NGHIÊN cứu LƯỢNG HBsAg ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU mô tế bào GAN có VIRUS VIÊM GAN b

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI THỊ TUYẾT TRINH

NGHIÊN CỨU LƯỢNG HBsAg
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ
TẾ BÀO GAN CÓ VIRUS VIÊM GAN B

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI THỊ TUYẾT TRINH

NGHIÊN CỨU LƯỢNG HBsAg
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ
TẾ BÀO GAN CÓ VIRUS VIÊM GAN B
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Vũ Trường Khanh

HÀ NỘI – 2016


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn:
Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng sau Đại học, Bộ môn Nội Trường Đại
học Y Hà Nội.
Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai.
Các Thầy cô, Bác sỹ, Điều dưỡng khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai.
Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
TS Vũ Trường Khanh, người thầy đã giảng dạy, trực tiếp hướng dẫn,
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu, hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cám ơn:
GS.TS Đào Văn Long, PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng và các phó giáo
sư, tiến sỹ trong Hội đồng khoa học bảo vệ đề cương và chấm luận văn đã
đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thiện
luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin trân trọng cám ơn:
Đảng ủy, Ban Giám đốc, khoa Tiêu hóa Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Thái
Bình đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập.
Tôi xin chân thành cám ơn những Bệnh nhân đã tin tưởng đội ngũ thầy
thuốc chúng tôi, là động lực cũng như mục tiêu để tôi phấn đấu học tập, nhờ
có họ tôi đã có những bài học quý giá trong nghề nghiệp.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố, Mẹ, và tất cả người thân
trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn ở bên động viên, giúp đỡ tôi trong

học tập và cuộc sống.
Xin trân trọng cám ơn!
Hà Nội Ngày 22 tháng 12 năm 2016
Bùi Thị Tuyết Trinh


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Bùi Thị Tuyết Trinh, học viên cao học khóa 23, trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS Vũ Trường Khanh.
2. Công trình nghiên cứu này không trùng lặp với bất kì nghiên cứu nào
khác đã được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực, khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nghiên
cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội Ngày 22 tháng 12 năm 2016
Người viết cam đoan

Bùi Thị Tuyết Trinh


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
HCC:

Hepatocellular carcinoma (ung thư biểu mô tế bào gan )

HBV:

Hepatitis B virus

HCV:

Hepatitis C virus

HIV:

Human immunodeficiency virus

UTBMTBG:

Ung thư biểu mô tế bào gan

VGVRB:

Viêm gan virus B

AASLD:

American Association for the Study of Liver Diseases

EASL:

Eropean Association for the Study of the Liver

BCLC:

Barcelona Clinic Liver Cancer

AFP:

Alpha 1-Fetoprotein (α1-Fetoprotein)

ALT (GPT):

Alanin transaminase (glutamate pyruvate transaminase)

HBeAg:

Hepatitis B e antigen

HBsAg:

Hepatitis B surface antigen

HBV-DNA:

Hepatitis B virus DNA

HbsAb:

Hepatitis B surface Antibody

PT:

Prothrombin time

Real-time PCR: Real-time Polymerase chain reaction

MRI:

Magnetic Resonance Imaging

CLVT:

Cắt lớp vi tính

RFA:

Radio Frequency Ablation

TACE :

Transcatheter Arterial ChemoEmbolizati

NAFLD:

Non-alcoholic fatty liver disease

TALTMC:

Tăng áp lực tĩnh mạch cửa

K gan:

Ung thư gan

APASL:

Asian Pacific Association for the Study of the Liver

qHBsAg:

HBsAg quantification


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1......................................................................................................3
TỔNG QUAN..................................................................................................3
1.1. Viêm gan virus B......................................................................................3
1.1.1. Mở đầu..................................................................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học............................................................................................................3
1.1.3. HBV: cấu trúc, chu trình sống và đáp ứng miễn dịch của cơ thể.........................5
1.1.4. Cách lây nhiễm HBV...........................................................................................8
1.1.5. Bệnh cảnh lâm sàng của nhiễm HBV...................................................................9
1.1.6. Một số thuật ngữ và diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn............................10

1.2. Ung thư biểu mô tế bào gan....................................................................13
1.2.1. Bệnh nguyên và yếu tố nguy cơ ........................................................................14
1.2.2. Triệu chứng .......................................................................................................15
1.2.3. Các hội chứng cận ung thư ................................................................................17
1.2.4. Tiến triển và biến chứng.....................................................................................17
1.2.5. Chẩn đoán phân biệt .........................................................................................17
1.2.6. Điều trị ...............................................................................................................18

Tùy theo giai đoạn khối u mà chia ra 3 nhóm chính:.....................................18
Điều trị triệt căn (phẫu thuật hoặc điều trị hủy u tại chỗ) dành cho khối u giai

