ĐáNH GIá đặc điểm lâm SàNG, mô BệNH học và tỉ lệ đột BIếN GEN BRAF TRONG BệNH NHÂN u mô bào LANGERHANS

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
-----***-----

TRN DUY THANH

ĐáNH GIá ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, MÔ
BệNH HọC
Và Tỉ Lệ ĐộT BIếN GEN BRAF TRONG
BệNH NHÂN
U MÔ BàO LANGERHANS

LUN VN TT NGHIP BC S NI TR


H NI 2016
B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI
-----***-----

B Y T

TRN DUY THANH

ĐáNH GIá ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, MÔ
BệNH HọC
Và Tỉ Lệ ĐộT BIếN GEN BRAF TRONG
BệNH NHÂN

U MÔ BàO LANGERHANS
Chuyờn ngnh
Mó s

: Gii phu bnh
: NT 62720105

LUN VN TT NGHIP BC S NI TR
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. Trnh Quang Din


HÀ NỘI - 2016


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học,
trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện để tôi được học tập và hoàn
thành luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. TS. Trịnh Quang Diện người
thầy trực tiếp hướng dẫn, đã dành cho tôi nhiều tâm sức, tận tình chỉ bảo và tạo
điều kiện động viên giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bác sĩ, các anh chị kĩ thuật viên Khoa
Giải Phẫu Bệnh – Pháp Y Bệnh viện Việt Đức đã tạo mọi điều kiện thuận lợi,
giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập cũng như hoàn thành luận
văn tốt nghiệp.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các bác sĩ, các anh chị em kĩ thuật viên Trung
Tâm Giải Phẫu bệnh – Tế bào Bệnh Viện Bạch Mai, Khoa Giải Phẫu Bệnh Bệnh viện K Trung Ương, Khoa Giải Phẫu Bệnh – Bệnh viện Đại học Y Hà
Nội, Khoa Giải Phẫu Bệnh - Bệnh viện Nhi Trung ương đã giúp đỡ tôi trong
quá trình học tập và thực hiện luận văn tốt nghiệp.

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô, cán bộ Bộ môn Giải phẫu bệnh
đã dạy dỗ, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập nội trú.
Cảm ơn bạn bè, đặc biệt các bạn nội trú Giải phẫu bệnh đã ở bên tôi,
chia sẽ, giúp đỡ tôi rất nhiều trong cuộc sống.
Con vô cùng biết ơn công sinh thành nuôi dưỡng của Bố Mẹ, luôn bên
con, động viên, dành cho con tất cả những điều tuyệt vời nhất.
Hà Nội, tháng 11 năm 2016
Trần Duy Thanh


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Trần Duy Thanh, học viên lớp bác sỹ nội trú khóa XXXVIII –
Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS. TS Trịnh Quang Diện.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, tháng 10 năm 2016
Người viết cam đoan
Trần Duy Thanh

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT


BRAF
CD

TNF
GM-CSF
LCH
MRI
PET - CT
MHC
IL
HMMD
SS-LCH
MS – LCH
Phức hợp KN –
KT
TCYTTG

B-raf proto-oncogen
Gen tiền ung thư braf
Cluster of differentiation
Tumor necrosis factor
Granulocyte-macrophage-conony stimulating factor
Langerhans cell histiocytosis
Magnetic resonance imaging
Positron emission tomography–computed tomography
Major histocompatibility complex
Interleukin
Hóa mô miễn dịch
U mô bào langerhans thể đơn cơ quan
U mô bào langerhans thể đa cơ quan
Phức hợp kháng nguyên – kháng thể
Tổ chức y tế thế giới

MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG



DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH


DANH MỤC ẢNH


11

ĐẶT VẤN ĐỀ
U mô bào Langerhans được định nghĩa là sự tăng sinh đơn dòng của các
tế bào Langerhans, đây là các tế bào bộc lộ CD1a, langerin và S100, đồng
thời có hạt BirBeck khi quan sát trên kính hiển vi điện tử [1].
Thuật ngữ Langerhans trong u mô bào Langerhans được bác sĩ Paul
Langerhans (1847–1888) mô tả lần đầu tiên tại các tế bào có nhánh ở biểu bì
[2]. Trước đây, u mô bào Langerhans được mô tả với 3 thể khác nhau, được
đặt tên là u hạt tế bào ái toan, bệnh Hand- Schüller- Christian, bệnh LettererSiwe. Tuy nhiên, ngày nay, u mô bào Langerhans được phân loại thành bệnh
đơn cơ quan hay đa cơ quan, bệnh đơn ổ hay đa ổ [3].
U mô bào Langerhans là một bệnh lý hiếm gặp, có thể xảy ra ở mọi lứa
tuổi nhưng chủ yếu gặp ở trẻ em. Tỉ lệ mắc mới hàng năm từ 4-5 trường hợp
trên một triệu dân, trong đó chỉ 30% xảy ra ở người lớn. Ở trẻ em, u mô bào
Langerhans có thể xuất hiện từ trẻ sơ sinh đến 15 tuổi, tuy nhiên độ tuổi
thường gặp nhất là 1 đến 4. Nam thường gặp nhiều hơn nữ.

