NGHIÊN cứu đặc điểm mô BỆNH học UNG THƯ BIỂU mô TUYẾN PHẾ QUẢN THEO PHÂN LOẠI của tổ CHỨC y tế

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI NGUYÊN ĐỨC

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ
TUYẾN PHẾ QUẢN THEO PHÂN LOẠI CỦA TỔ CHỨC Y TẾ
THẾ GIỚI NĂM 2014

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA
KHÓA 2009 – 2015

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. LÊ TRUNG THỌ

HÀ NỘI – 2015


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành, sâu sắc tới PGS.TS
Lê Trung Thọ, giảng viên Bộ môn Giải phẫu bệnh – Trường Đại học Y Hà Nội,
thầy đã trực tiếp hướng dẫn, dạy bảo, tận tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận
lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin cảm ơn thầy Nguyễn Văn Hưng, chủ nhiệm Bộ môn Giải phẫu
bệnh, thầy Trần Văn Hợp, nguyên chủ nhiệm Bộ môn Giải phẫu bệnh và toàn
thể các Thầy giáo, Cô giáo của Bộ môn, các anh chị kĩ thuật viên đã tạo điều
kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn này.
Xin được cảm ơn các bác sĩ, các anh chị kỹ thuật viên khoa Giải phẫu

bệnh – bệnh viện Phổi Trung Ương, đã tạo điều kiện để tôi được làm việc, thu
thập số liệu và giúp tôi có được những tiêu bản đẹp.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng quản lý đào
tạo đại học – Trường Đại học Y Hà Nội, Bộ môn Giải phẫu bệnh – Trường
Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận này.
Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, người thân và bạn bè,
những người đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập và hoàn
thành luận văn này.
Tác giả khóa luận
Bùi Nguyên Đức

LỜI CAM ĐOAN


Tôi xin cam đoan khóa luận “Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học ung
thư biểu mô tuyến phế quản theo phân loại của tổ chức y tế thế giới năm
2014” dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Lê Trung Thọ là hoàn toàn do tôi
thực hiện và chưa từng được công bố trước đây. Những kết quả và thông tin
trong luận văn này là hoàn toàn trung thực.
Hà Nội, ngày 8 tháng 6 năm 2015
Tác giả khóa luận

Bùi Nguyên Đức


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ATS

American Thoracic Society (Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kì)

BN

Bệnh nhân

CS

Cộng sự

ERS

European Respiratory Society (Hiệp hội hô hấp Châu Âu)

IASLC

International Association for the Study of Lung Cancer
(Hiệp hội quốc tế về nghiên cứu ung thư phổi)

MBH

Mô bệnh học

PQ

Phế quản

PQ-PN

Phế quản – phế nang

TBH

Tế bào học

UTBM

Ung thư biểu mô

UTBMT

Ung thư biểu mô tuyến

UTBMTBL

Ung thư biểu mô tế bào lớn

UTBMTBN

Ung thư biểu mô tế bào nhỏ

UTBMV

Ung thư biểu mô vảy

UTP

Ung thư phổi

UTTNXL

Ung thư tuyến nhầy xâm lấn

WHO

World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ
...........................................................................................................................
1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi.........................................................................3
1.1.1. Trên thế giới......................................................................................3
1.1.2. Ở Việt Nam.......................................................................................4
1.2. Một số phân loại ung thư biểu mô tuyến phổi........................................5
1.2.1. Phân loại mô bệnh học......................................................................5
1.2.2. Phân loại giai đoạn TNM theo AJCC và UICC 2009.......................9
1.3. Một số phương pháp chẩn đoán ung thư phổi.......................................11
1.3.1. Lâm sàng.........................................................................................11
1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh.........................................................................12
1.3.3. Chẩn đoán nội soi............................................................................13
1.3.4. Chẩn đoán tế bào học......................................................................14
1.3.5. Chẩn đoán mô bệnh học..................................................................15
1.4. Tình hình nghiên cứu ung thư phổi.......................................................17
1.4.1. Trên thế giới....................................................................................17
1.4.2. Ở Việt Nam.....................................................................................17
1.5. Đột biến gen trong ung thư phổi và vấn đề điều trị nhắm trúng đích...18
1.5.1. Một số đột biến gen.........................................................................18
1.5.2. Ứng dụng trong điều trị trúng đích.................................................19

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............22
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................22
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................22
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu................................................................22
2.2.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu....................................................22


2.2.3. Biến số nghiên cứu..........................................................................22
2.2.4. Các bước tiến hành..........................................................................23
2.2.5. Xử lý số liệu....................................................................................28
2.3. Đạo đức nghiên cứu..............................................................................28
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................29
3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới.................................................................29
3.2. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.......................................................29
3.3. Phân bố các thứ typ và biến thể ung thư biểu mô tuyến.......................31
3.4. Đặc điểm mô bệnh học..........................................................................34
3.4.1. Đặc điểm chung..............................................................................34
3.4.2. Ung thư biểu mô tuyến lepidic........................................................35
3.4.3. Ung thư biểu mô tuyến chùm nang.................................................36
3.4.4. Ung thư biểu mô tuyến nhú.............................................................37
3.4.5. Ung thư biểu mô tuyến vi nhú........................................................38
3.4.6. Ung thư biểu mô tuyến đặc.............................................................39
3.4.7. Các biến thể.....................................................................................40
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................43
4.1. Về phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phổi của WHO 2014. 43
4.2. Về phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới......................................46
4.3. Về phân bố các thứ typ và biến thể ung thư biểu mô tuyến..................47
4.4. Về đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến................................49
4.4.1. Ung thư biểu mô tuyến lepidic........................................................49
4.4.2. Ung thư biểu mô tuyến chùm nang.................................................50