đoạn sớm: gồm phẫu thuật cắt gan, phẫu thuật ghép gan, RFA, tiêm cồn
qua da.....................................................................................................18
Điều trị tạm thời bằng can thiệp nội mạch dành cho khối u giai đoạn vừa:
TACE, chế phẩm ức chế tăng sinh mạch (Sorafenib)..............................18
Điều trị hóa chất và điều trị giảm triệu chứng dành cho khối u gan giai đoạn
cuối và giai đoạn muộn...........................................................................18
Ở Việt Nam và nhiều nơi trên thế giới thường sử dụng bảng phân loại
Barcelona để tham khảo và lựa chọn phương pháp điều trị dựa trên 3 tiêu
chí : đặc điểm khối u (kích thước, số lượng, xâm lấn xung quanh), chức
năng gan (Child-Pugh); thể trạng chung PTS (performance status).Theo
đó HCC được chia thành các giai đoạn: A (sớm), B (trung gian), C (tiến


triển), D (kết thúc)..................................................................................18
1.3. Tải lượng HBV DNA và ý nghĩa lâm sàng.............................................19
Sự hiện diện của HBV DNA trong huyết thanh là một dấu hiệu đáng tin cậy
cho thấy rằng HBV hoạt động. HBV DNA được phát hiện trong vòng 30
ngày sau khi nhiễm, thường đạt tới đỉnh cao vào thời điểm viêm cấp, và
giảm dần và biến mất vào giai đoạn hồi phục. Theo cơ chế gây bệnh đã
được đề cập ở mục ung thư gan thì việc sao chép virus liên tục đã làm gia
tăng nguy cơ HCC trong nhiều nghiên cứu. Cho đến hiện nay, người ta đã
khẳng định tải lượng HBV DNA là 1 trong các yếu tố nguy cơ gây HCC
và tái phát HCC ở những bệnh nhân đã can thiệp. Trong 1 nghiên cứu của
Chen et al trên 2763 bệnh nhân kéo dài trong 11 năm chia theo 3 nhóm:
nhóm tải lượng virus dưới ngưỡng phát hiện (<1.6 x 10 (3) copies/ml); tải
lượng virus thấp (<10 (copies/ ml); và tải lượng virus cao (> hoặc = 10 (5)
copies / mL), thì phát hiện có sự gia tăng đáng kể tình trạng mắc và tử
vong sau khi mắc HCC ở nhóm bệnh nhân có tải lượng virus cao [45].
Đối với 1 nghiên cứu khác của Yoshida H và các cộng sự trên 69 bệnh
nhân mắc HCC HBsAg (+) đã được can thiệp bằng RFA, cũng cho thấy

rằng tải lượng virus cao là 1 yếu tố độc lập gây tái phát HCC ở những
bệnh nhân này [47]. Vì vậy mục tiêu điều trị ở những bệnh nhân nhiễm
HBV có HBeAg dương tính là đạt được ức chế lâu dài sự nhân lên của
virus với nồng độ HBV DNA không phát hiện trong huyết thanh, đảo
ngược và mất HBeAg. Mục tiêu điều trị ở những bệnh nhân có HBeAg
âm tính thường là ức chế virus lâu dài. Sự xuất hiện của chủng HBV
kháng thuốc (để đáp ứng với điều trị bằng nucleostide như lamivudine,
adefovir, entecavir, telbivudine), được đặc trưng bởi một trong hai sự tái
xuất hiện của HBV DNA trong huyết thanh (sau khi không phát hiện trong
máu) hoặc làm tăng nồng độ HBV ADN (sau một sự suy giảm ban đầu).


Tóm lại, tải lượng HBV DNA là 1 yếu tố vô cùng quan trọng trong chẩn
đoán, điều trị và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan có
viêm gan virus B....................................................................................19
1.4. Chỉ số qHBsAg, mối liên quan với cccDNA và ý nghĩa lâm sàng...........20
1.4.1. Cấu trúc phân tử của cccDNA và sự tổng hợp HBsAg của HBV......................21
1.4.2. Chỉ định xét nghiệm HBsAg định lượng (qHBsAg)..........................................22
1.4.3. Những ứng dụng của định lượng HBsAg trong lâm sàng..................................23

1.5. Tình hình nghiên cứu HBsAg, HBV DNA trong nước và trên thế giới. . .26
CHƯƠNG 2....................................................................................................29
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................29
2.1. Đối tượng nghiên cứu.............................................................................29
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân................................................................................29
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..............................................................................................29
2.1.3. Tiêu chuẩn về nghiện rượu.................................................................................30

2.2. Phương pháp nghiên cứu........................................................................30
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................................30

2.2.2. Thời gian nghiên cứu..........................................................................................30
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu......................................................................................30
2.2.4. Tiêu chuẩn nghiên cứu.......................................................................................31
Các xét nghiệm đều được lấy trước khi bệnh nhân tiến hành các can thiệp điều trị:
RFA, TACE…..............................................................................................................31
2.2.5. Tiêu chí nghiên cứu............................................................................................31
2.2.6. Phương pháp thu thập thông tin.........................................................................32
2.2.7. Phương pháp định lượng HBsAg.......................................................................33
2.2.8. Phương pháp định lượng HBV DNA.................................................................36
2.2.9. Quy trình tiến hành nghiên cứu.........................................................................39

2.3. Xử lí số liệu............................................................................................39
2.4. Đạo đức nghiên cứu...............................................................................40
CHƯƠNG 3....................................................................................................42
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...........................................................................42
3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu...................................................42
3.1.1. Tuổi.....................................................................................................................42

42
Nhận xét:......................................................................................................42
Trong nhóm nghiên cứu, tuổi trung bình: 58,18±11,32. Cao nhất là 85 tuổi,


thấp nhất là 33 tuổi. Độ tuổi gặp chủ yếu là > 60 tuổi chiếm tỉ lệ 47,04%.
...............................................................................................................42
3.1.2. Giới.....................................................................................................................43