Cơ chế bệnh sinh của u mô bào Langerhans hiện nay vẫn đang còn nhiều
tranh cãi: Tổn thương tân sản hay phản ứng viêm? Một số tác giả ủng hộ giả
thuyết u mô bào Langerhans là phản ứng viêm khi quan sát các tổn thương
mô bào Langerhans tự động thoái triển [3]. Một số virus DNA được phát hiện
ở máu ngoại vi và mẫu mô của các bệnh nhân u mô bào Langerhans [4] và
không có bằng chứng các mô bào Langerhans là bất tử. Tuy nhiên, thực tế là
các tế bào trong u mô bào Langerhans có tính chất tăng sinh đơn dòng [5] đôi
lúc các tế bào này cho thấy các đột biến mất đoạn hoặc thêm đoạn nhiễm sắc
thể. Willman và cộng sự đã xác định dòng tế bào trong u mô bào Langerhans
là các tế bào có nhánh dương tính với CD1a. Những tiến bộ gần đây về giải
trình tự DNA trên các tế bào dương tính CD1a trong u mô bào Langerhans đã
phát hiện đột biến điểm BRAF-V600E trong hầu hết các trường hợp với tỉ lệ
từ 38% đến 57% [6], [7].
U mô bào Langerhans tác động lên nhiều cơ quan nên các triệu chứng


12

lâm sàng rất thay đổi. Tổn thương đơn cơ quan, ở trẻ em thường gặp nhất ở
xương với tổn thương đơn ổ hoặc đa ổ, có thể kèm theo các tổn thương ở da.
Ngược lại, ở người lớn, phổi là vị trí thường gặp nhất. Với tổn thương đa cơ
quan, các cơ quan thường gặp nhất là xương và da, tiếp theo là hệ tạo máu,
hạch bạch huyết, gan, lách, mô mềm, phổi, tuyến ức, tuyến yên, và các cơ
quan khác. Các biểu hiện ban đầu thường gặp nhất là xuất hiện khối mềm, đau
xương, ban đỏ ở da, sốt, chảy mủ tai, hạch to. Không có các chất chỉ điểm
sinh học đặc hiệu trong u mô bào Langerhans, trong đa số các trường hợp, kết
quả xét nghiệm chỉ phản ánh các dấu hiệu viêm không đặc hiệu do quá trình
viêm mạn tính [3].
Do chưa hiểu biết rõ ràng về cơ chế bệnh sinh của u mô bào Langerhans
nên điều trị chủ yếu vẫn còn dựa vào kinh nghiệm [2]. Các tổn thương khu

trú, đơn ổ thường tự giới hạn, điều trị thường với corticoid tại chỗ hoặc tiêm
vào tổn thương và nitrogen mustard tại chỗ. Các tổn thương đa ổ, đa cơ quan
được điều trị với hóa chất toàn thân, phổ biến nhất là vinblastine. Các bệnh
nhân vừa tổn thương xương và các cơ quan ngoài xương đòi hỏi kết hợp
nhiều phương pháp điều trị khác nhau gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa trị. Gần đây,
các trường hợp u mô bào Langerhans nặng, điều trị ít đáp ứng với các hóa
chất thông thường, có đột biến BRAF-V600E được điều trị với vermurafenib,
kết quả cho thấy các triệu chứng lâm sàng và sinh học được cải thiện nhanh
chóng, ổn định, không có bất kỳ tác dụng phụ hay độc tính nào được ghi nhận
[8].
Đứng trước những thay đổi về cơ chế bệnh sinh cũng như điều trị trong u
mô bào Langerhans, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá đặc điểm lâm
sàng, mô bệnh học và tỉ lệ đột biến gen BRAF trong bệnh nhân u mô bào
Langerhans” với các mục tiêu như sau:
1.
Nhận xét đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học của bệnh nhân u mô bào
Langherhans.
2.
Đánh giá tỉ lệ đột biến gen BRAF trong bệnh u mô bào Langerhans
bằng hóa mô miễn dịch và một số yếu tố liên quan.


13

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Nguồn gốc, vai trò tế bào Langerhans trong cơ thể
Tế bào Langerhans được Paul Langerhans mô tả lần đầu tiên vào năm
1868, đó là các tế bào có nhánh nằm trong lớp biểu bì của người. Ông phát
hiện ra tế bào này trên các tiêu bản nhuộm vàng, là phương pháp nhận biết mô

