Luận văn thạc sĩ khoa học: Nghiên Cứu Chuyển Hóa Một Số 4 – Formylsydnone (Tetra – O – Acetylglycopyranosyl) Thiosemicarbazon Thế​

Ƣ

I HỌ
GI H
G
I HỌ
H
HỌ
--------

I
HI

NGUYỄN THỊ THỦY

NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA M T S
4-FORMYLSYDNONE
N-(TETRA-O-ACETYLGLYCOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZON THẾ

H

H

H

i – 2014

HỌ

Ƣ

I HỌ
G
I HỌ

GI H
H
HỌ

I
HI

--------

G YỄ

HỊ HỦY

GHI

Ứ
H YỂ HÓ M
4-FORMYLSYDNONE
N-(TETRA-O-ACETYLGLYCOPYRANOSYL)
HI EMI
B Z
HẾ

huy n ng nh: Hoá Hữu cơ

M s : 60 44 01 14
H
NGƢ I HƢ NG
G .

H

HỌ

N KHO HỌ

. guyễn ình h nh

H

i – 2014


L I CẢM Ơ
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS.
Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian
thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn Hữu Cơ đã giúp đỡ em
trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin cảm ơn các anh chị, các bạn học viên lớp K22 – Cao học Hóa và đặc
biệt là các em học viên, sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã trao đổi và giúp đỡ
tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài.
Cuối cùng, với tất cả tấm lòng mình, tôi xin cảm ơn gia đình tôi – những
người đã luôn bên cạnh tôi, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và
thực hiện luận văn này.

Học viên

Nguyễn Thị Thủy


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

MỤC LỤC
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT .......................................................................................... v
DANH MỤC CÁC BẢNG........................................................................................... vi
DANH MỤC CÁC HÌNH ........................................................................................... vii
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................... 1
HƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE............................................................................. 2
1.1.1. Cấu trúc sydnone ................................................................................................. 2
1.1.2.Tính chất hóa học của sydnone ............................................................................ 2
1.1.3. ác phƣơng pháp tổng hợp sydnone ................................................................... 5
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT ......................................... 6
1.2.1. Giới thiệu về glycosyl isothiocyanat ................................................................... 6
1.2.2. Tính chất hóa học của monosaccaride isothiocyanat .......................................... 7
1.2.3. Phƣơng pháp tổng hợp monosaccaride isothiocyanat ....................................... 10
1.3 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID ........................................................ 14
1.3.1 Giới thiệu về thiosemicarbazid .......................................................................... 14
1.3.2. Tính chất hóa học của thiosemicarbazid ........................................................... 15
1.3.3. Tổng hợp thiosemicarbazid ............................................................................... 16
1.3.4. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicarbazid.......................... 18
1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON...................................................... 20
1.4.1. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với thiosemicarbazon ............................... 20

1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRAT ................... 25
1.5.1. Giới thiệu chung về vi sóng .............................................................................. 25

-i-


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

1.5.2. Ứng dụng của vi sóng ....................................................................................... 26
1.5.3. Sử dụng lò vi sóng trong hóa học carbohydrat ................................................. 29
HƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ................................................................................. 32
2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE .................... 33
2.1.1. Tổng hợp các chất 3-arylsydnone ..................................................................... 33
2.1.2. Tổng hợp các 3-aryl-4-formylsydnone ............................................................. 39
2.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(TETRAO-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .................. 40
2.2.1.
Tổng
hợp
3-cyclohexyl-4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) .................................................................... 41
2.2.2. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) ................................................................... 41
2.2.3. Tổng hợp 3-(4-methoxylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) .................................................................... 42
2.2.4. Tổng hợp 3-(4-ethoxylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) ................................................................... 43
2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(TETRAO-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ....................... 43
2.3.1.
Tổng
hợp
3-cyclohexyl-4-formylsydnone

N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’) ...................................................................... 44
2.3.2. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8b’) .................................................................... 45
2.4. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS (3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N(TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZONATO)KẼM(II) ....................... 45

- ii -


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

2.4.1. Tổng hợp bis(3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a) .................................................. 46
2.4.2. Tổng hợp bis(3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b) .................................................. 46
2.4.3. Tổng hợp bis(3-(4-methoxylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9c) .................................................. 47
2.4.4. Tổng hợp bis(3-(4-ethoxylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9d) ................................................. 47
2.5. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS (3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N(tetra-O-ACETYL-β-DGLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZONATO)KẼM(II)............................. 48
2.5.1. Tổng hợp bis(3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a’) ................................................... 48
2.5.2. Tổng hợp bis(3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b’) .................................................. 49
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 50
3.1. VỀ TỔNG HỢP 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE............................................ 50
3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-glycine thế và các dữ kiện vật lý của chúng ............ 50
3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitrosoglycine .......................................................... 51
3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone .............................................................. 52
3.1.4. Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone thế và dữ kiện phổ của chúng.................... 54
3.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(TETRAO-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .................. 56
3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(TETRAO-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ....................... 57