Thời gian phát hiện bệnh ( năm )...................................................................44
Giới..............................................................................................................44
Tổng.............................................................................................................44

P

44

Nam..............................................................................................................44
Nữ 44
0,696.............................................................................................................44
≤ 1 năm.........................................................................................................44
25 44
3

44

28 44
1-5 năm.........................................................................................................44
7

44

1

44

8

44

≥ 5 năm.........................................................................................................44
12 44
3

44

15 44
Tổng.............................................................................................................44
44(86,3%).....................................................................................................44
7(13,7%).......................................................................................................44
51 44
Nhận xét:......................................................................................................44


Trong đó số bệnh nhân nam là 44 chiếm tổng số 86.3%, số bệnh nhân nữ là 7
chiêm 13.7%. Không có sự khác biệt nhiều về tuổi giữa các nhóm bệnh
nhân có thời gian mắc bệnh khác nhau...................................................44
Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, số lượng bệnh nhân phát hiện viêm gan B
thời gian dưới 1 năm là lớn nhất: 28 bệnh nhân chiếm 54.9%.................44
44
Nhận xét:......................................................................................................44
Triệu chứng lâm sàng thường gặp ở bệnh nhân ung thư gan là đau hạ sườn
phải có 22 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 43.1%, sau đó là gầy sút cân 15 bệnh
nhân chiếm tỉ lệ 29.4% trong số các bệnh nhân đến khám......................45
3.2.Lượng HBsAg ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.........................................45
3.3. Các ngưỡng lượng HBsAg ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.....................48
3.4. Tải lượng HBVDNA ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu..............................49
52
Nhận xét.......................................................................................................52
Nhóm bệnh nhân ALT < 2ULN là 43 chiếm tỷ lệ 84.31 %: trong đó nhóm
bệnh nhân có tải lượng virus < 2000UI/ml là 15 chiếm tỷ lệ 34.88%, có tải
lượng virus > 2000UI/ml là 28 chiếm tỷ lệ 65.12%................................52
Nhóm bệnh nhân ALT 2 – 5ULN là 5 chiếm tỷ lệ 9.8%: trong đó nhóm bệnh

nhân có tải lượng virus < 2000UI/ml là 1 chiếm tỷ lệ 20%, có tải lượng
virus > 2000UI/ml là 4 chiếm tỷ lệ 80%.................................................52
Nhóm bệnh nhân ALT> 5ULN là 3 chiếm tỷ lệ 5.89 %: trong đó nhóm bệnh
nhân có tải lượng virus > 2000UI/ml là 3 chiếm tỷ lệ 100%...................52
3.5. So sánh giữa tải lượng HBsAg và HBV DNA........................................52
K gan HBsAg (+)...........................................................................................54
r=0,23 , p=0,1 : Không có mối tương quan (Tương quan yếu)..................54
Nhận xét:........................................................................................................54


Lượng HBsAg và HBV DNA trong nhóm bệnh nhân có mối tương quan
yếu với hệ số tương quan r=0.23, sự tương quan không có ý nghĩa thống
kê với p=0.1>0.05...........................................................................................54
K gan HBeAg (+)...........................................................................................54
Nhận xét:........................................................................................................55
Lượng HBsAg và HBV DNA trong nhóm bệnh nhân HBeAg(+) có mối
tương quan yếu với hệ số tương quan r=0.26, sự tương quan không có ý
nghĩa thống kê với p=0.45>0.05...................................................................55
.........................................................................................................................55
K gan HBeAg (-)............................................................................................55
Nhận xét:........................................................................................................55
Lượng HBsAg và HBV DNA trong nhóm bệnh nhân HBeAg (-) có mối
tương quan yếu với hệ số tương quan r=0.22, sự tương quan không có ý
nghĩa thống kê với p=0.71>0.05...................................................................55
CHƯƠNG 4....................................................................................................56
BÀN LUẬN....................................................................................................56
4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu...................................................56
4.1.1. Đặc điểm chung về tuổi và giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.....................56

Trong thời gian nghiên cứu từ tháng 10/2015 đến tháng 7/2016, chúng tôi đã

thu thập được 51 bệnh nhân. Trong đó nam chiếm 86.3%, nữ chiếm
13.7%, tỷ lệ nam / nữ là 6,3/1. Như vậy trong nhóm chúng tôi, tỷ lệ nam
cao hơn nữ. Kết quả này của chúng tôi tương đương với kết quả nghiên
cứu của các tác giả trên thế giới cũng như trong nước ở bệnh nhân ung thư
biểu mô tế bào gan như kết quả nghiên cứu của Yuen MF, Tanaka Y, Fong
DY et al tỉ lệ này là 2,32/1[50]: của Đào Việt Hằng tỉ lệ này là 6,57/1[ 51].
Nguyên nhân tỉ lệ nam cao hơn nữ có thể là do nam giới thường tiếp xúc
với các yếu tố nguy cơ gây HCC nhiều hơn: rượu bia, viêm gan virus…