4.4.3. Ung thư biểu mô tuyến nhú.............................................................50
4.4.4. Ung thư biểu mô tuyến vi nhú........................................................51
4.4.5. Ung thư biểu mô tuyến đặc.............................................................51
4.4.6. Các biến thể.....................................................................................52
KẾT LUẬN
TÀI LIỆU THAM KHẢO


PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới...........................................................29
Bảng 3.2. Phân bố các thứ typ và biến thể UTBMT.......................................31
Bảng 3.3.Phân bố thứ typ và biến thể UTBMT theo giới...............................32
Bảng 3.4. Phân bố thứ typ UTBMT theo nhóm tuổi ở BN nam.....................33
Bảng 3.5. Phân bố thứ typ UTBMT theo nhóm tuổi ở BN nữ........................34

-


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.............................................29
Biểu đồ 3.2. Phân bố theo nhóm tuổi ở nam giới............................................30
Biểu đồ 3.3. Phân bố theo nhóm tuổi ở nữ giới...............................................30


DANH MỤC HÌN
Hình 1.1. Tỉ lệ mắc mới của UTP ở hai giới năm 2011.....................................4
Hình 1.2. Tỉ lệ tử vong của UTP ở hai giới năm 2011......................................4
Hình 1.3. Đám mờ ở phổi................................................................................13

Hình 1.4. U phổi xâm lấn thành ngực và trung thất qua chụp cắt lớp vi tính. 13
Hình 1.5. U thâm nhiễm trong lòng PQ..........................................................14
Hình 1.6. U lồi trong lòng PQ.........................................................................14
Hình 1.7. UTBMV PQ không sừng hóa. FNA, Pap x 400..............................15
Hình 1.8. UTBMT PQ. TB rửa phế nang, Giemsa x 400.............................15Y
Hình 3.1. UTBMT phổi typ lepidic. HE x 400. Mã số B7581........................35
Hình 3.2. UTBMT phổi typ chùm nang. HE x 200. Mã số B7973.................36
Hình 3.3. UTBMT phổi typ chùm nang. HE x 400. Mã số B7558.................36
Hình 3.4. UTBMT phổi typ chùm nang. PAS x 200. Mã số B7558................37
Hình 3.5. UTBMT phổi typ nhú. HE x 400. Mã số B7753...............................37
Hình 3.6. UTBMT phổi typ nhú. HE x 400. Mã số B7996...............................38
Hình 3.7. UTBMT phổi typ nhú. PAS x 400. Mã số B7753..............................38
Hình 3.8. UTBMT phổi typ vi nhú. HE x 400. Mã số B7678...........................39
Hình 3.9. UTBMT phổi typ đặc. HE x 400. Mã số B8081................................39
Hình 3.10. UTBMT phổi typ đặc (mũi tên). PAS x 400. Mã số B8081.............40
Hình 3.11. UTBMT phổi, biến thể nhầy xâm lấn. HE x 400. Mã số B8133.........40
Hình 3.12. UTBMT phổi, biến thể “dạng keo”. HE x 200. Mã số B8368........41
Hình 3.13. Chất nhầy trong biến thể “dạng keo”. PAS x 400. Mã số B8368....41
Hình 3.14. UTBMT phổi, biến thể typ ruột. HE x 400. Mã số B8483..............42


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là u ác tính phát sinh từ phế quản (PQ), tiểu phế
quản tận, phế nang hoặc từ các tuyến PQ. Trên 90% các UTP là ung thư biểu
mô PQ nên thuật ngữ ung thư biểu mô PQ tương đương với UTP. UTP là
bệnh lý ác tính thường gặp và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng
đầu trên thế giới, với khoảng 1,3 triệu ca mới mắc trong năm 2003. Theo
Nguyễn Bá Đức và CS, ở Việt Nam, năm 2006, UTP chiếm 20% trong tổng

số các ung thư, là ung thư phổ biến nhất ở nam giới và đứng hàng thứ ba
trong số các ung thư ở nữ giới sau ung thư vú và ung thư dạ dày [1]. Tiên
lượng UTP thường rất dè dặt. Hiện nay, tỷ lệ sống sót của UTP sau chẩn đoán
5 năm là 14% [2].
Ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) là typ UTP hay gặp nhất trong 4 typ
UTP chính, 3 typ còn lại là ung thư biểu mô vảy (UTBMV), ung thư biểu mô
tế bào nhỏ (UTBMTBN) và ung thư biểu mô tế bào lớn (UTBMTBL). Mặc
dù UTBMT nói riêng cũng như UTP nói chung đã được biết đến từ rất lâu,
song sự biến đổi mô học của nó vẫn không ngừng diễn tiến với hình thái ngày
càng trở nên đa dạng và phức tạp hơn. Đây là lý do giải thích vì sao đã có tới
trên 40 phân loại mô bệnh học UTP khác nhau được công bố trên y văn.
Trong số đó, phân loại của tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 2004 với nhiều
ưu điểm nhất định đã được áp dụng rộng rãi tại các phòng xét nghiệm giải
phẫu bệnh trên toàn thế giới. Tuy nhiên, những năm gần đây, phân loại này đã
bộc lộ một số hạn chế do việc sử dụng thuật ngữ UTBMT tiểu phế quản – phế
nang (PQ-PN) và UTBMT thứ typ hỗn hợp một cách rộng rãi mà không có sự
thống nhất giữa các chuyên ngành nên dễ gây nhầm lẫn. Mặt khác, phân loại
của WHO (các phân loại năm 1981, 1999 và 2004) cho thấy hầu hết thứ typ
của UTBMT là thứ typ hỗn hợp, điều này dẫn tới hạn chế về phân loại mô học


