp với sự gia tăng

stress oxy hóa làm suy yếu màng trong của mạch máu, từ đó làm giảm lợi ích
sinh học của NO. Đây có thể là cơ chế góp phần gia tăng bệnh tim mạch ở BN
BTM [2].
1.2.2. Vai trò của viêm trong bệnh thận mạn và thận nhân tạo chu kỳ
1.2.2.1. Nguyên nhân của viêm trong bệnh thận mạn và thận nhân tạo
chu kỳ
Viêm mãn tính là biểu hiện thường xuyên ở BN BTM và TNTCK.
Barros Ade F. và cộng sự (2013) đã nghiên cứu mối liên quan giữa tình trạng
viêm mạn tính và chán ăn ở 36 BN TNTCK, kết quả cho thấy BN bệnh thận
mạn giai đoạn cuối (BTMGĐC) có nồng độ IL-6, TNF-α, CRP tăng và nồng
độ acyl-ghrelin giảm (hormone giúp ngon miệng) so với giá trị bình thường


22

[38]. Daisuke Sueta (2017) nghiên cứu 5813 BN TNTCK ở Kumamoto. Các
BN được định lượng albumin, CRP, VXĐM thấy 4807 BN có SDD và viêm
[4].
Nhiều độc tố urê gây ra viêm như p -resol sulfate và indoxyl sulfate, đã
được chứng minh qua các nghiên cứu. Ngoài ra còn nhiều yếu tố khác có liên
quan đến tình trạng viêm mãn tính ở BTMGĐC. Hơn nữa, quá trình TNTCK
liên quan đến tiếp xúc giữa máu với bề mặt 'ngoại lai' cũng có thể là nguồn
gây viêm tiềm tàng [32], [33].
Bảng 1.3. Các yếu tố gây ra phản ứng viêm ở bệnh nhân bệnh thận mạn và
lọc máu
Các yếu tố gây viêm ở CKD

Các yếu tố liên quan
đến lọc máu, bổ sung

- Các độc tố urê (như p- sulfol sulfate và indoxyl - Các thành phần không
sulfate)

tương thích sinh học

- Giảm độ thanh thải của cytokine tiền viêm

trong mạch ngoại bào

- Nhiễm trùng cấp tính và mãn tính

(màng,

- Tình trạng quá tải dịch

đường

máu,

v.v…)

- Tăng hemocystein
- Bệnh đi kèm (tiểu đường, COPD, suy tim, v.v…)
Nguồn: Theo Carrero J. J., Stenvinkel P. (2010) [33]

TNTCK dẫn đến tăng cảm ứng của hệ thống bổ thể và làm tăng kích
thích sản sinh các cytokine tiền viêm, chẳng hạn như TNF-α, IL-1β, IL-6 và
IL-8 và các thụ thể chemokine. Quá trình viêm mãn tính dẫn đến xơ vữa động
mạch và các bệnh tim mạch là nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân
TNTCK [33].

1.2.2.2. Một số chất chỉ điểm viêm trong bệnh thận mạn:


23

Các nghiên cứu cho thấy rằng viêm xảy ra giống nhau cho dù nguyên
nhân ban đầu khác nhau gợi ý có thể có một con đường sinh lý bệnh chung
nhất cho tất cả các quá trình bệnh lý này. Ngày càng nhiều các bằng chứng
ủng hộ cho giả thuyết này. Đó là sự sản xuất các cytokine, các phân tử bám
dính, các chất trung gian vận mạch và các gốc tự do ôxy hóa trong tiến trình
đáp ứng miễn dịch - viêm [30], [31].
Một số các cytokine đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của
viêm là TNF-α, interleukin (IL-1, IL-8, IL-6, IL-10, IL-4, IL-13), interferon γ
và yếu tố phát triển chuyển dạng β (transforming growth factor β). Có mối
tương quan giữa nồng độ lưu hành của các cytokine như TNF-α, IL-1 β, IL-6,
IL-8 và IL-10 với chất lượng cuộc sống, mức độ tổn thương các cơ quan và tỷ
lệ tử vong ở BN mắc bệnh cấp tính và mạn tính [32], [33], [34].
Bảng 1.4. Một số chất chỉ điểm viêm trong bệnh thận mạn
Phản ứng pha cấp dương
1. Các cytokin tiền viêm