Mặt khác theo 1 nghiên cứu gần đây của Ma WL thì Androgen/ thụ thể
Androgen (androgen receptor) – 1 hormon sinh dục nam- đóng vai trò
quan trọng trong việc khởi phát HCC [71]..............................................56
Nghiên cứu đã chứng minh Androgen /AR được biết là 1 yếu tố gây xuất hiện
virus carcinogen- hoặc viêm gan B (HBV) sau đó là ung thư biểu mô tế
bào gan (HCC), trong đó AR đóng vai trò chủ đạo. Do đó, mục tiêu AR có
thể là một cách điều trị thích hợp cho bệnh nhân HCC ở giai đoạn sớm.
Androgen /AR cũng được chứng minh có thể ngăn chặn sự di căn của
HCC ở bệnh nhân bị bệnh giai đoạn cuối. Ngoài ra, có bằng chứng rằng
việc điều trị bao gồm Sorafenib và thuốc tương tự nhằm tăng cường các
chức năng của AR có thể ngăn chặn sự tiến triển của giai đoạn cuối của
HCC.......................................................................................................56
Tuổi trung bình ở nhóm nghiên cứu là 58,18±11,32 và chủ yếu là những bệnh
nhân có độ tuổi >40, trong đó tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân có
HBeAg (+) là 61,91±13,3 cao hơn ở nhóm HBeAg (-) (57,15±10,17).
Điều này cũng tương đồng với nhiều nghiên cứu khác về tuổi thường gặp
của ung thư gan như Wanich N (tuổi trung bình là 59.9) [23], của
Naofumi Nagasue (độ tuổi thường gặp nhất của ung thư là 50-59) [24].
Việc bệnh nhân tuổi cao thường có xu hướng mắc ung thư gan nhiều hơn
có thể là do liên quan tới thời gian tiếp xúc dài với các yếu tố nguy cơ gây

viêm gan virus hoặc xơ gan; dễ mắc các bệnh béo phì, NASLD và bệnh
đái tháo đường là những yếu tố nguy cơ ngày càng quan trọng gây HCC
[53],[60],[71]. Vì vậy yếu tố về tuổi cũng là 1 mục tiêu hướng tới nhằm
sàng lọc phát hiện sớm bệnh nhân ung thư gan.......................................56
4.1.2. Đặc điểm về cận lâm sàng và lâm sàng..............................................................57

Chúng tôi nhận thấy bệnh nhân đến khám chủ yếu vì lý do đau hạ sườn phải
chiếm 43.1%, gầy sút cân chiếm 29.4%, những lý do khác chiếm tỷ lệ


thấp như sốt chiếm 5.9%, gan to chiếm 7.8%, vàng da chiếm 23.5%, cổ
trướng chiếm 11.8%. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của Đào
Việt Hằng (51)........................................................................................57
Qua thăm khám thấy triệu chứng lâm sàng rất nghèo nàn, phần lớn bệnh nhân
biểu hiện các triệu chứng cơ năng như đau hạ sườn phải, gầy sút cân mới
bắt đầu đi khám......................................................................................57
Từ đó cho thấy việc phải phát hiện sớm ung thư gan để có chỉ định điều trị kịp
thời là rất khó khăn, cần tuyên truyền rộng rãi để người bệnh khám sức
khỏe định kì nhằm phát hiện ở giai đoạn sớm khi khối u còn có chỉ định
can thiệp nội khoa nhằm kéo dài thời gian sống và giảm gánh nặng chi phí
trong quá trình điều trị, đặc biệt là những bệnh nhân có nguy cơ cao......57
Theo AASLD thì đối với các bệnh nhân có nguy cơ cao cần siêu âm định kì 6
tháng 1 lần để kiểm soát khối u...............................................................57
4.2. Tải lượng HBV DNA ở những bệnh nhân nghiên cứu............................59
4.3. Lượng HBsAg ở những bệnh nhân ung thư gan có viêm gan virus B.....60
Trong nghiên cứu của chúng tôi, lượng HBsAg trung bình ở nhóm bệnh nhân
là 895,01±686,17, trong đó ở nhóm bệnh nhân < 50 tuổi là
1138.37±899,6, ở nhóm bệnh nhân >50-60 tuổi là 958,77±613,6, trên 60
tuổi là 696,22±474,86. Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của HwaiI Yang và các cộng sự cho rằng tuổi càng cao thì lượng HBsAg càng thấp
[30]. Trong đó số lượng bệnh nhân mang lượng virus thấp dưới

1000UI/ml là 30 chiếm tỷ lệ 58.82%, nhóm lượng virus trên 1000UI/ml là
21 người chiếm tỷ lệ 41.18%..................................................................60
Có sự khác biệt về lượng HBsAg giữa 2 giới, lượng HBsAg trung bình ở nam
là 917,26±714,7 UI/m, ở nữ là 755,08±485,51 UI/ml. Nồng độ HBsAg >
1000UI/ml gặp ở nam cao hơn nữ (90,48% vs 9,52%). Kết quả này phù
hợp với nghiên cứu của Wang Q khi nồng độ HBsAg > 1000UI/ml ở nam


