NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG một số THỂ BỆNH u LYMPHO ác TÍNH KHÔNG HODGKIN THEO PHÂN LOẠI của tổ CHỨC y tế THẾ GIỚI năm 2008 tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

INH TH HNH LM

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM
SàNG
MộT Số THể BệNH U LYMPHO áC TíNH KHÔNG
HODGKIN
THEO PHÂN LOạI CủA Tổ CHứC Y Tế THế GIớI
NĂM 2008
TạI BệNH VIệN BạCH MAI

LUN VN THC S Y HC


H NI 2017
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

INH TH HNH LM

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM
SàNG
MộT Số THể BệNH U LYMPHO áC TíNH KHÔNG

HODGKIN
THEO PHÂN LOạI CủA Tổ CHứC Y Tế THế GIớI
NĂM 2008
TạI BệNH VIệN BạCH MAI

Chuyờn ngnh: Huyt Hc Truyn Mỏu
Mó s: 60720151


LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Tuấn Tùng

HÀ NỘI – 2017

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn tôi đã nhận
được rất nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp.
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:
-Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết học –
Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội.
- Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai.
- Ban chủ nhiệm Khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai.
- Các thầy cô, bác sỹ, điều dưỡng viên Khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh
viện Bạch Mai.
Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cưú.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
TS. Nguyễn Tuấn Tùng – Phó Trưởng Khoa Huyết Học Truyền máu Bệnh
viện Bạch Mai, người thầy đã hết lòng giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn tôi trong

suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn:


Các Phó giáo sư, Tiến sỹ trong hội đồng khoa học bảo vệ đề cương và chấm
luận văn đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình học tập và
hoàn thành luận văn tốt nghiệp.
Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp, gia đình
luôn quan tâm, động viên, khích lệ và là nguồn động viên, khích lệ, là chỗ dựa
vững chắc để tôi không ngừng phấn đấu trong suốt quá trình học tập.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng 11 năm 2017
Đinh Thị Hạnh Lâm

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Đinh Thị Hạnh Lâm, học viên Cao học khóa 24 Trường Đại học
Y Hà Nội chuyên ngành Huyết học – Truyền máu, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS Nguyễn Tuấn Tùng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các chỉ số và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ quan nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 30 tháng 11 năm 2017
Đinh Thị Hạnh Lâm

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
BC

: Bạch cầu

CD

: Cluster of differentiation antigen
(Kháng nguyên biệt hóa tế bào)

DLBCL

: Diffuse large B-Cell lymphoma
(U Lympho không Hodgkin tế bào B lớn, lan tỏa)

ECOG

: Eastern Cooperative Oncology Group

FL

: Follicular Lymphoma (U Lympho không Hodgkin thể nang)

Hb

: Hemoglobin

HC

: Hồng cầu

IPI

: International Prognostic Index (Chỉ só tiên lượng quốc tế)

LDH

: Lactate Dehydrogenase

MALT

: U Lympho phù hợp niêm mạc

MCL

: Mantle cell Lymphoma

MCL

: Mantle cell lymphoma (U Lympho tế bào áo nang)

MZL

: Marginal zone lymphoma (U Lympho vùng rìa)

NK

: Natural killer cell (Tế bào diệt tự nhiên)

PCDLBCL

: Primary cutaneous DLBCL, leg type

REAL

: Revised European - American Lymphoma

TB

: Tế bào

TC

: Tiểu cầu

THRLBCL

: T cell/histiocyte-rich large B cell lymphoma

ULATKH

: U Lympho ác tính không Hodgkin

WF

: Working Formulation

WHO

: World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Đại cương sinh lý bệnh U Lympho ác tính không Hodgkin....................3
1.1.1. Cơ sở mô học sinh lý tạo máu dòng Lympho....................................3
1.1.2. Bệnh sinh, bệnh nguyên ULATKH...................................................5
1.2. Các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và phân loại của bệnh ULATKH. .6
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng........................................................................6
1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng.................................................................8
1.2.3. Phân loại ULATKH theo WHO 2001.............................................14
1.2.4. Phân loại ULATKH theo WHO 2008.............................................15
1.2.5. Phân loại ULATKH theo WHO 2016.............................................18
1.2.6. Chẩn đoán ULATKH.......................................................................18
1.3. Đặc điểm một số thể bệnh theo WHO năm 2008..................................20
1.3.1. Đặc điểm một số thể U Lympho tế bào B.......................................20
1.3.2. Đặc điểm một số thể U Lympho tế bào T.......................................23
1.4. Đặc điểm một số yếu tố tiên lượng trong ULATKH.............................24
1.4.1. Chỉ số tiên lượng IPI.......................................................................24
1.4.2. Đặc điểm tiến triển bệnh theo WHO 2008......................................26
1.5. Tình hình nghiên cứu ULATKH trong nước và ngoài nước.................26
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGIÊN CỨU.................28
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................28
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.......................................................28
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................28
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.........................................................28
2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................28
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................28
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.........................................................................29