thần kinh vào thời điểu đó, do đó Langerhans tin rằng ông đã tìm ra các đầu
tận cùng thần kinh nằm dưới da, quan điểm này tiếp tục nhận được sự ủng hộ
của các nhà khoa học trong suốt một thế kỷ sau đó. Với sự phát triển của kính
hiển vị điện tử trong nghiên cứu cấu trúc ở da, lý thuyết thần kinh của tế bào
Langerhans đã bị bác bỏ. Gần đây, tế bào Langerhans được chứng minh là
được bao quanh bởi các tận cùng thần kinh cảm giác, là các cấu trúc tiết
neuropeptides, giúp điều hòa chức năng miễn dịch của tế bào Langerhans [9].
Một thuyết khác nữa về nguồn gốc của tế bào Langerhans được sử dụng
trong một quãng thời gian là liên quan đến các tế bào hắc tố. Nguồn gốc của
thuyết này không chỉ bắt nguồn từ đặc điểm chung cấu trúc có nhánh của hai
loại tế bào mà còn bắt nguồn từ sự quan sát ở bệnh bạch biến, các tế bào
Langerhans thường chiếm các vị trí của các tế bào hắc tố đã chết. Tuy nhiên
về sau, các tế bào Langerhans được thấy không có nguồn gốc mào thần kinh,
khác với các tế bào hắc tố, do đó thuyết nguồn gốc tế bào hắc tố không còn
được nhắc tới [10]. Điều tương tự cũng xảy ra với thuyết nguồn gốc tế bào
sừng, gợi ý nguồn gốc chung giữa tế bào Langerhans và các tế bào sừng.
Ngày nay, chúng ta đã xác định được rõ ràng về mối quan hệ giữa hai hệ tế
bào này. Các tế bào sừng tiết ra các cytokines, yếu tố tăng trưởng và hormone
tác động lên chức năng của tế bào Langerhans. Đáng chú ý, chúng ta cũng
quan sát thấy mối liên quan giữa số lượng tế bào Langerhans với mức độ phát
triển và biệt hóa của các tế bào sừng. Sự giảm số lượng tế bào Langerhans
trong bệnh vảy nến á sừng tiếp tục ủng hộ quan điểm này [11].


14

Ngày nay, tế bào Langerhans là một trong các dưới típ của tế bào
nhánh. Các tế bào nhánh lần đầu tiên được mô tả bởi Ralph Steinman vào
giữa những năm 1970 khi quan sát quần thể tế bào có hình tua ở lách. Các tế
bào này không có khả năng thực bào, bám dính kém và có tỉ trọng nổi thấp

[12]. Bốn mươi năm sau đó, vai trò của các tế bào nhánh trong đáp ứng miễn
dịch chống lại các dị vật đã không thể chối cãi, đồng thời các tế bào nhánh
còn có đóng vai trò trong các cơ chế dung thứ kháng nguyên tự thân. Điều
này dẫn đến những phương pháp điều trị mới với việc dùng các tế bào nhánh
trong liệu pháp vaccine cũng như ức chế các tác nhân nhiễm trùng, khối u,
bệnh lý tự miễn đang được nghiên cứu, ứng dụng ở các nước phát triển. Với
việc phát hiện vai trò quan trọng của hệ thống tế bào nhánh, Steinman đã
nhận được nhiều giải thưởng quý giá, trong đó có giải Nobel Sinh lý và Y
học năm 2011.
Các tế bào nhánh là một nhóm không đồng nhất các tế bào có sự khác
nhau về vị trí giải phẫu, kháng nguyên bề mặt tế bào và chức năng. Tuy nhiên,
các tế bào này đều có chung một số đặc điểm như sau [13], [14]: Đầu tiên, các
tế bào này đều có nguồn gốc từ các tế bào đa tiềm năng ở tủy xương, bộc lộ
CD34, các tế bào nhánh đầu dòng sau đó đi vào dòng máu, cư trú ở các mô,
tạo nên tế bào nhánh non, bao gồm tế bào Langerhans và các tế bào nhánh mô
kẽ (còn gọi là tế bào nhánh ở da). Thứ hai, các tế bào nhánh non có khả năng
bắt giữ kháng nguyên, thông qua cơ chế thụ thể hoặc không thụ thể, sau đó xử
lý các kháng nguyên trong các túi nội bào tạo nên các peptid kháng nguyên có
khả năng gắn với MHC lớp II. Thứ ba, trong đáp ứng với các tác nhân gây hại
cho cơ thể, các sản phẩm của các tác nhân gây bệnh hoặc các cytokine viêm,
các tế bào nhánh trưởng thành di chuyển về các cơ quan lympho nơi chúng
tương tác với các lympho T CD4 để tạo các đáp ứng miễn dịch ban đầu. Thứ
tư, có sự khác biệt về hóa thụ thể giữa các tế bào nhánh non và tế bào nhánh
trưởng thành, các hóa thụ thể này điều hòa quá trình di chuyển vào các vị trí


15

mô trong đáp ứng với các chất trung gian hóa học viêm. Thứ năm, các tế bào
nhánh trưởng thành bộc lộc các phân tử MHC lớp II phức tạp, tỉ trọng cao,