là 78%, nữ là 22% [4].............................................................................60
Lượng HBsAg ở nhóm HBeAg (+) cao hơn so với nhóm HBeAg (-). Lượng
trung bình ở nhóm bệnh nhân HBeAg (+) là 1296,12±598,23 UI/ml, ở
nhóm bệnh nhân HBeAg (-) là 759,13±565,2 UI/ml. Điều này cũng tương
đương với nghiên cứu của Hua-Bang Zhou khi thấy rằng tỉ lệ gặp lượng
HBsAg cao ở nhóm HBeAg (+) [ 79], nghiên cứu của Huang G ở 1 phân
tích đa biến trên 1062 bệnh nhân HCC HBV kết quả là ở những bệnh
nhân có HBeAg (+) thì lượng HBsAg chủ yếu là ≥ 1000UI/ml [62].......61
Nghiên cứu của chúng tôi thấy rằng có mối tương quan thuận giữa lượng
HBsAg và nồng độ ALT của bệnh nhân ung thư gan. Lượng HBsAg trung
bình ở nhóm bệnh nhân có nồng độ ALT bình thường là 5,63±11,05
UI/ml; nhóm có nồng độ ALT tăng < 2 lần là 791,43±319,16 UI/ml; nhóm
có nồng độ ALT tăng >2 ULN là 1014,42±645,7 UI/ml. Kết quả này của
chúng tôi tương tự với nghiên cứu của Wang Q ở những bệnh nhân trước
phẫu thuật cắt bỏ khối u [ 4]...................................................................61
Có sự khác biệt giữa lượng HBsAg với các mức độ tăng ALT khác nhau, sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0.0016<0.05...................................61
Trong nghiên cứu, phần lớn thường gặp là những bệnh nhân có kích thước
khối u > 2cm (chỉ có 1 bệnh nhân có kích thước khối u < 2 cm). Như đã
biết, kích thước và số lượng khối u là 1 yếu tố để đánh giá giai đoạn cũng
như lựa chọn phương pháp điều trị HCC theo BCLC. Vậy liệu rằng kích
thước khối u có mối liên quan với lượng HBsAg trong việc đánh giá HCC

không ? Nghiên cứu của chúng tôi thấy rằng ở những bệnh nhân có kích
thước khối u < 2 cm thì lượng HBsAg trung bình rất thấp chỉ là 0.07,
trong đó nhóm bệnh nhân có kích thước khối u từ 2-5cm lượng HbsAg
trung bình là 229,25±322,79, trên 5cm lượng HBsAg trung bình sẽ là
941,38±678,66. Có thể nhận thấy rằng kích thước khối u càng lớn thì


lượng qHBsAg càng cao.........................................................................61
Trong 1 nghiên cứu của Yih Lin Chung trên 155 bệnh nhân về PML
(promyelocytic leukemia tumor suppressor) - là 1 chất gây ức chế sự phát
triển khối u và lượng HBsAg, thấy rằng lượng HBsAg càng cao thì PML
càng thấp và ngược lại. Theo nghiên cứu của Yih Lin Chung thì lượng
HBsAg càng cao thì nguy cơ phát triển khối u càng lớn do sự tăng cường
oxy hóa acid béo điều đó dẫn đến sự tăng về kích thước khối u. Mất PML
ở giai đoạn đầu dễ gây phát triển kích thước khối u trong khi sự hiện diện
của PML ở giai đoạn sau làm tăng cường quá trình chuyển hóa và sự tiến
triển của khối u. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với kết quả
nghiên cứu của Yih Lin Chung [32]........................................................61
Số lượng khối u gặp trong nghiên cứu chiếm tỉ lệ cao nhất là 1 khối. Điều này
cũng tương tự nghiên cứu của Hua-Bang Zhou, tỉ lệ gặp 1 khối đơn độc là
81,96% [79]...........................................................................................62
4.4. Mối tương quan giữa lượng HBsAg và HBV DNA trong chẩn đoán ung
thư gan...................................................................................................62
Trong những năm gần đây đã có rất nhiều đề tài nghiên cứu về mối liên
quan giữa lượng HBsAg và HBV DNA ở đối tượng viêm gan virus B mạn
như đề tài của Gish và cộng sự nghiên cứu trên 166 bệnh nhân điều trị
ETV trong 1 năm cho thấy 2 đại lượng này có mối tương quan trung bình
có ý nghĩa thống kê với r=0.607, p< 0.001, đề tài của Ganji lại không thấy
có mối tương này với r=0.353, p=0.606 [36]. Tuy nhiên đối với đối tượng
nghiên cứu là bệnh nhân ung thư gan có viêm gan virus B thì lại có rất ít

nghiên cứu về mối tương quan này..............................................................62
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tổng số bệnh nhân có lượng HBsAg >
1000UI/ml là 41,2% thấp hơn so với số bệnh nhân có lượng HBsAg
<1000UI/ml (58,8%)......................................................................................62