2.3.3. Các biến số trong nghiên cứu..........................................................29
2.3.4. Nội dung nghiên cứu.......................................................................31
2.3.5. Sơ đồ nghiên cứu.............................................................................37
2.3.6. Sai số và biện pháp khắc phục sai số..............................................37
2.3.7. Phương pháp xử lý số liệu...............................................................37
2.4. Đạo đức nghiên cứu..............................................................................38
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................39
3.1. Đặc điểm chung.....................................................................................39
3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới..........................................................................39
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo một số đặc điểm dịch tễ...........................40
3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng một số thể bệnh ULATKH theo
WHO 2008............................................................................................41
3.2.1. Phân bố các thể bệnh theo WHO năm 2008....................................41
3.2.2. Đặc điểm về thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên tới khi chẩn đoán....42
3.2.3. Đặc điểm lâm sàng một số thể bệnh ULATKH theo WHO 2008...43
3.2.4. Đặc điểm cận lâm sàng một số thể bệnh ULATKH theo WHO 2008...48
3.2.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một số thể dưới nhóm ULATKH
theo nguồn gốc tế bào......................................................................51
3.3. Các mức độ nguy cơ ở một số thể bệnh ULATKH...............................56
3.3.1. Các mức độ nguy cơ theo tiên lượng quốc tế ở một số thể ULATKH.....56
3.3.2. Mức độ tiến triển ULATKH theo WHO 2008.................................58
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................59
4.1. Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu................................................59
4.1.1. Tuổi, giới.........................................................................................59
4.1.2. Địa dư..............................................................................................59
4.1.3. Đặc điểm nghề nghiệp.....................................................................60
4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng một số thể bệnh ULATKH theo
WHO 2008............................................................................................60

4.2.1. Đặc điểm phân bố các thể bệnh theo WHO 2008...........................60


4.2.2. Thời gian khởi phát bệnh đến lúc vào viện.....................................62
4.2.3. Đặc điểm lâm sàng một số thể bệnh ULATKH theo WHO 2008...63
4.2.4. Đặc điểm cận lâm sàng một số thể bệnh ULATKH theo WHO 2008. 67
3.2.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một số thể dưới nhóm ULATKH
theo WHO 2008...............................................................................71
4.3. Các mức độ nguy cơ ở một số yếu tố tiên lượng trong một số thể bệnh
ULATKH...............................................................................................74
4.3.1. Các mức độ nguy cơ theo chỉ số tiên lượng quốc tế.......................74
4.3.2. Các mức độ tiến triển bệnh ở các nhóm tiến triển lâm sàng trong
các thể bệnh theo nguồn gốc tế bào U.............................................76
KẾT LUẬN....................................................................................................78
KIẾN NGHỊ...................................................................................................80
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.
Bảng 1.2.
Bảng 1.3.

Phân loại ULATKH theo WF......................................................10
Một số dấu ấn miễn dịch (CD) của tế bào lympho B..................11
Sự hình thành một số dấu ấn của tế bào Lympho B trong quá
trình phát triển.............................................................................11
Bảng 1.4. Một số dấu ấn miễn dịch (CD) của tế bào Lympho T.................11
Bảng 1.5. Phân loại ULATKH theo WHO 2001.........................................15

Bảng 1.6. Phân loại ULATKH theo WHO 2008.........................................16
Bảng 1.7. Hệ thống xếp loại giai đoạn theo Ann Arbor, 1971.....................19
Bảng 1.8. Các giai đoạn của FL..................................................................20
Bảng 1.9. Tiên lượng quốc tế IPI cho ULATKH.........................................25
Bảng 1.10. Tiên lượng quốc tế FLIPI cho FL...............................................25
Bảng 2.1. Biến số nghiên cứu......................................................................29
Bảng 2.2. Phân loại ULATKH theo WHO 2008.........................................32
Bảng 2.3. Phân loại ULATKH theo WF......................................................33
Bảng 2.4. Tiêu chuẩn ECOG theo Clin Oncol 1982...................................34
Bảng 2.5. Hệ thống xếp loại giai đoạn theo Ann Arbor, 1971.....................35
Bảng 2.6. Tiên lượng quốc tế IPI cho ULATKH.........................................35
Bảng 2.7. Tiên lượng quốc tế FLIPI cho FL...............................................36
Bảng 2.8. Phân nhóm nguy cơ ULATKH theo WHO 2008........................36
Bảng 3.1. Phân bố tuổi và giới tính.............................................................39
Bảng 3.2. Phân bố các thể bệnh theo WHO năm 2008...............................41
Bảng 3.3. Sự biểu hiện hội chứng B............................................................43
Bảng 3.4. Đặc điểm lâm sàng tổn thương ngoài hạch ULATKH................45
Bảng 3.5. Phân bố bệnh nhân theo đặc điểm tổn thương............................46
Bảng 3.6. Phân nhóm độ ác tính theo WF theo nguồn gốc tế bào...............47
Bảng 3.7. Đặc điểm xét nghiệm tổng phân tích máu ngoại vi lúc vào viện
của nhóm ULATKH nguồn gốc tế bào........................................48
Bảng 3.8. Đặc điểm một số giá trị sinh hóa máu ngày đầu nhập viện........48
Bảng 3.9. Đặc điểm tủy xương theo tủy đồ................................................50