2
cũng như đánh giá diễn tiến của bệnh. Đồng thời, việc phân loại chủ yếu dựa
trên mẫu cắt bỏ sau phẫu thuật mà ít có sự hỗ trợ chẩn đoán lâm sàng. Cùng
với đó là sự phát triển nhanh chóng của lâm sàng học, X quang học, bệnh học,
và công nghệ phân tử. Điều này đã đặt ra yêu cầu cần có 1 phân loại mới dùng
để hỗ trợ điều tra nghiên cứu và chẩn đoán lâm sàng tốt hơn và bước đầu phục
vụ cho điều trị bệnh.
Năm 2011, ba tổ chức gồm: Hiệp hội quốc tế về nghiên cứu ung thư
phổi (International Association for the Study of Lung Cancer) (IASLC), Hiệp

hội Lồng ngực Hoa Kì (American Thoracic Society) (ATS), Hiệp hội hô hấp
Châu Âu (European Respiratory Society) (ERS) đã nghiên cứu và đưa ra phân
loại quốc tế mới mang tính đa ngành, được đề cập lần đầu tiên trong tạp chí
Ung thư học Lồng ngực, tạp chí chính thức của IASLC và được đăng ký bởi
ATS năm 2011 [3]. Theo đó, các thuật ngữ UTBMT tiểu PQ-PN và UTBMT
thứ typ hỗn hợp không còn được sử dụng. Các khái niệm mới được giới thiệu
như UTBMT tại chỗ và UTBMT xâm lấn tối thiểu. Với ung thư xâm lấn, hình
tháivi nhú được thêm vào và phân loại được khuyến cáo dựa vào hình thái
chiếm ưu thế. Phân loại này có ưu điểm là thể hiện được tương quan của các
thứ typ mô bệnh học với các kỹ thuật hình ảnh cũng như ứng dụng công nghệ
phân tử, hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh. Mới
đây, năm 2014, WHO đã công bố phân loại mới nhất về UTP mà cơ bản giống
với phân loại của IASLC/ATS/ERS năm 2011 [4].
Ở Việt Nam hiện nay, tỷ lệ UTBMT cũng đang có xu hướng tăng cao ở
cả 2 giới [5], song còn ít các nghiên cứu chuyên sâu về typ ung thư này và
hầu như rất ít các đề tài sử dụng phân loại mới của WHO năm 2014. Bởi vậy,
chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm mục đích:
1. Mô tả đặc điểm MBH của UTBMT PQ theo phân loại của
WHO năm 2014.


3
2. Tìm hiểu sự phân bố UTBMT theo tuổi, giới và phân bố
các thứ typ của nó.
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi
1.1.1. Trên thế giới
Nghiên cứu dịch tễ học UTP, mối liên quan giữa UTP và thuốc lá được
tiến hành lần đầu vào những năm 50 của thế kỷ trước và người ta nhận thấy

rằng, 80% UTP liên quan với yếu tố môi trường, chế độ ăn uống, khói thuốc
lá, sự nhiễm độc nước, không khí, điều kiện lao động … Nếu có nhiều yếu tố
phối hợp thì nguy cơ mắc UTP càng cao [6]. Năm 2012, trên toàn thế giới có
khoảng 1,82 triệu trường hợp UTP mới mắc, và 1,56 triệu người chết do UTP,
chiếm 19,4% tổng số trường hợp chết do ung thư [7]. Thống kê của American
Cancer Society’s cho biết, trong năm 2014, tại Hoa Kỳ có khoảng 224.210
trường hợp UTP mới mắc (116.000 nam và 108.210 BN nữ), có 159.260
trường hợp tử vong do UTP (86930 nam và 72.330 nữ). Tại châu Á, năm
2000, tỷ lệ tử vong do UTP cao nhất ở Trung Quốc với mức 29,1/100.000 dân
ở nam và 14,5/100.000 dân ở nữ, và thấp nhất ở các quần đảo Nam Thái Bình
Dương với mức 13,8/100.000 dân ở nam và 7,7/100.000 dân ở nữ [8].
Về phân bố UTP theo giới, trước đây, tỉ lệ UTP ở nam giới thường cao
gấp nhiều lần ở nữ giới. Tuy vậy, ở thời điểm hiện tại, tỉ lệ UTP cũng như tử
vong do UTP ở nam và nữ lại gần như tương đương. Tại Hoa Kỳ năm 2008,
trong số các trường hợp phát hiện UTP và tử vong do UTP, tỷ lệ nam/nữ lần
lượt là 1,14/1 và 1,28/1 [9]. Lý do gia tăng tỉ lệ bệnh ở nữ giới có liên quan đến