- iii -

Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

3.4. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS(3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N(TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZONATO)KẼM(II) ....................... 57
3.4.1. Tổng hợp các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl- β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) ......................................................... 57
3.4.2. Dữ kiện phổ của các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetylβ-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) .................................................. 58
3.5. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS(3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N(TETRA-O-ACETYL-β-DGLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZONATO)KẼM(II)............................. 69
3.5.1. Tổng hợp các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) ............................................................ 69
3.5.2. Dữ kiện phổ của các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) .................................................... 69
3.6. THĂM Ò HOẠT TÍNH KHÁNG SINH VẬT KIỂM ĐỊNH CỦA PHỨC
CHẤT .......................................................................................................................... 77
3.6.1. Phƣơng pháp phân tích ...................................................................................... 77
3.6.2. Nhận xét ............................................................................................................ 78
KẾT LUẬN ................................................................................................................. 80
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 81
PHỤ LỤC .................................................................................................................... 88

- iv -


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

Á
13

C NMR

Ý HIỆ

IẾ

Ắ

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic
Resonance)

DMF

Dimethyl fomamide

DMSO

Dimethyl sulfoxide

DMSO-d6

Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa

1

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic

H NMR

Resonance)
IR

Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)

MS

Phổ kh i lƣợng (Mass Spectrometry)



Độ chuyển dịch hóa học

-v-


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

D

H MỤ

Á BẢ G

Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 2a-d. ...............50
Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3a-d. ...............52
Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 4a-d. ...............53
Bảng 3.4. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 5a-d. ...............55
Bảng 3.5. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của hợp chất 8a-d. ......................56
Bảng 3.6. Kết quả tổng hợp các dữ kiện vật lí của các hợp chất 8a’-b’. ..................57
Bảng 3.7. ác băng sóng hấp thụ phổ IR của các phức chất bis(3-aryl-4formylsydnone

N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon. ....................................59
Bảng 3.8. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của phức chất bis(3-aryl-4formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon. ....................................63
Bảng 3.9. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của phức chất bis(3-aryl-4formylsydnone

N-(tetra-O-acetyl-β-D-

galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon. ....................................66
Bảng 3.10. ác băng sóng hấp thụ phổ IR của các phức chất bis(3-aryl-4formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II)
và
ph i
tử
4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon). ..........................................................................69
Bảng 3.11. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của các phức chất bis(3aryl-4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone N(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon. ...........................................73
Bảng 3.12. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của các phức chất bis(3aryl-4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone N(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon. ...........................................74
Bảng 3.13. Kết quả hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định. ......................................79

- vi -


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

D

H MỤ

Á HÌ H

Hình 1.1. Sự phân b điện tích trong phân tử sydnone. ..............................................2
Hình 1.2. Sự tạo thành hợp chất thiosemicarbazon. .................................................15
Hình 1.3. Sự tạo phức của thiosemicarbazid.............................................................19
Hình 1.4. Sơ đồ tạo phức của thiosemicarbazon 2 càng (R: H, CH3, C2H5,…). .......21
Hình 1.5. Sự tạo phức của thiosemicarbazon 3 càng và công thức cấu tạo của phức
chất giữa thiosemicarbazon và một s kim loại chuyển tiếp. ..................................22
Hình 1.6. Sự hình thành thiosemicarbazon 4 càng. ..................................................22
Hình 1.7. Sự định hƣớng của ion kim loại cho phản ứng. ........................................23
Hình 1.8. Tác dụng của vi sóng lên phân tử nƣớc. ...................................................27
Hình 1.9. Phản ứng kết hợp các dẫn xuất phenothiazin. ...........................................28
Hình 1.10. Tổng hợp của β-hydroxyl sulfoxide. .......................................................28
Hình 1.11. Phản ứng cộng đóng vòng iels-Alder. .................................................29
Hình 3.1. Phổ IR của các hợp chất 2b……………………………………………...51
Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 3b. ............................................................................52
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4b. ............................................................................54
Hình 3.4. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b). ...............................................60
Hình 3.5. Phổ IR của phức chất bis(3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetraO-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b). ........................60
Hình 3.6. Phổ 1H NMR của phức chất bis(3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b). ..............62
Hình 3.7. Phổ 13C NMR của phức chất bis( 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b). ..............62
Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’). ..............................................................70
Hình 3.9. Phổ IR của phức chất bis( 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a’). ..............................70
Hình 3.10. Phổ 1H NMR của 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’). ...................................................................71
Hình 3.11. Phổ 1H NMR của phức chất bis(3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a’). .........................71
Hình 3.12. Phổ 13C NMR của 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’). ..............................................................72

- vii -


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

Hình 3.13. Phổ 13C NMR của phức chất bis(3-cyclohexyl-4-formylsydnone N(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a’). ................72