nhận diện kháng nguyên bởi các thụ thể của tế bào T (TCR) ở tế bào T CD4
và các phân tử đồng kích thích tế bào T CD4 tăng sinh. Cuối cùng, các yếu tố
trong vi môi trường tác động lên sự trưởng thành của các tế bào nhánh được
chứng minh là hoặc các tế bào nhánh tiết ra IL-12 và tạo nên các đáp ứng ban
đầu của tế bào Th1 hoặc tiết IL-12 để ức chế các đáp ứng ban đầu của Th2.
Ở người, các tế bào nhánh có nhiều dòng riêng biệt và các con đường
biệt hóa khác nhau, ít nhất có hai loại tế bào nhánh đầu dòng đã được xác
định. Đầu tiên là các tế bào nhánh dòng tủy, được phát hiện khi nuôi cấy các
tế bào đơn nhân từ máu ngoại vi trong môi trường có GMCSF và IL-4, hoặc
sau quá trình thực bào và xuyên mạch [15]. Các tế bào nhánh dòng lympho
được phát hiện từ nuôi cấy các tế bào dạng tương bào trong máu hoặc amiđan
với IL-3 [16].
Các tế bào nhánh ở mô ngoại vi ở trạng thái chưa trưởng thành, còn gọi
các tế bào nhánh non bởi vì các tế bào này chưa bộc lộ nhiều các phân tử
đồng kích thích như CD80, CD86, CD54 … trên bề mặt tế bào để kích thích
các tế bào lympho T. Tuy nhiên, các tế bào nhánh dòng tủy non có khả năng
bắt giữ kháng nguyên thông qua quá trình thực bào hay ẩm bào, sau đó, các tế
bào này dưới tác dụng của hóa hướng động, di chuyển theo bạch mạch về các
hạch bạch huyết hoặc theo máu về lách. Tại đây, các tế bào này cư trú ở vùng
giàu lympho bào T và trở nên thành thục, sẵn sàng kích thích các tế bào
lympho T non để hình thành đáp ứng miễn dịch tiên phát hoặc kích thích các
tế bào lympho T nhớ cho đáp ứng miễn dịch thứ phát. Sự trưởng thành của
các tế bào nhánh di chuyển thể hiện bằng sự mất các thụ thể bắt giữ kháng
nguyên và tăng bộc lộ các phân tử đồng kích. Ngược lại, các tế bào nhánh non
dòng lympho non ít có khả năng thực bào hay bắt giữ kháng nguyên [59]. Tuy
nhiên, cả hai loại tế bào nhánh trưởng thành dòng tủy và dòng lympho đều


16

gây tăng sinh mạnh các tế bào lympho T CD4+ non. Có nhiều tác nhân nội
sinh và ngoại sinh có thể kích thích, gây trưởng thành các tế bào nhánh non.
Các yếu tố này bao gồm phân tử kết dính CD40 (CD40 ligand) chủ yếu được
bộc lộ trên các tế bào lympho T CD4+ hoạt động, các cytokine như GM-CSF,
TNFα, IL-1, prostaglandin E, lipopolysaccharide vi khuẩn, hay toàn bộ vi
khuẩn, RNA chuỗi đôi vi rút. Ngược lại, IL-10, TGFβ, yếu tố phát triển nội
mạc mạch máu (VEGF) ức chế quá trình trưởng thành [17], [18], [19].

Hình 1.1. Quá trình phát triển của các tế bào nhánh [17]
Các tế bào nhánh non dòng tủy được biệt hóa từ các tế bào nguồn có
CD34+ trong môi trường GM-CSF và TNFα hoặc các tế bào đơn nhân
CD14+ trong môi trường có GM-CSF và IL-4. Các tế bào nhánh dòng tủy
được trưởng thành nhờ khá nhiều yếu tố kích thích nguồn gốc nội sinh cũng
như ngoại sinh. Các tế bào nhánh non dòng lympho xuất phát từ các tế bào
dạng tương bào (CD14- IL-3+) trong máu hoặc amiđan sau khi nuôi cấy với
IL-3, và được trưởng thành bởi phân tử kết dính CD40 (CD40 ligand).


17

Hình 1.2. Quá trình trưởng thành của các tế bào nhánh [17]
Các tế bào nhánh non dòng tủy cư trú ở mô, dưới tác dụng của hóa
hướng động di chuyển đến các vị trí viêm để bắt giữ kháng nguyên. Sau đó
các tế bào này di chuyển về các hạch bạch huyết hoặc lách, trưởng thành khi
trình diện kháng nguyên cho các tế bào lympho T hoặc B. Các tế bào này
đồng thời có thể kích thích các tế bào đáp ứng khác như tế bào NK. Các tế
bào đáp ứng sau đó lại quay về vị trí vi khuẩn xâm nhập để thực hiện chức
năng làm sạch kháng nguyên.
Mặc dù thuật ngữ tế bào Langerhans thường dùng để nói về các tế bào
nhánh ở biểu bì, tuy nhiên, thuật ngữ này cũng được sử dụng cho các loại tế

bào nhánh cư trú ở tất cả biểu mô tầng. Tế bào Langerhans biểu bì chiếm 35% tất cả các tất bào có nhân ở biểu bì của người và chuột, tại đây các tế bào
này sắp xếp tạo thành mạng lưới, nằm xen giữa các tế bào vảy. Ở da của
người bình thường, tế bào Langerhans là các tế bào có nguồn gốc hệ tạo máu
duy nhất nằm ở biểu bì, điều này khác với da ở chuột còn có thêm quần thể
các tế bào lympho T γδ.