Ở các ngưỡng HBV DNA khác nhau, số bệnh nhân có lượng HBsAg <
1000UI/ml đều cao hơn so với lượng HBsAg > 1000UI/ml, cụ thể:..........62
Nhóm bệnh nhân có tải lượng HBV DNA < 2000UI/ml là 16 bệnh nhân
chiếm tỉ lệ 31,3%, trong đó số bệnh nhân có lượng HBsAg < 1000UI/ml là
9 chiếm tỉ lệ 56,25%, số bệnh nhân có lượng HBsAg > 1000UI/ml là 7
chiếm tỉ lệ 43,75%.........................................................................................62
Nhóm bệnh nhân có tải lượng HBV DNA > 2000UI/ml là 35 bệnh nhân
chiếm tỉ lệ 68,7%, trong đó số bệnh nhân có lượng HBsAg < 1000UI/ml là
21 chiếm tỉ lệ 60%, số bệnh nhân có lượng HBsAg > 1000UI/ml là 14
chiếm tỉ lệ 40%..............................................................................................63
Trong đó với HBV DNA < 2000UI/ml, số bệnh nhân có lượng HBsAg >
1000UI/ml là 7 chiếm tỉ lệ 43,75%, có lượng HBsAg < 1000UI/ml là 9
chiếm tỉ lệ 56,25%; sự khác biệt này không có giá trị thống kê với p=0,8.
Kết quả này của chúng tôi trái ngược với nghiên cứu của Wang Q, trong
nghiên cứu của ông và các cộng sự thì tỉ lệ bệnh nhân ở nhóm HBsAg >
1000UI/ml (57%) cao hơn so với nhóm HBsAg < 1000UI/ml (43%) [4].
Nghiên cứu của Hua-Bang Zhou cũng cho ra kết quả tương tự Wang Q
[79]. Điều này có thể là do cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tôi nhỏ hơn so
với nghiên cứu của các tác giả. Như vậy cần có sự nghiên cứu sâu hơn với
cỡ mẫu lớn hơn để đánh giá.........................................................................63
Khi so sánh với các nghiên cứu khác trên những bệnh nhân HBV đơn
thuần thì HBV DNA < 2000UI/ml, tỉ lệ gặp bệnh nhân có lượng HBsAg
>1000UI/ml cũng thấp hơn so với số bệnh nhân có lượng HBsAg <
1000UI/ml như nghiên cứu của Tai Chung Tseng năm 2012, 2013 [3],[78].

.........................................................................................................................63
Khi nghiên cứu tương quan giữa lượng HBV DNA và HBsAg cho kết quả
r, p lần lượt là:...............................................................................................63


Nhóm ung thư gan HBsAg (+) : chỉ số r=0,23 , p=0,1................................63
Nhóm ung thư gan HBsAg(+) có HbeAg (+): chỉ số r=0,26 , p=0,45........63
Nhóm ung thư gan HBsAg (+) có HbeAg (-): chỉ số r=0,22 , p=0,17 .......63
Như vậy ở cả 3 nhóm đều không có mối tương quan giữa lượng HBsAg
và lượng HBV DNA.......................................................................................63
Nghiên cứu của Meirong Wang và các cộng sự cũng cho ra kết quả
nghiên cứu tương tự chúng tôi. Nghiên cứu của Wang M trên 42 bệnh
nhân HBV HCC và 36 bệnh nhân HBV mạn chỉ ra rằng có mối tương
quan mức độ trung bình giữa lượng HBsAg và HBV DNA trong viêm gan
virus B mạn với r=0.636, p<0.001 [66]; nhưng lại không có mối tương
quan trong HCC với r=0.224, p=0.210. Một nghiên cứu khác của Wang Q
và các cộng sự trên 89 bệnh nhân HCC HBV cũng ra kết quả tương tự
trên bệnh nhân HCC có HBsAg (+) với r=0.28, p=0.24 [4].......................64
Nghiên cứu này cũng chứng minh HBsAg có mối tương quan mật thiết
với nồng độ cccDNA trong tế bào gan khi virus nhân lên hoặc phiên mã.
Vì vậy trong quá trình điều trị HBV thay vì phải theo dõi nồng độ
cccDNA (kĩ thuật xét nghiệm phức tạp, tốn kém), có thể sử dụng lượng
HBsAg là 1 yếu tố độc lập để đánh giá đáp ứng điều trị của các thuốc
kháng viêm gan virus B................................................................................64
KẾT LUẬN....................................................................................................65
Chúng tôi đã nghiên cứu lượng HBsAg ở 51 bệnh nhân ung thư gan có
virus viêm gan B. Chúng tôi xin rút ra 1 số kết luận như sau:.................65
1.Xác định lượng HBsAg ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có
virus viêm gan B:...........................................................................................65
Lượng HBsAg trung bình là 895,01±686,17UI/ml......................................65

Có mối tương quan thuận giữa lượng HBsAg và nồng độ ALT, nồng độ
ALT càng tăng thì lượng HBsAg càng cao..................................................65


Có mối tương quan thuận giữa lượng HBsAg và kích thước khối u: kích
thước khối u càng lớn thì lượng HBsAg càng cao......................................65
2. Nhận xét mối tương quan giữa lượng HBsAg và lượng HBV DNA ở
bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có virus viêm gan B:...................65
Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa tải lượng HBV DNA và
lượng HBsAg ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có virus viêm gan
B với p=0,8.....................................................................................................65
Không có mối tương quan giữa lượng HBsAg và tải lượng HBV DNA ở
bệnh nhân ung thư gan có virus viêm gan B với các chỉ số r, p lần lượt là:
(r=0,23, p=0,1; r=0,26, p=0,45 ; r=0,26, p=0,45 ) .......................................65
TÀI LIỆU THAM KHẢO..............................................................................1


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Mức độ HBsAg và HBV DNA trong quá trình diễn biến tự nhiên của
nhiễm virus viêm gan B............................................................................................24
Bảng 1.2. Giá trị cắt (cut-off) để phân biệt giữa người mang virus không hoạt động
với bệnh HBeAg (-) tính tái hoạt động.....................................................................25
Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm...................................................................................43
Bảng 3.2. Phân bố giới và tuổi của bệnh nhân nghiên cứu theo thời gian phát hiện
bệnh viêm gan B.......................................................................................................44
Bảng 3.3. Lượng HBsAg trung bình giữa các nhóm bệnh nhân:.............................45
Nhóm bệnh nhân......................................................................................................45
n................................................................................................................................45
Nồng độ HBsAg.......................................................................................................45