4
nguyên nhân hút thuốc do có các bằng chứng hư hại DNA ở phụ nữ hút thuốc
và phụ nữ hút thuốc có nguy cơ UTP cao hơn so với nam giới hút thuốc.
Trong số 4 typ UTP thường gặp, UTBMT chiếm tỉ lệ cao; hiện nay
UTBMT đã vượt qua UTBMV để chiếm vị trí hàng đầu trong các typ UTP.
Nghiên cứu của Montezuma và cộng sự (CS) trên 325 trường hợp UTP
nguyên phát cho tỷ lệ UTBMT là 44,7% so với 28,7% UTBMV [10]. Thống
kê năm 2011 của Siegel R và CS cho thấy UTP chiếm 14%, đứng hàng thứ
2 ở nam và nữ giới [11]. Cũng theo các tác giả này, UTP là nguyên nhân
gây tử vong hàng đầu ở cả nam và nữ chết vì bệnh ung thư [11].

Hình 1.1. Tỉ lệ mắc mới của UTP ở hai giới năm 2011 [11]

Hình 1.2. Tỉ lệ tử vong của UTP ở hai giới năm 2011 [11]


5
1.1.2. Ở Việt Nam
Theo thống kê của Bộ Y Tế, UTP đứng hàng thứ 2 về tỷ lệ tử vong của
các loại ung thư hàng năm với cả hai giới nam và nữ. Mỗi năm cả nước có
hơn 20.000 bệnh nhân (BN) UTP mới được phát hiện và có tới 17.000 trường
hợp tử vong. Riêng tại Bệnh viện Phổi Trung Ương, tính đến năm 2012, số
người mắc bệnh này đến khám và điều trị lên tới 16.677 người. Theo số liệu
về ung thư Hà Nội giai đoạn 2001 - 2004, ước tính hàng năm có 17.073
trường hợp mới mắc UTP, trong đó 12.958 nam và 4.115 nữ và là ung thư
đứng hàng đầu ở nam giới. Theo Phạm Duy Hiển và CS, tỷ lệ mắc chuẩn theo
giới là 40,2/100.000 dân ở nam và 10,6/10.000 dân ở nữ [12].
UTBMT là một trong 4 typ thường gặp, đang có xu hướng gia tăng.
Nghiên cứu của Tô Thị Kiều Dung và CS tại Bệnh viện Phổi Trung Ương trên
235BN bị UTBM tế bào không nhỏ được phẫu thuật cho tỷ lệ UTBMT nhiều
nhất là 40,43% [13]. Theo Vũ Văn Vũ và CS, nghiên cứu trên 1.151 trường
hợp UTP tại Thành phố Hồ Chí Minh, UTBMT chiếm tỷ lệ rất cao, tới
48,45% [14]. Theo Phạm Nguyên Cường (2015), trong tổng số 258 trường
hợp UTP có 67,1% là typ UTBMT, typ ung thư biểu mô vảy chỉ chiếm 11,4%,
các typ khác chiếm tỷ lệ nhỏ [15].
1.2. Một số phân loại ung thư biểu mô tuyến phổi
1.2.1. Phân loại mô bệnh học
Bàn về UTP, Donald L. Morton (1998) đã nhận xét rất chính xác rằng:
“UTP đang tăng lên một cách đều đặn và thay đổi nhanh so với một số ung
thư khác”. Cùng với sự thay đổi về hình thái học, sự ra đời của các kỹ thuật
hóa mô miễn dịch, sinh học phân tử, nuôi cấy tế bào đã làm thay đổi rất nhiều
cách nhìn nhận của chúng ta về UTP. Đó chính là lý do của nhiều phân loại

mô bệnh học UTP đã được công bố từ đầu thế kỷ trước đến nay [16]. Theo
phân loại của Marchesani loại UTBMT, dù ở các mức độ biệt hoá khác nhau,


6
đều dễ hiểu và nhận biết được vì chúng rất giống với biểu mô trụ lót PQ [17].
Đến phân loại lần thứ 3 của WHO (1999), UTBMT cũng có nhiều thay đổi,
bên cạnh việc bổ sung typ hỗn hợp và 5 biến thể mới, typ TPQ-PN còn được
chia thành 3 thứ typ: chế nhầy, không chế nhầy và loại hỗn hợp [18]. Tuy
nhiên, UTBMT phổi là một thách thức lớn vì nhiều lý do:
1. Các khối u là rất không đồng nhất từ mọi khía cạnh: bệnh học, phân
tử, lâm sàng, X quang và phẫu thuật. Trong thập kỷ qua đã có rất nhiều tiến
bộ đã diễn ra trong nhiều chuyên ngành liên quan đến UTBMT phổi, đặc biệt
là trong sinh học phân tử đã phát hiện ra những đột biến EGFR là một dấu
hiệu cho sự đáp ứng với chất ức chế tyrosine kinase [19], [20].
2. Các nghiên cứu về bệnh học và phóng xạ cũng đã cho thấy có sự khác
biệt rất đáng kể về tiên lượng bệnh của các thứ typ UTBMT [21], [22], [23].
3. Theo phân loại của WHO (2004), thứ typ hỗn hợp chiếm tới >60 % các
UTBMT phổi và điều này là không hợp lý về cả điều trị lẫn tiên lượng [24], [25].
Vì những tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực chẩn đoán, điều trị
UTBMT phổi nên có một nhu cầu cải tiến trong phân loại các typ mô học theo
tiên lượng không giống với các phân loại trước đó. Đây chính là cơ sở của sự
ra đời phân loại mô học mới của WHO (2014) về UTP nói chung và UTBMT
của phổi nói riêng [4]. Trong phân loại mới này có một số thay đổi lớn cho
việc định typ các UTP trên các mảnh bệnh phẩm sau phẫu thuật như sau:
1.Thuật ngữ UTBMT tiểu PQ-PN (Bronchioloalveolar carcinoma - BAC)
không còn được sử dụng và mô hình tăng trưởng của BAC không chế nhầy được
gọi là mô hình lepidic;
2.UTBMT tại chỗ (Adenocarcinoma in situ - AIS) được đề xuất cho
những UTBMT có kích thước nhỏ ≤3 cm, đơn độc với mẫu tăng trưởng