18

Các tế bào Langerhans ở người và chuột dễ dàng được xác định trong
lớp biểu bì nhờ sự bộc lộ các dấu ấn của hệ tạo máu như CD45 và phân tử
MHC lớp II. Cấu trúc duy nhất có ở các tế bào Langerhans đó là hạt Birbeck,
nằm trong bào tương, chức năng của cấu trúc này vẫn còn chưa được hiểu
sáng tỏ kể từ khi phát hiện năm 1961 đến nay. Các tế bào Langerhans biểu bì
ngoài ra còn bộc lộ E-Cadherin còn được gọi là CDH1, là phân tử kết dính
giữa các tế bào Langerhans và tế bào vảy. E-Cadherin đồng thời cũng liên kết
với CD103 (còn gọi là α E-integrin), là phân tử được bộc lộ bởi các tế bào
lympho T biểu mô. Tế bào Langerhans đồng thời bộc lộ CD205, một lectin
khuếch đại khả năng bắt giữ và xử lý kháng nguyên. Tế bào Langerhans ở
người còn bộc lộ số lượng rất lớn CD1a là thành viên của nhóm 1 CD1 (bao
gồm CD1a, CD1b, CD1c), có khả năng trình diện các kháng nguyên lipid của
vi khuẩn lên tế bào lympho T. Langerin là thụ thể lectin typ C II, gắn với
đường manose và liên quan đến các phân tử đường hoạt động phụ thuộc canxi
thông qua vùng nhận biết carbonhydrate. Sự xuất hiện phân tử langerin trên
bề mặt tế bào Langerhans ở người được thực hiện bởi kháng thể đơn dòng đặc
hiệu với langerin dẫn tới quá trình vận chuyển và hình thành hạt Birbeck từ
langerin. Phân tử langerin trên bề mặt tế bào Langerhans biểu bì ở chuột cũng
có các tính chất tương tự như ở người, các phân tử này cũng được bộc lộ và
dẫn tới sự hình thành hạt Birbeck. Các nghiên cứu hiện nay gợi ý sự hình
thành hạt Birbeck là kết quả của chức năng bắt giữ kháng nguyên của

langerin, cho phép phân tán kháng nguyên vào các cấu trúc và đưa ra các con
đường xử lý kháng nguyên khác nhau [20], [21].
Tế bào Langerhans là hình ảnh thu nhỏ của các tế bào nhánh di chuyển
đến cư trú ở các cơ quan và có khá nhiều nghiên cứu về chức năng của các tế
bào nhánh. Đầu tiên tế bào Langerhans có vai trò miễn dịch chống lại vi sinh vật
ở da. Các nghiên cứu trong ống nghiệm trước đã cho thấy tế bào Langerhans có


19

khả năng kích thích các tế bào lympho T, đây là tế bào có khả năng trình diện
hầu hết kháng nguyên ở da. Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu cũng cho thấy
vai trò của tế bào Langerhans hay tế bào nhánh trung bì trong miễn dịch
chống vi sinh vật là phụ thuộc vào từng tác nhân gây bệnh, các kết quả cũng
chỉ ra có sự trình diện kháng nguyên chéo từ các tế bào Langerhans tiếp xúc
với tác nhân gây bệnh bởi các tế bào nhánh chưa tiếp xúc tác nhân thông qua
quá trình thực bào tạo nên hàng rào thứ hai trong miễn dịch ở da. Các tế bào
Langerhans được phân lập từ da ở người có thể gây đáp ứng ở tế bào lympho
T giúp đỡ 1 (T helper 1) và trình diện chéo các kháng nguyên hòa tan với tế
bào lympho T CD8+. Trong khi đó các tế bào nhánh trung bì có nhiều khả
năng trong kích thích các tế bào T giúp đỡ ở nang bạch huyết và làm dễ quá
trình chuyển lớp imumoglobulin của các tế bào lympho B [22].
Tiếp theo là vai trò của tế bào Langerhans trong viêm da tiếp xúc dị
ứng. Vai trò của tế bào Langerhans trong bệnh lý này mặc dù đã được nhắc
đến nhiều trong các nghiên cứu nhưng vẫn chưa được chứng minh một cách
rõ ràng. Sự phát triển của các tế bào Langerhans trên các mẫu mô tách từ
chuột dưới sự kiểm soát của langerin là phương pháp duy nhất để đánh giá
trực tiếp vai trò của tế bào Langerhans trong viêm da dị ứng trong phòng thí
nghiệm. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng, tế bào Langerhans cần thiết cho
quá trình nhận cảm các kháng nguyên ở da, tuy nhiên vai trò này chỉ đối với

các kháng nguyên nằm ở lớp biểu bì, không có tác dụng với kháng nguyên lan
tỏa ở lớp trung bì.
Vai trò của tế bào Langerhans trong cơ chế dung thứ miễn dịch với các
kháng nguyên ngoại vi ở trạng thái bình thường bắt đầu được sáng tỏ. Nhiều
nghiên cứu đã chỉ ra vai trò của tế bào Langerhans trong quá trình vận chuyển
và trình diện khác nguyên ở da tới các hạch bạch huyết dẫn lưu từ da. Bởi vì
tế bào Langerhans là tế bào nhánh duy nhất ở da đòi hỏi TGFβ1 không cần