Bảng 3.10. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULATKH tế bào B thể lan tỏa
và thể nang..................................................................................51
Bảng 3.11. Khảo sát sự bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch ULATKH tế bào B,
thể lan tỏa....................................................................................52
Bảng 3.12. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm ULATKH tâm mầm

và ULATKH không tâm mầm.....................................................53
Bảng 3.13. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULATKH tế bào T ngoại vi và
ULATKH tế bào T/NK thể mũi...................................................54
Bảng 3.14. Khảo sát sự bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch của ULATKH tế bào
T, ngoại vi....................................................................................55
Bảng 3.15. Các mức độ nguy cơ theo tiên lượng quốc tế ULATKH.............56
Bảng 3.16. Các mức độ nguy cơ theo tiên lượng quốc tế ULATKH tế bào B
lớn, lan tỏa...................................................................................57
Bảng 3.16: Các mức độ nguy cơ theo tiên lượng quốc tế ULATKH tế bào B,
thể nang.......................................................................................57
Bảng 3.17. Các mức độ nguy cơ theo tiên lượng quốc tế ULATKH tế bào T
ngoại vi và ULATKH tế bào T/NK thể mũi................................58
Bảng 4.2. Phân bố bệnh nhân theo giới.......................................................59
Bảng 4.2. Tỷ lệ ULATKH theo nguồn gốc tế bào U...................................61
Bảng 4.2. Tỷ lệ ULATKH theo nhóm tiến triển..........................................77


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Phân bố bệnh nhân theo tuổi..................................................39

Biểu đồ 3.2.

Phân bố bệnh theo địa dư.......................................................40

Biểu đồ 3.3.

Phân bố bệnh theo nghề nghiệp..............................................40

Biểu đồ 3.4.

Đặc điểm về thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên tới khi
chẩn đoán................................................................................42

Biểu đồ 3.5.

Phân bố bệnh nhân theo tiêu chuẩn ECOG............................44

Biểu đồ 3.6.

Đặc điểm vị trí hạch...............................................................44

Biểu đồ 3.7.

Phân bố BN theo giai đoạn bệnh............................................46

Biểu đồ 3.8.

Phân loại chỉ số LDH.............................................................49

Biểu đồ 3.9.

Đặc điểm xâm lấn tủy xương trên STTX...............................50

Biểu đồ 3.10. Mức độ tiến triển ULATKH theo WHO 2008........................58
Biểu đồ 4.1.

So sánh OS và PFS ở hai nhóm GCB và non – GCB.............73

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U Lympho ác tính không Hodgkin (ULATKH) là một nhóm bệnh lý
tăng sinh ác tính tổ chức lympho, không phải bệnh Hodgkin. Bệnh có thể xảy
ra ở nhiều cơ quan trong cơ thể, thường gặp nhất tại hạch hoặc ở cơ quan
ngoài hạch (Ống tiêu hóa, da, não, mũi, mắt, phổi, vú, tinh hoàn…Bệnh gặp ở
mọi lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 tuổi, hiếm gặp ở trẻ em. Nam có xu hướng
mắc bệnh cao hơn nữ [1], [2].
Trên thế giới, theo GLOBOCAN 2012, bệnh xếp thứ 12 ở cả hai giới
với tỉ lệ mắc là 5,1/100.000 dân, xếp thứ 10 ở nữ với tỷ lệ mắc là 4,1/100.000
dân và thứ 8 ở nam với tỷ lệ mắc là 6,0/100.000 dân. Ở Mỹ, U Lympho không
Hodgkin chiếm khoảng 4% trong tất cả các ca ung thư được chẩn đoán, năm
2011, số ca mắc mới là 66360 bệnh nhân,19320 bệnh nhân tử vong [3].
Ở Việt Nam, theo GLOBOCAN 2012, bệnh xếp thứ 9 ở nam giới với
tỉ lệ mắc là 3,3/100.000 dân, đứng thứ 13 ở nữ với tỉ lệ mắc là 2,4/100.000
dân. Trong đó tỉ lệ mắc tại hạch chiếm 70%-80% [4], hơn 90% là U Lympho
ác tính có nguồn gốc từ tế bào lympho B [5]
Bệnh có biểu hiện lâm sàng đa dạng, phức tạp, tiên lượng điều trị tuỳ
thuộc thể bệnh. Bởi vậy việc phân loại thể bệnh rất có ý nghĩa trong tiên
lượng và điều trị bệnh ULATKH. Hơn nửa thế kỷ qua đã có nhiều phân loại
bệnh ULATKH [6]. Cho đến những năm gần đây, ở Việt Nam cũng như nhiều
nước trên thế giới vẫn sử dụng một cách phổ biến hệ thống phân loại Working
Formulation có từ năm 1982 của Viện ung thư quốc gia Mỹ đưa ra do sự
thuận tiện và dễ sử dụng mà hệ thống phân loại này đem lại [7], [8], [9]. Tuy
nhiên, hệ thống phân loại WF chỉ phân loại theo hình thái tế bào nên bỏ sót
một số thể bệnh cũng như nhiều thể bị đưa vào nhóm tiên lượng điều trị chưa
phù hợp. Với sự phát triển mạnh mẽ cả chiều rộng và chiều sâu trong nhiều