lepidic thuần khiết và không có bằng chứng của sự xâm nhập;


7
3.UTBMT xâm lấn tối thiểu (Minimally invasive adenocarcinoma MIA) được đề xuất cho những UTBMT có kích thước nhỏ ≤3 cm, đơn độc
với mẫu cấu trúc lepidic chiếm ưu thế và xâm nhập mô đệm ≤0.5 cm;
4.UTBMT xâm lấn được phân loại theo các thứ typ chiếm ưu thế sau
khi thực hiện kiểm tra mô học toàn diện với việc đánh giá theo phương pháp
bán định lượng bằng cách đánh giá ngẫu nhiên trong khoảng 5% mô u;
5.UTBMT vi nhú (Micropapillary adenocarcinoma) được thêm vào như
là một thứ typ chính vì ý nghĩa tiên lượng xấu của nó đã được chứng minh
trong nhiều nghiên cứu UTBMT phổi giai đoạn sớm [26], [27], [28].
6.Các UTBMT tiểu PQ-PN chế nhầy được phân loại là ung thư tuyến
nhầy xâm lấn vì hầu hết các khối u này sẽ có các thành phần xâm lấn, ít biểu
hiện dấu ấn TTF-1, thường xuyên có đột biến KRAS, trên CT phát hiện chủ
yếu là đám đặc, tiên lượng xấu hơn so với loại ung thư có mẫu cấu trúc
lepidic và không chế nhầy chiếm ưu thế, đồng thời chúng không đáp ứng với
các thuốc ức chế tyrosine kinase [29], [30] và
7.Về các biến thể, UTBM tế bào sáng và tế bào nhẫn được công nhận
do những thay đổi về hình thái tế bào hơn là một hình thái thứ typ mô học
riêng biệt. Do đó, thuật ngữ UTBM tế bào sáng và tế bào nhẫn không còn
được sử dụng. Đồng thời, UTBMT nang nhầy trước đây được xếp vào nhóm
UTBMT “dạng keo” và UTBMT typ ruột được thêm vào.
1.2.1.1. Phân loại của IASLC/ATS/ERS năm 2011
* Tổn thương tiền xâm lấn:
- Quá sản dạng u tuyến không điển hình
- UTBMT tại chỗ (khối u ≤ 3 cm trước đây là UTBM tiểu PQ-PN)
+ Không chế nhầy
+ Chế nhầy
+ Hỗn hợp chế nhầy / không chế nhầy

8
* UTBMT xâm lấn tối thiểu: (khối u ≤ 3 cm, thành phần lepidic chiếm ưu thế,
xâm nhập mô đệm ≤ 0,5 cm)
- Không chế nhầy
- Chế nhầy
- Hỗn hợp chế nhầy / không chế nhầy
* UTBMT xâm lấn:
- Lepidic chiếm ưu thế (trước đây là mẫu UTBM tiểu PQ-PN không
chế nhầy, với xâm nhập mô đệm > 0,5 cm)
- Chùm nang chiếm ưu thế
- Nhú chiếm ưu thế
- Vi nhú chiếm ưu thế
- Đặc chế nhầy chiếm ưu thế
* Các biến thể của UTBMT xâm lấn:
- Ung thư tuyến nhầy xâm lấn (trước đây là UTBM tiểu PQ-PN chế nhầy)
- “Dạng keo”
- Thai (độ biệt hóa thấp và cao)
- Ruột
1.2.1.2. Phân loại của WHO năm 2014
Thứ typ mô bệnh học
Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô tuyến Lepidic
Ung thư biểu mô tuyến chùm nang
Ung thư biểu mô tuyến nhú
Ung thư biểu mô tuyến vi nhú
Ung thư biểu mô tuyến đặc
Ung thư tuyến nhầy xâm lấn
Ung thư hỗn hợp nhầy và không nhầy xâm lấn

Ung thư biểu mô tuyến “dạng keo”

Mã hình thái học
8140/3
8250/3
8551/3
8260/3
8265/3
8230/3
8253/3
8254/3
8480/3


9

Ung thư biểu mô tuyến thai
Ung thư biểu mô tuyến typ ruột
Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu
Không nhầy
Nhầy
Tổn thương tiền xâm lấn
Quá sản dạng u tuyến không điển hình
Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ
Không nhầy
Nhầy