20

FLTL3 trong quá trình phát triển, các kết quả này gợi ý các tế bào Langerhans
có thể vận chuyển các hạt melanin tới các hạch bạch huyết dẫn lưu từ da. Tuy
nhiên, các kết quả cần được lý giải cẩn thận vì có thể có sự bộc lộ quá mức
các hạt melanin và tế bào hắc tố trong lớp biểu bì nhưng lại không có sự vận
chuyển các kháng nguyên đến các hạch bạch huyết. Vai trò của tế bào
Langerhans trong điều hòa đáp ứng miễn dịch ở da xảy ra trong suốt quá trình
viêm ở da được gợi ý từ các nghiên cứu sử dụng chuột chuyển đoạn gen trong
đó thụ thể hoạt động của NFκb ligand được biết đến như là TNFSF11 được
bộc lộ quá mức bởi các tế bào vảy.
1.2. Cơ chế bệnh sinh u mô bào Langerhans
Sự nhận thấy những điểm tương đồng giữa tế bào Langerhans bình
thường và các tế bào trong u mô bào Langerhans cũng như hiểu rõ các thể lâm
sàng khác nhau ở nửa đầu thế kỷ 20 là những biểu hiện cho một bệnh lý giống
nhau, giúp chúng ta hiểu hơn về u mô bào Langerhans. Tuy nhiên, vẫn còn ít
nhất 2 câu hỏi đang được tranh luận đó là tế bào Langerhans có thực sự là
nguồn gốc của các tế bào bất thường trong u mô bào Langerhans không? Và u
mô bào Langerhans có phải là tổn thương tân sản không?
1.2.1. U mô bào Langerhans có thực sự là một tân sản ác tính.
Một trong các điểm quan trọng để khám phá về cơ chế bệnh sinh trong

u mô bào Langerhans đó là việc tìm thấy mối liên hệ giữa các tế bào bất
thường trong bệnh lý và các tế bào Langerhans bình thường trong lớp biểu bì
bao gồm các dấu ấn trên bề mặt tế bào và siêu cấu trúc trong bào tương. Từ
đó, chúng ta có quan điểm là các tế bào Langerhans bình thường ở biểu bì là
các tế bào sinh ra tổn thương u mô bào Langerhans. Một nghiên cứu năm
2010 được tiến hành kiểm chứng lại quan điểm này [23]. Nghiên cứu này so
sánh sự bộc lộ gen nói chung ở 12 trường hợp u mô bào Langerhans có tế bào
u dương tính với CD207 với 13 mẫu da bình thường. CD207 được biết đến


21

như là langerin, là protein xuyên màng típ II, được bộc lộ ở cả tế bào
Langerhans bình thường và các tế bào trong u mô bào Langerhans. Kết quả
không mấy ngạc nhiên, hơn 95% trong tổng số 47000 RNA thông tin được
khảo sát đều bộc lộ ở chung cùng một mức độ ở cả 2 loại tế bào này. Tuy
nhiên, khi phân tích các thông tin ở nhóm u mô bào Langerhans và nhóm tế
bào Langerhans bình thường, hệ số tương quan giữa 2 nhóm chỉ 0.2. Mặc dù
kết quả quan sát này có thể được giải thích bằng nhiều cách khác nhau nhưng
các tác giả của nghiên cứu năm 2010 đã gợi ý rằng có mối liên hệ mà các tế
bào nguồn gốc sinh ra u mô bào Langerhans không phải là các tế bào
Langerhans biểu bì thành thục. Mặt khác, có khá nhiều gen mã hóa cho các
thụ thể tế bào nhánh dòng tủy bao gồm CD1d, CD33, và CD44 đều được bộc
lộ quá mức ở các tế bào dương tính với CD207 trong các bệnh nhân u mô bào
Langerhans khi so với các tế bào Langerhans bình thường. Một số tác giả
cũng kết luận những đặc điểm vừa mới tìm thấy là những bằng chứng cho
việc các tế bào nhánh dòng tủy là các tế bào bệnh lý trong u mô bào
Langerhans, các tác giả cũng chỉ ra rằng một số loại tế bào nhánh cũng có thể
dương tính với CD207 có lẽ các tế bào đầu dòng của u mô bào Langerhans
cũng là các tế bào đầu dòng cho típ tế bào nhánh này. Tuy nhiên, nếu u mô

bào Langerhans xuất phát từ các tế bào nhánh dòng tủy hơn các tế bào
Langerhans trường thành thì quá trình trưởng thành của các tế bào nhánh này
đang ở giai đoạn nào? Bởi vì các tế bào trong u mô bào Langerhans gần như
có chung các đặc điểm đặc hiệu với tế bào Langerhans và sự hiểu biết về quá
trình phát sinh của tế bào Langerhans có thể trả lời cho câu hỏi này. Điều
quan trọng là các tế bào Langerhans nằm trong họ tế bào nhánh, tế bào
Langerhans có nhiều đặc điểm giống với tế bào nhánh típ cổ điển hơn là tế
bào nhánh típ dạng tương bào, đều bộc lô CD11d và MHC lớp II. Tuy nhiên,
các nghiên cứu về sau đã chứng minh các tế bào Langerhans xuất phát từ