2

ngành khoa học, tổ chức y tế thế giới đã đưa ra hệ thống phân loại ULATKH
năm 2001, được bổ sung tiếp năm 2008 trên nền hệ thống phân loại REAL
phân loại ULATKH theo dòng tế bào bệnh lý dòng tế bào lympho B, T/NK, vị
trí mắc bệnh, các yếu tố liên quan, các biến đổi di truyền. Trong phân loại
theo tổ chức y tế thế giới năm 2008 mỗi thể ULATKH được đặc trưng bởi
những đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm có liên quan chặt chẽ như các dấu ấn
biệt hóa ở bề mặt tế bào đặc trưng trong từng giai đoạn phát triển, có giá trị rõ
rệt trong việc đưa ra được tiên lượng điều trị phù hợp cho các thể bệnh [10],
[11], [12]. Vậy nên, việc chẩn đoán ULATKH theo hệ thống phân loại của tổ
chức y tế thế giới năm 2008 là cần thiết và phù hợp trong giai đoạn hiện nay.
Cho đến nay, Khoa Huyết học Truyền máu của Bệnh viện Bạch Mai
đã triển khai chẩn đoán và điều trị theo hệ thống phân loại của tổ chức y tế thế
giới (WHO). Vì vậy, với mong muốn tìm hiểu rõ về tỷ lệ các thể bệnh, đặc
điểm lâm sàng và cận lâm sàng, xác định một số đặc điểm tiên lượng của
ULATKH gặp tại bệnh viện Bạch Mai giúp cho việc định hướng chẩn đoán và
điều trị, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận
lâm sàng một số thể bệnh U Lympho ác tính không Hodgkin theo phân
loại của tổ chức y tế thế giới năm 2008 tại Bệnh viện Bạch Mai” nhằm hai
mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một số thể bệnh U
Lympho ác tính không Hodgkin theo tổ chức y tế thế giới năm 2008
tại khoa Huyết học Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai.
2. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ theo các yếu tố tiên lượng ở một số thể bệnh
u Lympho ác tính không Hodgkin.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương sinh lý bệnh U Lympho ác tính không Hodgkin
1.1.1. Cơ sở mô học sinh lý tạo máu dòng Lympho
a. Tủy xương
Tủy xương là cơ quan tạo máu lớn nhất của cơ thể người. Trong môi
trường tủy xương có các cytokine cùng với vi môi trường tủy xương, các tế
bào mầm tất cả các dòng tế bào máu được nuôi dưỡng, sinh sản, phát triển và
biệt hóa thành các dòng tế bào máu.
Tuy nhiên, đối với dòng tế bào Lympho, các tế bào mầm biệt hóa trong
tủy xương chỉ đến giai đoạn tạo thành các nguyên bào lympho; sự biệt hóa và
trưởng thành xảy ra ở các cơ quan lympho ngoại vi như lách, hạch, tuyến ức,
gan,.. [13].
b. Hạch Lympho
Các hạch Lympho nằm khắp cơ thể, có kích thước từ vài mm đến khoảng
1 cm, xếp thành nhóm hạch hoặc chuỗi hạch. Các nhóm hạch trên cơ thể ở
vùng cổ, nách, trung thất, ổ bụng, hai bẹn.
Cấu trúc hạch Lympho gồm các vùng như sau [14].
- Lớp vỏ ngoài bao bọc hạch
- Lớp cận vỏ, có hai thành phần:
+ Trung tâm mầm: vùng Lympho B
+ Vùng cận vỏ: tập trung Lympho T
- Vùng tủy: Có Lympho B, T, đại thực bào và các tế bào thoái hóa
- Cuống hạch: có các mạch máu
c. Lách
Lách là một trong các nơi biệt hóa, trưởng thành của các tế bào
Lympho B, T và NK.

4

d. Tuyến ức
Tuyến ức là nơi biệt hóa, trưởng thành của các tế bào lympho T, làm cho
tế bào này có khả năng nhận biết kháng nguyên và đáp ứng miễn dịch [10].
e. Nguồn gốc, phát triển và trưởng thành của tế bào Lympho
▪ Sự thay đổi về hình thái
Sự tạo máu phụ thuộc vào giai đoạn phát triển khác nhau của cơ thể.
Nhìn chung tất cả các tế bào của máu đều bắt nguồn từ tủy xương, chúng
phân chia và biệt hóa tại đây. Riêng B và T lympho thì quá trình biệt hóa và
phát triển thành tế bào hoàn chỉnh lại diễn ra ở vị trí ngoài tủy.
Quá trình phân chia và biệt hóa dòng lympho tại tủy xương [10].
Tế bào nguồn tạo máu toàn năng (CD34+)  TB nguồn tạo máu đa
năng  TB nguồn tạo máu đa năng định hướng dòng lympho  TB nguồn
đầu dòng Lympho  TB đầu dòng lympho B; TB đầu dòng lympho T; TB
đầu dòng Lympho NK.
Chúng được biệt hóa trưởng thành ở các cơ quan khác nhau
Ở tủy, lách hoặc hạch lympho: Nguyên bào lympho  TB tiền B  B
chín
Ở tuyến ức:
. Nguyên bào lympho  TB tiền T  T chín
. Nguyên bào lympho  TB tiền NK  NK chín
Ở các cơ quan lymo ngoại vi (hạch và lách), B và T lympho có vị trí
khác nhau:
. Lymoho B: Tập trung ở trung tâm mầm của hạch, vùng tủy đỏ của lách
. Lympho T: Tập trung ở vùng cận vỏ của hạch, tủy trắng của lách
Tại tuyến ức:


5

Các lympho T chưa chín sẽ được trưởng thành trở thành tế bào chín. Sau
đó di tản vào tủy của lách. Tiếp tục được hoàn thiện cấu trúc và chức năng rồi đi
vào các cơ quan theo hệ tuần hoàn, hạch hoặc tiêu hủy ở vùng lách.
▪ Sự hình thành các dấu ấn bề mặt đặc hiệu
Kháng nguyên biệt hóa (Cluster of differentiation antigen, viết tắt là
CD) là nhóm kháng nguyên đặc hiệu đơn dòng tế bào máu trong đó có các tế
bào bạch cầu lympho.
Quá trình hình thành các dấu ấn bề mặt gắn liền với quá trình phát triển
của các tế bào máu. Hiện nay, sử dụng các dấu ấn bề mặt góp phần quan trọng
trong chẩn đoán bệnh lý thuộc dòng lympho B, T hay NK [14], [15].
Các lympho B có các dấu ấn bề mặt đặc hiệu trong quá trình biệt hóa,
trưởng thành: TdT, CD79a, CD10, CD19, CD20, CD22, CD24, CD38,…
Các lympho T có các dấu ấn bề mặt đặc hiệu trong quá trình biệt hóa,
trưởng thành tương ứng từ Tiền ức bào  ức bào vùng dưới vỏ  ức bào
vùng vỏ  ức bào vùng tủy, máu là các CD7, CD1, CD2, CD5, CD3, CD4,
CD8, CD7, CD45
Các lympho NK có các dấu ấn bề mặt đặc hiệu trong quá trình biệt hóa,
trưởng thành: CD56, CD2, CD8(+/-), CD4- [15].
1.1.2. Bệnh sinh, bệnh nguyên ULATKH
Cho đến nay, bệnh sinh ULATKH chủ yếu có các giả thiết sau [14], [16].
- Vai trò của virus: Epstein Barr virus (EBV): Gây u lympho Burkitt, có
vai trò trong bệnh sinh U Lympho. Có nhiều kết quả chứng minh nó không
trực tiếp gây ung thư mà thông qua trạng thái suy giảm miễn dịch của từng cá
thể, trên cơ sở này mà U lympho xuất hiện.
- Vai trò của vi khuẩn
Helicobacter pylori: Làm tăng nguy cơ mắc ULATKH tế bào B ở ống
tiêu hóa, đặc biệt ở dạ dày (U Lympho thể Malt). Theo nguyên cứu đa trung

6

tâm của Anh và Italia cho thấy tỷ lệ mắc U Lympho nguyên phát tại dạ dày ở
vùng Đông Bắc Italia cao gấp 13 lần ở Anh liên quan tần suất nhiễm
Helicobacter pylori (87% so với 50%) [14], [17].
- Yếu tố ức chế miễn dịch
Tình trạng ức chế miễn dịch thường gặp ở bệnh nhân HIV/AIDS, bệnh
nhân ghép cơ quan, bệnh nhân điều trị hóa chất và tia xạ kéo dài. Những
người thuộc nhóm này có tỷ lệ mắc U Lympho ác tính không Hodgkin cao
hơn nhóm không có suy giảm miễn dịch [17]. Nhiều thông báo cho thấy có tới
4-10% bệnh nhân AIDS kèm theo Lymphoma 4%-7% bệnh nhân ghép cơ
quan có EBV[14].
- Yếu tố nghề nghiệp và di truyền
Yếu tố nghề nghiệp thường gặp người tiếp xúc lâu dài với benzen,
nitrous oxyd. Yếu gia đình là vai trò của HLA [17], [18].
- Hóa chất, tia xạ, môi trường:
Hóa chất và tia xạ có thể gây đột biến sinh ung thư. Sau vụ ném bom
nguyên tử tại Hiroshima tại Nhật Bản hay sau vụ nổ nhà máy điện hạt nhân
Chernobyl, tỷ lệ mắc bệnh U Lympho và Lơ xê mi cấp tăng cao [10], [19].
1.2. Các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và phân loại của bệnh ULATKH
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
- Hạch to: Phổ biến, đặc trưng nhất, chiếm 60% - 100% bệnh nhân.
Hạch to, không đau, thường cứng, đối xứng hoặc không [20]. Có thể gặp hạch
to ở ngoại biên (cổ, nách, bẹn ..), cũng có thể gặp ở vị trí sâu của cơ thể như
trung thất, ổ bụng [10], [15]. Các nhóm hạch trên cơ thể: Hạch dưới cằm hai
bên, hạch cảnh cao hai bên, hạch cảnh giữa hai bên, hạch cảnh thấp – thượng
đòn hai bên, hạch nhóm gai hai bên, hạch nách hai bên, hạch trung thất, hạch
ổ bụng, hạch bẹn hai bên [21].