8333/3
8144/3
8250/2

8257/3
8250/0
8140/2
8410/2
8253/2

1.2.2. Phân loại giai đoạn TNM theo AJCC và UICC 2009
Tx
Tis
T0
T1

T : khối u nguyên phát (Primary tumor)
Không đánh giá được khối u nguyên phát
Khối u khu trú tại chỗ
Không thấy u nguyên phát
Khối u ≤ 3cm, được bao bọc bởi phổi hoặc màng phổi tạng,
không xâm lấn phế quản thùy
T1a : Khối u ≤ 2cm
T1b : Khối u >2cm nhưng ≤ 3cm
T1ss : Khối u bề mặt kích thước bất kỳ nhưng không vượt quá

T2

thành khí quản hoặc phế quản gốc
Khối u >3cm nhưng ≤ 7cm hoặc có bất kỳ đặc điểm sau :
Xâm lấn vào màng phổi tạng, tổn thương tại phế quản gốc
nhưng cách carina >=2cm, xẹp phổi/viêm phổi tắc nghẽn lan
đến rốn phổi nhưng không tổn thương toàn bộ phổi
T2a : Khối u >3cm nhưng ≤5cm

T3

T2b : Khối u >5cm nhưng ≤ 7cm
Khối u >7cm
Hoặc xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, vòm hoành, thần kinh
hoành, màng phổi trung thất, màng ngoài tim


10

Hoặc khối u ở phế quản gốc cách carina <2cm
Hoặc xẹp phổi/viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi
T4

Hoặc có những khối u khác ở cùng thùy
Khối u có đường kính bất kỳ xâm lấn vào tim, mạch máu lớn,
khí quản, thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản, thân đốt
sống hoặc carina

Nx
N0
N1

Hoặc có những khối u khác ở thùy phổi khác cùng bên
N : hạch Lympho vùng (Regional lymph nodes)
Không đánh giá được tình trạng hạch
Không di căn vào hạch vùng
Di căn vào hạch lympho quanh phế quản và / hoặc hạch quanh
rốn phổi cùng bên và những hạch trong phổi, kể cả tổn thương

N2
N3

xâm lấn trực tiếp
Di căn vào hạch lympho trung thất và / hoặc dưới carina
Di căn vào hạch lympho trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối
bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch lympho

Mx
M0
M1a

thượng đòn
M : di căn xa (Distant metastasis)
Không đánh giá được tình trạng di căn
Không có di căn xa
Có khối u khác ở thùy phổi đối bên
Hoặc khối u với những khối ở màng phổi hoặc sự lan tràn màng

phổi ác tính
M1b
Di căn xa
Giai đoạn
Mô tả
Ia
T1a, b N0 M0
Ib
T2a N0 M0
IIa

T1a, b N1 M0; T2a N1 M0; T2b N0 M0
IIb
T2b N1 M0, T3 N0 M0
IIIa
T3 N1 M0, T(1-3) N2 M0, T4 N(0-1) M0
IIIb
T4 N(2-3) M0, T(1-4) N3 M0


11

IV

T(bất kỳ) N(bất kỳ) M1a, b

1.3. Một số phương pháp chẩn đoán ung thư phổi
1.3.1. Lâm sàng
1.3.1.1. Triệu chứng hô hấp
Các triệu chứng thường biểu hiện muộn và không đặc hiệu. Ho ra máu
là triệu chứng khởi đầu ít gặp. Ho là triệu chứng thường gặp nhất và thường là
triệu chứng đầu tiên của UTP, đặc biệt khi đã được điều trị bằng các thuốc
thông thường không có hiệu quả. Đau ngực liên tục ở BN có khối u ngoại vi
thường do u xâm lấn màng phổi, thành ngực. Khi ung thư phát triển trong
đường thở, nó có thể chèn ép gây khó thở, thở khò khè. Có những trường hợp
UTP biểu hiện như một viêm phổi tắc nghẽn.
1.3.1.2. Triệu chứng toàn thân
Các triệu chứng toàn thân của UTP cũng không đặc hiệu, bao gồm: mệt
mỏi, gầy sút, thiếu máu, chán ăn… Một số hội chứng thường gặp là:
* Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: tĩnh mạch cổ, tĩnh mạch dưới
lưỡi nổi to, rõ; tuần hoàn bàng hệ ở ngực phát triển; phù kiểu áo khoác…

* Hội chứng Pancoast – Tobias: đau hoặc ù tai; dấu hiệu của thợ làm đồ
sừng (chứng sụp mí mắt, co đồng tử, giảm tiết mồ hôi…); một đám mờ trên
X-Quang ngực tại đỉnh phổi.
* Hội chứng Claude - Bernard - Horner: sụp cơ nâng mi trên, hẹp khe
mắt, đồng tử co, đỏ bừng mặt, đau nửa đầu.
* Hội chứng cận u là một phức hợp các triệu chứng ở BN ung thư
không thể cắt nghĩa bởi sự phát triển tại chỗ và di căn của ung thư hay là do
tác động của các nội tiết tố của chính các mô mà u đó phát sinh. Các hội
chứng hay gặp là: hội chứng Cushing, hội chứng tăng canxi máu, hội chứng
carcinoid, hội chứng Pierre Marie… Theo nghĩa nào đó, chứng biếng ăn và
suy mòn cũng có thể được coi là dấu hiệu của hội chứng cận u.