( UI/ml).....................................................................................................................45
P................................................................................................................................45
HBeAg (+)................................................................................................................45
11..............................................................................................................................45
1296,12±598,23........................................................................................................45
0,0034.......................................................................................................................45
HBeAg (-).................................................................................................................45
40..............................................................................................................................45
759,13±565,2............................................................................................................45
Tổng..........................................................................................................................45
51..............................................................................................................................45
895,01±686,17..........................................................................................................45
Nhận xét:..................................................................................................................45
Lượng HBsAg trung bình là 895,01±686,17 UI/ml. Lượng HBsAg trung bình ở
nhóm bệnh nhân HBeAg (+) cao hơn ở nhóm bệnh nhân HBeAg (-). Sự khác biệt ở
2 nhóm có ý nghĩa thống kê với p= 0,0034< 0,05....................................................45
Bảng 3.4. Lượng HBsAg trung bình giữa 2 giới......................................................45
Giới...........................................................................................................................45
n................................................................................................................................45
Lượng HBsAg..........................................................................................................45
( UI/ml).....................................................................................................................45
P................................................................................................................................45
Nam..........................................................................................................................45
44..............................................................................................................................45
917,26±714,7............................................................................................................45
0,017.........................................................................................................................45
Nữ.............................................................................................................................45
7................................................................................................................................45
755,08±485,51..........................................................................................................45
Tổng..........................................................................................................................45

51..............................................................................................................................45
895,01±686,17..........................................................................................................45
Nhận xét:..................................................................................................................45
Lượng HBsAg trung bình ở nam cao hơn ở nữ. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
với p= 0,017< 0,05...................................................................................................45
Bảng 3.5. Lượng HBsAg trung bình giữa các nhóm tuổi Bệnh nhân......................46
Nhóm tuổi.................................................................................................................46
Số lượng BN.............................................................................................................46
Lượng HBsAg..........................................................................................................46
( UI/ml).....................................................................................................................46
<40............................................................................................................................46
1................................................................................................................................46
725............................................................................................................................46
40-50.........................................................................................................................46
15..............................................................................................................................46
1138.37±899,6..........................................................................................................46
50-60.........................................................................................................................46
16..............................................................................................................................46
958,77±613,6............................................................................................................46
>60............................................................................................................................46
19..............................................................................................................................46
696,22±474,86..........................................................................................................46
Nhận xét:..................................................................................................................46
Không có sự khác biệt về số lượng bệnh nhân giữa các nhóm tuổi có độ tuổi khác
nhau..........................................................................................................................46
Trong nhóm nghiên cứu, lượng HBsAg trung bình cao nhất gặp chủ yếu ở độ tuổi
>40-50 tuổi là 1138.37±899,6, lượng HBsAg trung bình thấp nhất gặp ở nhóm bệnh
nhân có độ tuổi > 60 tuổi là 696,22±474,86.............................................................46

Bảng 3.6. Tỉ lệ bệnh nhân phân bố theo lượng HBsAg ở các ngưỡng khác nhau.. .46
..................................................................................................................................46
Nhận xét:..................................................................................................................46
Lượng HBsAg < 1000 UI/ml có 30 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 58,8%, lượng HBsAg
1000 - 2000 UI/ml có 18 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 35,3%, lượng HBsAg > 2000 UI/ml
có 3 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 5,9% .............................................................................47
Bảng 3.7. Mối liên quan giữa lượng HBsAg và mức độ tăng ALT..........................47
..................................................................................................................................47
ULN (Upper limit of Normal) : giới hạn trên của bình thường =40........................47
Nhận xét :.................................................................................................................47
Lượng HBsAg trung bình ở nhóm bệnh nhân có nồng độ ALT bình thường
5,63±11,05 UI/ml; nhóm có nồng độ ALT tăng < 2 lần là 791,43±319,16 UI/ml;
nhóm có nồng độ ALT tăng >2 ULN là 1014,42±645,7 UI/ml.Có sự khác biệt lượng
HBsAg với các mức độ tăng ALT khác nhau với p=0.0012< 0,05..........................47
Bảng 3.8. Lượng HBsAg và kích thước khối u........................................................48
Bảng 3.9. Phân bố theo tuổi.....................................................................................48
Bảng 3.10. Tải lượng HBV DNA trung bình giữa các nhóm bệnh nhân.................49
Nhóm bệnh nhân......................................................................................................49
n................................................................................................................................49


Tải lượng HBV DNA...............................................................................................49
( UI/ml).....................................................................................................................49
P................................................................................................................................49
HbeAg (+)................................................................................................................49
11..............................................................................................................................49
3298.104± 2120.103.................................................................................................49
0,029.........................................................................................................................49
HbeAg (-).................................................................................................................49
40..............................................................................................................................49