7

- Lách to: Chiếm khoảng 50%. Lách to có thể từ độ I đến độ IV, mật độ
chắc, di động, ấn không đau [14], [16].
- Gan to: chiếm 25%-25%, ít khi to đơn độc, khá chắc, ấn không đau,
có thể có khối [16], [22].
- Có hội chứng ‘B’: có thể gặp sốt (loại trừ nguyên nhân nhiễm trùng), ra
mồ hôi trộm ban đêm, gầy sút trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng. Tỷ lệ
có hội chứng B chiếm khoảng dưới 25% và xếp vào nhóm có tiên lượng xấu.
- Ngứa: thường là biểu hiện nặng, chiếm khoảng 25% [14]. Tuy nhiên
triệu chứng này không quan trọng cho tiên lượng bệnh như triệu chứng trong
hội chứng B [23].
- Các triệu chứng khác: Có thể gặp thiếu máu, xuất huyết, giảm bạch
cầu đoạn khi có xâm lấn tủy xương, cường lách, thực bào máu xẩy ra.
- Giai đoạn bệnh tiến triển sẽ có thể gặp một số triệu chứng như: Liệt
mặt, liệt chi, mắt mờ, tê bì do tổn thương xâm lấn hệ thần kinh trung ương,
tắc ruột do tổn thương hệ thần kinh ruột hay khối u to chèn ép lòng tiêu hóa,
xuất huyết tiêu hóa do u ống tiêu hóa, hội chứng trung thất nếu hạch to hây
khối u Lympho to ở vùng lồng ngực chèn ép trung thất…Các xâm lấn làm
bệnh có tiên lượng xấu hơn.
- Có các u lympho ngoài hạch tiên phát hoặc trong quá trình diễn biến
bệnh gặp 40% các trường hợp [16], [24] có thể gặp tổn thương ở bất kỳ cơ
quan nào như não, mắt, mũi, miệng, Amidal, vòm, da, xương, phổi, màng
phổi, ống tiêu hóa, gan, đại tràng, ruột, vú, tinh hoàn,…
U Lympho ống tiêu hóa (dạ dày, đại tràng,..) hay gặp, chiếm 10%-15%
ULATKH ở người lớn, đặc biệt ở dạ dày [25], [26], [27].
ULATKH ở vòng WAldayer chiếm 10%-15%, hầu hết thuộc týp tế bào
B lớn lan tỏa [25].
ULATKH ở hốc mắt chiếm 10% U hốc mắt, 4% ULATKH ngoài hạch [16].
ULATKH ở da, não, TKTW, tim,.. có tỉ lệ ít hơn, thường là ULATKH tế bào T.

8

Có thể thấy ULATKH biểu hiện lâm sàng rất phong phú, có thể ở bất
kỳ tổ chức nào, có thể tiên phát hoặc sau một quá trình diễn biến tiến triển.
Vậy nên nếu chỉ căn cứ trên lâm sàng thì rất khó chẩn đoán thể và tiên lượng
điều trị.
1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng
- Các triệu chứng huyết học và sinh hóa máu
Hồng cầu giảm, hemoglobin giảm do tế bào ác tính xâm lấn tủy xương
ức chế phát triển tế bào dòng hồng cầu.
Số lượng tế bào Lympho giảm hay tăng có liên quan tiến triển của
bệnh, có thể thấy các lympho hình thái biến đổi.
Tiểu cầu giảm do tế bào ác tính xâm lấn tủy xương ức chế phát triển
mẫu tiểu cầu.
- Tủy đồ: Có thể bình thường hoặc có xâm lấn tủy xương.
- Xét nghiệm miễn dịch [10]: giảm tế bào T, giảm đáp ứng miễn dịch tế bào.
- Sinh hóa máu: LDH, bêta2- microglobulin có thể bình thường hoặc tăng
có ý nghĩa tiên lượng bệnh. LDH tăng có ý nghĩa tiên lượng xấu hơn [28].
Tùy theo tổn thương cơ quan mà có thay đổi giá trị sinh hóa tương ứng.
- Đặc điểm tế bào - tổ chức học.
- Hạch đồ bằng chọc hút kim nhỏ:
Hạch tăng sinh mạnh, khá đồng nhất, đa số là các tế bào thuộc dòng lympho
(tính đơn dạng tế bào), phần lớn các tế bào là lymphoblast hoặc prolymphocyte.
Các tế bào thường có kích thước to, nguyên sinh chất hẹp, ưa base,
nhân to mịn; có thể thấy hình ảnh nhân nứt, nhân chia, nhân quái,..các tế bào
thường không tạo thành đám (trừ nguyên bào miễn dịch).
Tuy nhiên chọc hút kim nhỏ cũng khó khăn trong việc chẩn đoán u
Lympho độ thấp với tăng sinh hạch lympho phản ứng, phân biệt các biến thể

u lympho tế bào nhỏ với ung thư di căn hạch. Trong các trường hợp này ta
cần sinh thiết hạch để chẩn đoán xác định [16], [29], [30].