12
1.3.1.3. Triệu chứng di căn
Các triệu chứng hướng tới di căn bao gồm sút cân, đau xương, đau đầu,
ngất, co giật, yếu chi… Các cơ quan hay gặp di căn UTP là: não, xương,
tuyến thượng thận, phổi đối diện, gan... [31]. Tiên lượng bệnh xấu, tỷ lệ sống
thêm 5 năm là rất ít, đặc biệt ở phụ nữ và những BN dưới 40 tuổi.
1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh
Trong chẩn đoán UTP, các phương pháp chẩn đoán hình ảnh đóng vai
trò rất quan trọng trong việc phát hiện u, cung cấp thông tin về số lượng, vị
trí, kích thước, hình dạng của u cũng như là phương tiện hướng dẫn kim trong
sinh thiết các tổn thương ở phổi.
1.3.2.1. X-Quang phổi thường
Các hình ảnh bất thường trên X - Quang có thể gặp là khối u đơn độc
(hoặc nhiều ổ hoặc nốt đơn độc); rốn phổi, trung thất rộng ra; khí phế quản
hẹp; xẹp phổi; tổn thương hang; tràn dịch màng phổi…[32]. Khối u có thể là
hình bóng mờ hình tròn, hình trái xoan nhưng cũng có thể là bóng sáng ở giữa
với đường viền mờ nham nhở do hoại tử u. Bờ khối u hay có múi, đa cung, có

những tia mờ tỏa ra, có thể có các hình ảnh đặc trưng như hình ảnh “mặt trời
mọc”, hình ảnh “chân cua”, “khe sáng hình chêm”. Vị trí u có thể ở trung tâm
hoặc ngoại vi, ở thùy trên nhiều hơn thùy dưới, bên phải nhiều hơn bên trái.
X-Quang còn giúp phát hiện hạch rốn phổi, hạch trung thất để chẩn đoán giai
đoạn bệnh và tính chất xâm lấn màng phổi, thành ngực, cơ hoành…


13

Hình 1.3. Đám mờ ở phổi [16]

Hình 1.4. U phổi xâm lấn thành ngực và
trung thất qua chụp cắt lớp vi tính [16]

1.3.2.2. Chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI)
Ưu điểm của 2 phương pháp này là có thể cắt các lớp theo không gian 3
chiều. Do đó, nó có giá trị phát hiện u nhỏ, xác định chính xác vị trí, kích
thước và phần nào cho thấy bản chất tổn thương dựa vào tỷ trọng theo đậm độ
của mô, đánh giá tổn thương xâm lấn hạch rốn phổi, hạch trung thất, thành
ngực, màng phổi, hướng dẫn kim sinh thiết làm chẩn đoán MBH [33], [34].
Ngày nay, với sự phát triển của khoa học - kỹ thuật, các phương pháp chẩn
đoán hình ảnh hiện đại khác ra đời như chụp mạch lympho bằng MRI,
PET/CT… Đặc biệt, PET/CT có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn so với CT
thông thường trong việc phát hiện và phân loại di căn hạch trung thất cũng
như di căn tại cơ quan khác trong cơ thể [35].
1.3.3. Chẩn đoán nội soi
1.3.3.1. Soi PQ ống cứng
Đây là phương tiện chẩn đoán hữu ích song nó đòi hỏi thủ thuật viên
phải có kinh nghiệm, yêu cầu BN tương đối khỏe, không có dị tật vùng đốt
sống cổ, họng, miệng. Đồng thời, kỹ thuật này khó quan sát được các tổn

thương ở sâu và hay có nhiều biến chứng. Vì vậy, hiện nay kỹ thuật nội soi
PQ ống mềm đã dần thay thế kỹ thuật này.
1.3.3.2. Soi PQ ống mềm
Đây là phương pháp vừa an toàn, vừa có hiệu quả cao, cho phép quan
sát tổn thương niêm mạc khí PQ, vị trí u nguyên phát, khoảng cách từ u tới
Carina ; do đó giúp việc phân loại giai đoạn UTP chính xác hơn. Các biểu
hiện của UTP qua nội soi thường thấy là tổn thương thâm nhiễm, sùi hoặc chít
hẹp. Qua soi PQ, ta có thể thực hiện được các kỹ thuật lấy bệnh phẩm làm
chẩn đoán TBH như chải, rửa PQ, sinh thiết PQ, sinh thiết xuyên thành PQ tại


14
vùng u. Soi PQ còn được dùng với mục đích để điều trị trong 1 số trường hợp
ung thư tại chỗ, lấy dị vật…

Hình 1.5. U thâm nhiễm trong

Hình 1.6. U lồi trong

lòng PQ [18]

lòng PQ [18]

1.3.4. Chẩn đoán tế bào học
Trong bộ ba chẩn đoán UTP (bao gồm chẩn đoán hình ảnh, chẩn đoán
nội soi và chẩn đoán tế bào học (TBH) - mô bệnh học (MBH)) thì chẩn đoán
TBH - MBH là quan trọng nhất, có ý nghĩa của tiêu chuẩn vàng. Bởi vậy,
khuyến cáo của WHO là việc tiến hành điều trị ung thư PQ chỉ được thực hiện
khi có kết quả chẩn đoán của nhà giải phẫu bệnh.
1.3.4.1. Tế bào học đờm, chải, rửa PQ

Người ta có thể phát hiện UTP nhờ chẩn đoán TBH bong của đường hô
hấp. Các tế bào bong này có thể được lấy từ đờm hoặc lấy khi nội soi PQ
(TBH chải, quét PQ hoặc rửa tiểu PQ - PN).