2214.104±1879.103..................................................................................................49
Tổng..........................................................................................................................49
51..............................................................................................................................49
2831.104 ±1437.103.................................................................................................49
Nhận xét:..................................................................................................................49
Tải lượng HBV DNA trung bình là 2831.104 ±1437.103 UI/ml. Trong đó tải lượng
HBV DNA trung bình ở nhóm bệnh nhân HBeAg (+) cao hơn ở nhóm bệnh nhân
HBeAg (-). Sự khác biệt ở 2 nhóm có ý nghĩa thống kê với p= 0,029 < 0,05.........50
Bảng 3.11. Tải lượng HBV DNA trung bình giữa 2 giới.........................................50
Giới...........................................................................................................................50
n................................................................................................................................50
Tải lượng HBV DNA...............................................................................................50
( UI/ml).....................................................................................................................50
P................................................................................................................................50
Nam..........................................................................................................................50
44..............................................................................................................................50
3240.104±1539.103..................................................................................................50
0,08...........................................................................................................................50
Nữ.............................................................................................................................50
7................................................................................................................................50
2610.104±1256.103..................................................................................................50
Tổng..........................................................................................................................50
51..............................................................................................................................50
2831.104 ±1437.103.................................................................................................50
Nhận xét:..................................................................................................................50
Không có sự khác biệt về tải lượng HBV DNA theo giới với p=0,08 > 0,05..........50
Bảng 3.12. Tỉ lệ tải lượng HBV DNA các ngưỡng khác nhau.................................50
Tải lượng HBV DNA...............................................................................................50
( UI/ml).....................................................................................................................50
n................................................................................................................................50

< 2000.......................................................................................................................50
16(31,4%).................................................................................................................50
> 2000 đến < 20.000.................................................................................................50
7(13,7%)...................................................................................................................50
> 20.000....................................................................................................................50
28 (54,9%)................................................................................................................50
Tổng..........................................................................................................................50
51 (100%).................................................................................................................50


..................................................................................................................................50
Nhận xét:..................................................................................................................50
Nhóm bệnh nhân có tải lượng HBV DNA < 2000 UI/ml có 16 bệnh nhân chiếm tỉ
lệ 31,4%, nhóm bệnh nhân có nồng độ HBV DNA > 2000 - < 20 000 UI/ml có 7
bệnh nhân chiếm tỉ lệ 13,7%, nhóm bệnh nhân có tải lượng HBV DNA > 20 000
UI/ml có 28 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 54,9%................................................................50
Bảng 3.13. Phân bố theo tuổi...................................................................................50
Bảng 3.14. Phân bố theo giới...................................................................................51
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa tải lượng HBV DNA và HBsAg.............................53
Tải lượng HBV DNA (UI/ml)..................................................................................53
Lượng HBsAg ( UI/ml)............................................................................................53
Tổng..........................................................................................................................53
p................................................................................................................................53
< 1000.......................................................................................................................53
>1000........................................................................................................................53
0,8.............................................................................................................................53
< 2000.......................................................................................................................53
9 (56,25%)................................................................................................................53
7(43,75%).................................................................................................................53
16(31,3%).................................................................................................................53

>2000........................................................................................................................53
21 (60%)...................................................................................................................53
14 (40%)...................................................................................................................53
35 (68,7%)................................................................................................................53
Tổng..........................................................................................................................53
30(58,8%).................................................................................................................53
21 (41,2%)................................................................................................................53
51 (100%).................................................................................................................53
Nhận xét:..................................................................................................................53
Nhóm bệnh nhân có tải lượng HBV DNA < 2000UI/ml là 16 bệnh nhân chiếm tỉ lệ
31,3%, trong đó số bệnh nhân có lượng HBsAg < 1000UI/ml là 9 chiếm tỉ lệ
56,25%, số bệnh nhân có lượng HBsAg > 1000UI/ml là 7 chiếm tỉ lệ 43,75%......53
Nhóm bệnh nhân có tải lượng HBV DNA > 2000UI/ml là 35 bệnh nhân chiếm tỉ lệ
68,7%, trong đó số bệnh nhân có lượng HBsAg < 1000UI/ml là 21 chiếm tỉ lệ 60%,
số bệnh nhân có lượng HBsAg > 1000UI/ml là 14 chiếm tỉ lệ 40%........................53


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi...................................................42
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới...................................................43
Biểu đồ 3.3. Biểu hiện triệu chứng ở bệnh nhân ung thư gan...................44
Biểu đồ 3.4. Tỉ lệ lượng HBsAg....................................................................46
Biểu đồ 3.5. Mối liên quan giữa lượng HBsAg và mức độ tăng ALT........47
Biểu đồ 3.6. Phân bố nồng độ virus.............................................................49
Biểu đồ 3.7. Phân bố tải lượng HBV DNA theo các ngưỡng ALT.............52
.........................................................................................................................54
Biểu đồ 3.8. Mối tương quan giữa lượng HBsAg và HBV DNA...............54


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Phân bố nhiễm HBV toàn cầu............................................................3
Hình 1.2: Phân bố kiểu gen của HBV................................................................4
Hình 1.3. Dạng cấu trúc của HBV trong huyết thanh........................................5
Hình 1.4. Cấu trúc của một virion......................................................................6
Hình 1.5. Chu trình nhân đôi của HBV..............................................................6
Hình 1.6. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với HBV ....................7
Hình 1.7. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn..........................................12
Hình 1.8. Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn................13
Theo khuyến cáo của tổ chức AASLD –EASLD của Mỹ các thuốc được sử
dụng gồm:.........................................................................................................13
Thuốc uống:......................................................................................................13
- Entercavir.......................................................................................................13
- Lamivudine....................................................................................................13
- Adefovir dipivoxil..........................................................................................13
- Tenofovir........................................................................................................13
- Telbivudine.....................................................................................................13
Thuốc tiêm :......................................................................................................13
Peg-Inteferon alfa : Intron A, Pegasys…..........................................................13