9

- Sinh thiết hạch hay tổ chức u lympho (Mô bệnh học) [22], [31], [32].
Là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán bệnh ULATKH. Mỗi thể bệnh tương ứng
sự quá phát mang tính chất bệnh lý của một vị trí, một giai đoạn phát triển
nhất định của tế bào lympho.
Đại thể: Hạch to, có thể tạo thành khối lớn có nhiều thùy hay dính
với nhau thành chuỗi, chùm, di động hoặc dính vào da và mô quanh hạch.
Diện cắt thuần nhất, màu trắng xám, đôi khi có hoại tử và chảy máu ở một
số týp [2].
Vi thể: Có những đặc trưng và thay đổi ở từng týp, việc định týp dựa
vào các tiêu chuẩn sau:
▪ Cấu trúc nổi trội của mô hạch bị ung thư: dạng nang hay dạng lan tỏa
▪ Loại tế bào chiếm ưu thế: tế bào nhỏ (nhân khía hay không khía), tế
bào to, hỗn hợp tế bào lớn nhỏ, nguyên bào miễn dịch, nguyên bào
Lympho…
Nói chung về vi thể, trong ULATKH thường không thấy đặc điểm đa
hình thái tế bào, thấy tăng sinh mạnh các dòng Lympho, hình thái tế bào bị
biến đổi mang đặc điểm của tế bào ung thư. Sự tăng sinh này làm đảo lộn, phá
vỡ cấu trúc hạch. Trong những mô không phải là tổ chức Lympho, tế bào ác
tính sẽ thâm nhiễm giữa các sợi cơ.
Từ mô tả đầu tiên về bệnh bởi Thomas Hodgkin năm 1832, đến nay ta
đã biết mô bệnh học và lâm sàng của u lympho rất đa dạng và phức tạp. Có
nhiều bảng phân loại được đưa ra, tuy nhiên phổ biến được sử dụng trên lâm
sàng mấy chục năm qua là phân loại WF-Working Formulation công bố năm
1982 dựa trên hình thái tế bào học (Bảng 1.1) [8], [33], [34].

10

Bảng 1.1. Phân loại ULATKH theo WF (1982)
Phân loại
WF1
WF2
Ác tính WF3
Thấp
Độ

Độ ác
Tính
trung bình
Độ ác
Tính cao

Thời gian

Đặc điểm

sống thêm

U Lympho tế bào nhỏ
Thể nang, tế bào nhỏ, nhân chẻ
Thể nang hỗn hợp tế bào nhỏ, nhân

WF4
WF5

WF6
WF7

chẻ và tế bào lớn
Thể nang, ưu thế tế bào lớn
Lan tỏa, tế bào nhỏ, nhân chẻ
Lan tỏa, hỗn hợp tế bào lớn và nhỏ
Lan tỏa, tế bào lớn (nhân khía và

WF8
WF9
WF10

không khía)
Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch
Lymphoblastic
U Lympho Burkitt’s, tế bào nhân

Trên 5 năm

2 – 5 năm

Dưới 2 năm

nhỏ không chẻ
Vài chục năm qua, bảng phân loại WF được công nhận và sử dụng phổ
biến ở nhiều nước trên thế giới và ở Việt Nam. Tuy nhiên, phân loại này còn
có nhiều hạn chế: Chưa phân loại tế bào lympho theo dòng B, T hay NK,
dùng thuật ngữ ‘tế bào lớn” thay cho mô bào, còn thiếu nhiều thể, mỗi thể lại
có nhiều dưới thể có tế bào học và tiên lượng hoàn toàn khác nhau nên khó

tiên lượng trong điều trị lâm sàng.
- Hóa mô miễn dịch(HMMD)
Trong quá trình biệt hóa tế bào lympho ở các giai đoạn khác nhau sẽ có
những kháng nguyên bề mặt đặc trưng (Bảng 1.2) [26], [35].
Bảng 1.2. Một số dấu ấn miễn dịch (CD) của tế bào lympho B
Phát triển
Các dấu ấn

Progenitor B
CD10

miễn dịch

CD19

 Pre-B  B chín
CD10
CD19
CD19

CD20

 Tương bào
CD138


11

CD20

CD21
CD22
CD23
CD79a

Bảng 1.3. Sự hình thành một số dấu ấn của tế bào Lympho B trong quá
trình phát triển
Marker
TdT

Pro-B
++

Pre-B
++

Early
-

B chín
-

Tương bào
-

CD19

+++

+++

+++

+++

-

CD20

+

+++

+++

+++

-

CD21

-

++

+++

+++

-

CD38

+++
Bảng 1.4. Một số dấu ấn miễn dịch (CD) của tế bào Lympho T
CD2,CD3,CD4,CD5,CD7
CD4,
CD3, CD7, CD2
T4

Progenitor T

Pre – T

TdT
TdT

TdT
TdT
CD5C
D3
CD7C
D2

CD7
CD2

T4 (CD2, CD3,CD4)
CD5

T8

T8(CD2, CD3,CD8)
CD2,CD3,CD5CD5
CD7, CD8

Dấu ấn miễn dịch đặc trưng của tế bào lympho NK: CD56+. CD16+
Dấu ấn miễn dịch đặc trưng của tương bào: CD138+, CD38+
Việc phát hiện kiểu hình miễn dịch của U Lympho được thực hiện nhờ các
phương pháp hóa mô miễn dịch trên mẫu mô bệnh học.


12

Trong chẩn đoán ULATKH, mô bệnh học vẫn được xem là tiêu chuẩn
vàng. Tuy nhiên trong một số trường hợp, hình ảnh vi thể không đặc hiệu nên
không xác định chính xác được nguồn gốc loại tế bào. Trong các trường hợp
như vậy ta cần làm hóa mô miễn dịch hỗ trợ chẩn đoán.
HMMD là một phương pháp nhuộm đặc biệt để giúp chẩn đoán xác
định và chẩn đoán phân biệt. Kỹ thuật này cho phép quan sát được sự hiện
diện của kháng nguyên trên lát cắt mô nhờ vậy có thể quan sát và đánh giá
được hình thái học cũng như kiểu hình miễn dịch trên mô hay trên tế bào. Kỹ
thuật này có thể áp dụng trên khối nến và quan sát dưới kính hiển vi quang
học nên rất có giá trị trong chẩn đoán.
HMMD là kết hợp phản ứng miễn dịch và hóa chất để làm rõ các kháng
nguyên hiện diện trong mô. Vì kháng nguyên không thể quan sát hình thái
được nên người ta phải xác định vị trí của nó trên tế bào bằng các phản ứng
miễn dịch và hóa học [21]
Cho kháng thể(KT) đặc hiệu lên mô, nếu trong mô có kháng nguyên
(KN) sẽ có phản ứng kết hợp KN-KT. Phức hợp này được gắn với một chất