15
Hình 1.7. UTBMV PQ không sừng
hóa. FNA, Pap x 400 [19]

Hình 1.8. UTBMT PQ. TB
rửa phế nang, Giemsa x
400 [19]

1.3.4.2. Tế bào học chọc hút kim nhỏ
Để bổ sung cho những hạn chế của các phương pháp soi PQ, TBH
đờm, chải, rửa PQ trong chẩn đoán các u ngoại vi, người ta sử dụng phương
pháp TBH chọc hút kim nhỏ. Chọc hút kim nhỏ bao gồm chọc hút xuyên
thành ngực và chọc hút xuyên vách PQ. Kỹ thuật này đơn giản, an toàn và có
độ chính xác cao. Người ta có thể tiến hành chọc hút xuyên thành ngực dưới
hướng dẫn của siêu âm, CT, màn huỳnh quang tăng sáng với độ an toàn và
chính xác cao hơn.
1.3.5. Chẩn đoán mô bệnh học
Chẩn đoán MBH được coi là tiêu chuẩn vàng, có độ nhạy, độ đặc hiệu
cao nhất, độ chính xác cấp III. Chẩn đoán MBH có thể được thực hiện trước,
trong và sau phẫu thuật.
1.3.5.1. Sinh thiết trước phẫu thuật
* Sinh thiết phổi khoan: Trong chẩn đoán UTP, có những trường hợp
khối u rắn, xơ hóa nên xét nghiệm chọc hút kim nhỏ không lấy được bệnh
phẩm, do vậy người ta chế tạo ra các loại kim cải tiến để tiến hành sinh thiết
phổi khoan dưới màn tăng sáng. Ưu điểm của phương pháp này là khả năng

lấy trúng cao, lấy đủ bệnh phẩm cho xét nghiệm MBH [36], [37].
* Sinh thiết phổi cắt: Phương pháp này dùng kim để cắt mô tổn thương làm
xét nghiệm MBH. Loại kim được dùng đầu tiên là kim Vim - Silverman và
Menghini, về sau, một số loại kim khác được sử dụng nhằm hạn chế biến chứng [37].
* Sinh thiết phổi mở: Kỹ thuật này thường hay sử dụng đường rạch
rộng như mổ phổi, cho phép đánh giá được toàn bộ nhu mô phổi và trung thất,


16
qua đó lấy bệnh phẩm làm xét nghiệm MBH. Tuy vậy, phương pháp này có tỷ
lệ tử vong cao (1-4%), biến chứng khoảng 7% nên ít được sử dụng.
* Sinh thiết qua nội soi PQ: Người ta luồn kẹp sinh thiết trong lòng PQ
vào vùng tổn thương đã được xác định qua nội soi hoặc trên phim X-Quang,
bấm lấy bệnh phẩm ở vùng đó và làm xét nghiệm MBH [37].
1.3.5.2. Sinh thiết trong phẫu thuật
Phương pháp này được thực hiện trong lúc BN đang được phẫu thuật
(sinh thiết tức thì). Các mảnh bệnh phẩm được cắt mảnh nhờ sự đóng băng
tức thì, sau đó được nhuộm nhanh, cho kết quả chẩn đoán MBH trong thời
gian rất ngắn. Tuy nhiên, khả năng định typ của phương pháp này thường hạn
chế, do vậy cần xác chẩn bằng sinh thiết sau phẫu thuật.
1.3.5.3. Sinh thiết sau phẫu thuật
Sinh thiết sau phẫu thuật được thực hiện trên các bệnh phẩm cắt bỏ mô u.
Ưu điểm lớn nhất của phương pháp này là người ta có thể lấy được nhiều vùng
của khối u, điều mà tất cả các phương pháp khác không thể thực hiện được. Vì
vậy, nó hạn chế tối đa khả năng âm tính giả cũng như cung cấp bệnh phẩm
không hạn chế cho những trường hợp chẩn đoán khó. Tuy nhiên, do bệnh phẩm
lấy được sau phẫu thuật nên các nhà lâm sàng không thể sử dụng kết quả này để
xây dựng phương pháp điều trị ngay từ đầu mà chỉ sử dụng nó để lên kế hoạch
điều trị bổ sung cũng như là thông tin tin cậy để đánh giá tiên lượng bệnh.
1.4. Tình hình nghiên cứu ung thư phổi

1.4.1. Trên thế giới
Các nghiên cứu về lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, các phương pháp nội
soi và nhiều phương pháp thăm dò chẩn đoán UTP khác nhau đã được nhiều
tác giả nghiên cứu sâu và toàn diện [33], [36]. Đặc biệt, các nghiên cứu về
MBH và/hoặc TBH của UTP cũng được rất nhiều tác giả quan tâm. Kể từ
phân loại của Marchesani (1924) [17], đến nay đã có hơn 40 bảng phân loại