22

dòng tế bào khác biệt với các tế bào nhánh típ cổ điển. Đặc biệt, các nhà
nghiên cứu đã xác định tế bào Langerhans đầu dòng ở chuột không bộc lộ
CD207 và CD24. Các tế bào này sau đó đi chuyển vào lớp biểu bì trong suốt
quá trình phát triển của biểu mô vảy sừng hóa và tiếp tục chưa bộc lộ CD207
và MHC lớp II cho đến khoảng 1 tuần sau khi sinh.
Một vài nghiên cứu cho rằng túi noãn hoàng là nguồn gốc của các tế
bào Langerhans ở giai đoạn sớm. Ví dụ, các tế bào Langerhans đầu dòng,
không bộc lộ CD207 xuất hiện ở các mầm chi xấp xỉ thời điểm các đại thực
bào nguồn gốc túi noãn hoàng bắt đầu di cư đến da. Thêm vào đó, các đại
thực bào nguyên thủy nguồn gốc túi noãn hoàng có chung các dấu ấn bề mặt
của tế bào đơn nhân tương tự như các tế bào Langerhans đầu dòng. Một cách
giải thích khác cho sự bộc lộ một số gen của các tế bào nhánh dòng tủy ở u
mô bào Langerhans là các tế bào Langerhans ở biểu bì, thực tế là các tế bào
phát sinh u mô bào Langerhans nhưng các tế bào này đã trải qua quá trình tái
hoạt động các gen mã hóa các dấu ấn dòng tủy ở giai đoạn sớm điều này dẫn
đến sự tái lập trình gây ra chuyển dạng một số đặc điểm phiên mã ở tế bào
Langerhans. Quá trình này được giải thích là sự mất biệt hóa, nhưng hiện nay,

chúng ta hiểu nó tương tự tái lập trình phiên mã tạo nên sự chuyển dạng trung
biểu mô, điều này rất cần thiết cho quá trình ác tính hóa của tế bào, khiến các
tế bào có khả năng xâm lấn và lan rộng. Mặc dù thuật ngữ chuyển dạng trung
biểu mô nhưng sự chuyển dạng này không chỉ giới hạn ở ung thư biểu mô,
một số biến đổi đặc trưng của sự chuyển dạng này cũng được quan sát ở u mô
bào Langerhans. Đặc biệt, sự biến mất của E-Cadherin là đặc điểm quan
trọng, gặp ở các chuyển dạng trung biểu mô và được mô tả kỹ ở các tế bào
trong u mô bào Langerhans so với các tế bào Langerhans còn sót lại. Một dấu
ấn khác của chuyển dạng trung biểu mô là sự tăng điều hòa của osteopontin
đã được mô tả ở u mô bào Langerhans. Hơn thế nữa, quan điểm về chuyển


23

dạng trung biểu mô có thể là đặc điểm thích hợp với u mô bào Langerhans bởi
vì các bằng chứng cho thấy các tế bào viêm liên quan u mô bào Langerhans
có thể là các yếu tố gây phát sinh và thúc đẩy cho quá trình chuyển dạng trung
biểu mô [24], [25]. Bởi vậy, sự thay đổi trong các bộc lộ các gen gợi ý các tế
bào khác nhau trong u mô bào Langerhans đơn giản là kết quả của sự thay đổi
tương tự chuyển dạng trung biểu mô. Quan điểm về tế bào Langerhans biểu bì
là tế bào nguồn gốc của u mô bào Langerhans đang được đặt nhiều câu hỏi vì
tế bào Langerhans là các tế bào ổn định, khu trú do đó tế bào Langerhans khó
có thể là nguồn gốc của các trường hợp u mô bào Langerhans thể lan tỏa. Như
đã nói ở trên, tế bào Langerhans là một dưới típ, có mối liên quan với các tế
bào nhánh típ cổ điển và cả hai loại tế bào này đều có nguồn gốc từ các tế bào
đầu dòng tuần hoàn trong máu. Nguồn gốc tủy xương của các tế bào nhánh típ
cổ điển được chứng tỏ khi thay thế toàn bộ các tế bào nhánh của người nhận,
bao gồm cả tế bào cư trú ở niêm mạc bởi các tế bào ghép sau khi cấy ghép các
tế bào máu đầu dòng [26], [27].
Các bằng chứng lâm sàng và thực nghiệm chỉ ra rằng tế bào

Langerhans biểu bì là quần thể tế bào ổn định, tự đổi mới thông qua sự tăng
sinh của các tế bào đầu dòng khu trú tại chỗ. Tuy nhiên, đặc điểm sinh lý này
không cần thiết để loại trừ các tế bào Langerhas lan tỏa trong các cơ quan
trong thể lan tỏa của u mô bào Langerhans. Các tế bào Langerhans biểu bì
được hoạt hóa bởi các kích thích viêm hoặc các gen tiền ung thư có thể có
khả năng tách ra khỏi biểu bì và di chuyển tới các cơ quan ở xa. Thậm chí,
ngay ở trạng thái bình thường, các tế bào Langerhans hoạt hóa vẫn có khả
năng rời khỏi lớp biểu bì tới các hạch lympho có thể dưới tác dụng của hóa
hướng động. Sự hoạt hóa bệnh lý trong u mô bào Langerhans có thể do có
thêm các yếu tố làm dễ tồn tại ở mỗi cơ quan tổn thương. Sự chuyển dạng này
có thể đi kèm với chuyển dạng trung biểu mô như đã mô tả ở trên. Sự tương