phát huỳnh quang và có thể quan sát dưới kính hiển vi huỳnh quang hoặc cho
gắn với một loại men (Peroxidase hoặc alkaline phosphatase) cùng với chất
màu để có thể quan sát dưới kính hiển vi quang học.
KN thường là các protein hoặc carbohydrate. Kháng thể phần lớn được
dùng là IgG, có thể dùng IgM. Có hai loại KT là đơn dòng và đa dòng tùy
theo nhà sản xuất.
Đặc điểm một số dấu ấn miễn dịch trong chẩn đoán ULATKH:
CD20: Là kháng nguyên màng tế bào, biểu hiện ở giai đoạn cuối từ tế bào
B chuyển sang tương bào. Trong DLBCL, CD20 dương tính trên 95%,
ULATKH tế bào B nguyên bào miễn dịch mạch CD20 dương tính khoảng 90%.,
U lympho loại nguyên bào lympho B có CD20 dương tính khoảng 5% [21]


13

CD3: Là kháng nguyên trong tế bào chất các giai đoạn non của lympho
T, trên màng tế bào T trưởng thành, bản chất là một phức chất protein, được
sử dụng để xác định các tế bào dòng Lympho T [36].
CD5: Là một glycoprotein bề mặt tế bào T của con người có khối
lượng phân tử tương đối 67.000, đã được liên quan đến phản ứng tăng sinh
của các tế bào T kích hoạt và chức năng trợ giúp tế bào T. Có thể thấy biểu
hiện CD5 ở U Lympho tế bào lympho nhỏ, ULATKH thể Mantle [37].
CD10: Là kháng nguyên bề mặt tế bào. Tỉ lệ dương tính của CD10 tuỳ
thể bệnh: 94% ở thể Burkitt, 90% ở FL, 50% ở ULATKH lympho-tương bào,
30% ở DLBCL trong đó CD10 dương tính ở thể dưới nhóm tâm mầm, 10% ở
ULATKH vùng rìa và thể Mantle [38]. Peiguo Chu and Lawrence Weiss 2012.
MUM1: Là một loại protein màng nhân tế bào hoặc ở tế bào chất tế bào
Lympho B hoặc T với chỉ 5% ở GCB, MUM1 dương tính thì không biểu hiện
Bcl6 và Ki67. MUM1 âm với Bcl6 dương và CD10 âm cho ta chẩn đoán được
dưới nhóm tâm mầm của thể DLBCL, MUM1 dương tính rất thấp trong FL độ

nang 1 và 2 và ULATKH thể Mantle Peiguo Chu and Lawrence Weiss, 2012
CD38: Là một loại gycoprotein. CD38 dương tính chủ yếu ở các tế bào
T/NK và tương bào [38].
Bcl2:
- Xét nghiệm di truyền tế bào học và sinh học phân tử [39]
Các bất thường di truyền tế bào ở bệnh u lympho có chuyển đoạn nhiễm
sắc thể và các dưới nhóm mô bệnh học, người ta thấy có hai dạng bất thường:
+ Bất thường liên quan tới gen ung thư (oncogene) và chuyển đoạn tạo
nên điểm nối NST làm hoạt hóa gen IgH hay gen thụ thể tế bào T.
+ Bất thường tạo nên các gen kết hợp mã hóa các yếu tố truyền tin hay
yếu tố có hoạt tính kinase quá mạnh.
- Chẩn đoán hình ảnh


14

Siêu âm, Cắt lớp vi tính, PET-CT, Chụp cộng hưởng từ giúp phát hiện
số lượng, kích thước, vị trí các hạch cũng như các tổ chức khối bất thường
- Xét nghiệm vi sinh
Các xét nghiệm vi sinh như HIV, EBV, CMV, Helicobacter pylori,.. có
giá trị đánh giá các yếu tố nguy cơ gây bệnh và tiên lượng bệnh
1.2.3. Phân loại ULATKH theo WHO 2001
Tới năm 2001, nhờ các tiến bộ trong nghiên cứu miễn dịch học với việc
sử dụng kháng thể đơn dòng đặc hiệu, các nhà khoa học đã phát hiện nhiều
loại kháng nguyên bề mặt (CD) xuất hiện trong quá trình biệt hóa tế bào
lympho ở các giai đoạn khác nhau sẽ có những kháng nguyên bề mặt đặc
trưng. Mỗi thể bệnh tương ứng với một nhóm các kháng nguyên bề mặt [31].
Cùng với các nhìn nhận về đặc điểm lâm sàng, hình thái học, biến đổi di
truyền, phân loại u lympho theo WHO 2001 đã ra đời, mang lại cái nhìn chi
tiết, phù hợp hơn nữa về nhóm bệnh lý này[15], [31]