Phản ứng pha cấp âm
1. Chất chỉ điểm dinh dưỡng

a. IL-6

a. Albumin

b. TNF-α

b. Transferrin

c. IL-1β

c. Prealbumin

2. Các chất chỉ điểm pha cấp khác
a. CRP
b. Amyloid A
c. Ferritin
d. Fibrinogen, haptoglobin
* Nguồn: Theo Kalantar-Zadeh K. (2003)[32]

d. Cholesterol


24

1.2.2.3. Biểu hiện viêm ở bệnh nhân bệnh thận mạn và thận nhân tạo chu
kỳ
BN BTM thường có biểu hiện viêm do các nguyên nhân đã nêu trên: do
giảm mức lọc cầu thận, do nhiễm trùng cấp tính hoặc mạn tính, do độc chất
ure,… Theo tác giả Daunousi E. và cộng sự (2012) đã nghiên cứu nồng độ các
cytokine tiền viêm như TNF-α, và IL-6, fibrinogen và CRP ở 152 BN bệnh
thận mạn tính giai đoạn 1-4 (mức lọc cầu thận từ 29-76 mml/phút). Kết quả
cho thấy nồng độ các chất này tăng trong máu và liên quan đến quá trình tế
bào chết theo chương trình ở nhóm BN này [43].
Có sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh XVĐM ở BN TNTCK góp phần tăng
nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong, nguyên nhân có thể do lưu giữ độc tố
ure, tình trạng viêm, stress oxy hóa, sự quá tải dịch,… Ở BN TNTCK có tăng

nồng độ các cytokin tiền viêm gây viêm vi mô gây tổn thương tế bào nội mô
[9]. Theo Jia P. và cộng sự (2016) nghiên cứu 20 BN TNTCK theo 2 phương
pháp HDF-online và HD và kết luận DHF-online có lợi trên rối loạn nội mô ở
BN STMGĐC, loại bỏ tốt hơn các chất có TLPT trung bình cũng như cải
thiện tình trạng viêm tốt hơn[9]. Một tác giả khác, Carracedo J. nghiên cứu
trên 31 BN lọc máu theo phương pháp HDF-online và kết luận HDF-online
làm giảm đáng kể số lượng tế bào CD14 và CD16, hai loại tế bào này sản
xuất TNF-α và IL-6 [80]. Nghiên cứu CONTRAST, den Hoedt và cộng sự
thấy rằng nồng độ CRP và IL-6 tăng ở những bệnh nhân TNTCK, nhưng với
các BN điều trị bằng phương pháp HDF-online thì cả CRP và IL-6 được giữ
gần như ổn định. Trên cơ sở của những dữ liệu này, các tác giả kết luận rằng
phương pháp HDF-online có tác dụng làm giảm viêm [42].
1.2.2.4. Biến chứng suy thận mạn và thận nhân tạo chu kỳ liên quan đến
quá trình viêm


25

Rất nhiều nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy rằng ở BN STM và
TNTCK tăng các cytokin viêm: CRP, IL-6, TNF-α. Tăng các cytokin viêm có
liên quan với các biến chứng ở BN STM và TNTCK. Nguyên nhân hàng đầu
gây tử vong ở BN BTM là biến chứng tim mạch [44], [45], trong đó, đứng
đầu là bệnh lý mạch vành [46], [47], [48]. Tiếp đó là vôi hóa van tim, theo
một số tác giả, tỷ lệ vôi hoá van tim gặp 27,3% ở bệnh nhân STMT và gặp
38,9% ở bệnh nhân TNTCK [49], vôi hóa van hai lá thường gặp hơn vôi hóa
van động mạch chủ [50]. Các biến chứng này có liên quan với tăng các
cytokin viêm. Các biến chứng khác bao gồm tăng áp phổi, loạn nhịp tim, phì
đại thất trái cũng có liên quan đến cytokin viêm [51], [52], [53].
Thiếu máu ở BN suy thận mạn tính là vấn đề thường xuyên được quan
tâm và rất khó để kiểm soát. Các yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh của

thiếu máu trong STMT đó là do thiếu hụt eyrythropoietin, tích tụ ure và các
chất chuyển hoá khác gây ức chế sản xuất hồng cầu của tuỷ xương, mất máu
trong quá trình lọc máu, do chảy máu (niêm mạc, da, đường tiêu hóa...), vỡ
hồng cầu trong quá trình lọc máu (tác động cơ học, phản ứng dị ứng miễn
dịch), thiếu hụt protein, axit folic và một số vitamin cần thiết cho tạo hồng
cầu. Gần đây, một số nghiên cứu đã làm rõ vai trò của hepcidin (một peptit
gồm 25 axit amin có ảnh hưởng đến chuyển hoá sắt) [54], [55], [56]. Ngày
nay, các nhà thận học nhận thấy tăng các cytokine gây viêm ở BN lọc máu có
thể ức chế tủy xương và tác động điều hòa ngược lên quá trình tạo hồng cầu,
từ đó dẫn đến thiếu máu [57].
Tổn thương hệ tiêu hóa ở BN STM tính là một vấn đề được nhiều
nghiên cứu đề cập. Ở những BN suy thận, nhiều khi các triệu chứng của hội
chứng urê huyết cao ít có biểu hiện trên lâm sàng, mà các dấu hiệu của tổn
thương đường tiêu hoá lại được biểu hiện một cách rầm rộ, rõ ràng hơn. Viêm
loét niêm mạc miệng gây đau đớn, chảy máu. Viêm tuyến nước bọt kéo dài