24

tự tính chất di căn ung thư là khá rõ ràng, bởi vậy không cần thiết phải chứng
minh nguồn gốc là các tế bào đầu dòng từ tủy xương để giải thích trong
trường hợp u mô bào Langerhans thể đa cơ quan.
1.2.2. U mô bào Langerhans là tổn thương tân sản hay rối loạn miễn dịch
Sự thống nhất về các thể lâm sàng của u mô bào Langerhans tạo nên
nhóm bệnh lý hệ thống, tuy nhiên các biểu hiện lâm sàng rất đa dạng với các
đặc điểm: bệnh thường có tiên lượng tốt ở thể u hạt tế bào ái toan hoặc bệnh
kéo dài, có xu hướng ác tính như bệnh Letterer - Siwe ở trẻ sơ sinh. Hơn nữa,
đã có nhiều báo cáo về các trường hợp u mô bào Langerhans thể đa cơ quan ở
trẻ em tự thoái lui. Tính chất tiến triển tốt của u mô bào Langerhans được
quan tâm khá nhiều bởi vì trong những năm 1970 và 1989, điều trị u mô bào
Langerhans thường là hóa liệu pháp gây độc tế bào. Mặc dù các điều trị này
có hiệu quả trên lâm sàng ở thể đa cơ quan tuy nhiên khi nhận ra khả năng tự
thoái triển và u mô bào Langerhans không phải là tổn thương tân sản dẫn đến
xu hướng hạn chế điều trị quá mức cần thiết. Bản chất của u hạt trong các tổn

thương u mô bào Langerhans và hình thái học lành tính nói chung của u mô
bào Langerhans gợi ý về các yếu tố nhiễm khuẩn, môi trường hoặc tự miễn.
Tính chất không tân sản không loại trừ tính chất xâm lấn và đôi khi tiến triển
gây tử vong. Ví dụ, hội chứng thực bào máu thứ phát, xuất hiện sau nhiễm
virus có thể gây tử vong. Tuy nhiên sau gần thập kỷ nghiên cứu, chúng ta vẫn
chưa có được bằng chứng thuyết phục về nguyên nhân nhiễm khuẩn của u mô
bào Langerhans. Virus Herpes, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus … đã
được phát hiện ở các trường hợp lâm sàng nhưng dường như đây không phải
là các tác nhân gây bệnh, bởi vì không có sự khác biệt về tỉ lệ mắc bệnh toàn
bộ hay hiệu giá kháng thể chống lại các virus trên khi so sánh các bệnh nhân u
mô bào Langerhans và nhóm bệnh nhân đối chứng. Kết quả này phù hợp với
các báo cáo trước đây về sự ghi nhận không có mối liên quan giữa u mô bào


25

Langerhans và virus Herpes [28], [29]. Một số nghiên cứu đã mô tả tình trạng
rối loạn điều hòa miễn dịch và bộc lộ bất thường các cytokin ở các bệnh nhân
u mô bào Langerhans từ đó có giả thuyết cho rằng bản chất của u mô bào
Langerhans là viêm hoặc rối loạn miễn dịch. Mặc dù các kết quả ban đầu về
tình trạng miễn dịch ở bệnh nhân u mô bào Langerhans không có các bất
thường lớn, nhưng các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng có sự thiếu hụt các tế
bào lympho T ức chế đầu dòng. Tế bào Langerhans giúp hình thành đáp ứng
miễn dịch của tế bào lympho, sự quan sát này ủng hộ khả năng các tế bào
Langerhans bệnh lý có thể xuất phát từ rối loạn chức năng miễn dịch. Tăng
nồng độ các cytokin trong máu như yếu tố kích thích tạo dòng tế bào hạt – đại
thực bào (GMCSF), yếu tố kích thích tạo dòng đại thực bào (M-CSF) và
FLT3 ligand đã được phát hiện trên các bệnh nhân u mô bào Langerhans mặc
dù nguồn gốc tế bào và cơ chế gây bệnh vẫn chưa được hiểu rõ ràng [30],
[31]. Theo quan điểm này, một thử nghiệm hiện nay đang nghiên cứu về IL17A. Một nhóm đã báo cáo về quan sát thấy tăng nồng độ trong huyết tương

của IL-17A ở bệnh nhân u mô bào Langerhans và sự bộc lộ bởi các tế bào
Langerhans bệnh lý. Sự quan sát này tương tự với một nghiên cứu khác khi
các tác giả nhận thấy IL-17A kích thích các tế bào nhánh hòa nhập với nhau,
điều này có thể giải thích về sự xuất hiện của các tế bào khổng lồ nhiều nhân
ở các tổn thương u mô bào Langerhans. Tuy nhiên, một nhóm tác giả khác đã
không thể xác định RNA thông tin mã hóa cho IL-17A hay các protein trong
các mẫu thu thập được ở các tổn thương, từ đó các tác giả cho rằng, nguồn
gốc của các kết quả quan sát được ở trên có thể là kết quả không mong muốn
của một kháng thể không đặc hiệu. Tuy vậy, tác dụng gây hòa nhập các tế bào
nhánh của IL-17A không phụ thuộc và kháng thể IL-17A và vẫn chưa được
kiểm chứng, bởi IL-17A được tiết ra bởi tế bào nào đó vẫn tiếp tục đóng vai
trò trong cơ chế sinh bệnh của u mô bào Langerhans. Một số dấu ấn bề mặt tế