- viii -


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

MỞ Ầ
Sau hơn hai thế kỉ, kể từ năm 1828, khi Friedrich Wohler (1800-1882) – nhà
hóa học ngƣời Đức tổng hợp th nh công hợp chất hữu cơ đầu ti n l ure (chất có
trong nƣớc tiểu) bằng cách đun nóng amoni cyanat trong bình thủy tinh m nhƣ ông
nói: “không cần đến con mèo, con chó hay con lạc đ n o cả”. Ng nh tổng hợp hữu
cơ đ mang lại cho con ngƣời những lợi ích vật chất to lớn, những hiểu biết sâu sắc
hơn về sự s ng, về chính tƣ duy của mình, với nhiều hƣớng nghi n cứu phong phú.
Năm 1844, Michele Peyrone lần đầu ti n tổng hợp th nh công phức isplatin
[50]. Hơn 100 năm sau, v o năm 1969, Barnaett Rosenberg khi tiến h nh nghi n
cứu về ảnh hƣởng của lực điện trƣờng đến t c độ phát triển của vi khuẩn
Escherichia coli, đ vô tình khám phá ra hoạt tính ch ng ung thƣ của cisplatin [55,
56, 57]. Ứng dụng y học n y của cisplatin đ khởi nguồn cho sự phát triển của
ng nh hóa học phức chất theo một hƣớng mới, đó l nghi n cứu, tổng hợp, xác định

cấu trúc v thử hoạt tính sinh học của các phức chất kim loại chuyển tiếp, đặc biệt
với các ph i tử hữu cơ.
Từ nhiều năm trƣớc đây, khi các nh khoa học tổng hợp th nh công v
nghi n cứu hoạt tính sinh học của α-N-heteryl thiosemicarbazon đ nhận thấy: α-Nheteryl thiosemicarbazon có hoạt tính ch ng ung thƣ v hoạt tính quý giá n y đƣợc
quyết định bởi bộ nguy n tử cho electron N, N, S. Điều n y đ dẫn tới kỳ vọng về
việc các dẫn xuất của thiosemicarbazon (TSC) có thể l các ph i tử tạo phức bền, có
hoạt tính sinh học phong phú với các caction kim loại khác nhau. ho tới hiện nay
thì, h ng trăm các phức TSC với các kim loại chuyển tiếp khác nhau đ đƣợc tổng
hợp, xác định cấu trúc v nghi n cứu hoạt tính sinh học thành công. TSCs là dãy
các hợp chất chứa bộ khung R1R2C=N-NH-CS-NR3R4. ác hợp chất n y đóng vai
trò l ph i tử tạo phức với cation kim loại chuyển tiếp thông qua li n kết với nguy n
tử S và N. Sự đa dạng về chủng loại của các nhóm thế R1, R2, R3, R4 đ dẫn tới sự
phong phú của các dẫn xuất phức TS với các kim loại chuyển tiếp khác nhau.
o đó, với hy vọng rằng, tổng hợp phức chất giữa ph i tử thiosemicarbazon
có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong
phân tử với kim loại chuyển tiếp Zn thì sẽ cho nhiều hoạt tính sinh học đáng mong
đợi. húng tôi đ tiến hành lựa chọn đề tài “Nghiên cứu chuyển hóa một số 4formylsydnone N-(tetra-O-acetylglycopyranosyl) thiosemicarbazon thế”.

-1-


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

HƢƠ G 1. Ổ G
1.1. Ổ G

Ề SYDNONE

1.1.1. ấu trúc sydnone
Theo Wang và cộng sự: Sydnone là một hợp chất dị vòng thơm mesoionic.
Trong đó, các electron π phân b không đều. Mặc dù còn nhiều tranh cãi, sydnone
thƣờng đƣợc biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dƣơng v một nguyên
tử oxygen enolat ngoại vòng [66, 67]:
R
N3

C4

N2

C5
O1

O6

Hình 1.1. Sự phân bố điện tích trong phân tử sydnone.
1.1.2. ính chất hóa học của sydnone
Nhờ sự phân b điện tích đặc biệt, vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính
acid, vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng phản ứng của sydnone tại
vị trí C4: thế electrophil v o vòng thơm v deproton hóa sau đó cộng electrophil.
a. Phản ứng thế electrophil của vòng thơm
+ Acyl hóa
Phản ứng acyl hóa dẫn xuất sydnone theo Friedel-Crafts với acid percloric và
anhydrid acetic, xúc tác dị thể tr n đất sét đ đƣợc thực hiện bởi Turnbull và các
cộng sự [62]:

-2-

Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

R

R

N3

N3

Ac2O, HClO4
N2

C4

O1

CH3

N2

110oC

C5

C4

O1

O

C5

O6

O6

+ Halogen hóa
Dumitrascu đ tổng hợp đƣợc một dãy các 4-halogen sydnone, chủ yếu là
các 4-bromo sydnone (phản ứng brom hóa sydnone xảy ra kể cả khi R = dimethoxy
phenyl): sử dụng acid acetic, natri acetat và nguồn halogen phù hợp [21]:
R

R

N3

N3

N2
O1

C4

AcOH, NaOAc
X = Cl, Br, I

C5

X
C4

N2

C5

O1

R = alkyl hoac aryl

O6

O6

Ngoài ra, Kato và Ohta nhận thấy: Khi đun nóng 4-bromo sydnone với Mg,
sau đó dừng phản ứng bằng nƣớc, thu đƣợc sản phẩm là sydnone không thế ban
đầu. Họ cho rằng phản ứng đ trải qua giai đoạn trung gian tạo ra tác nhân Grignard
[49].
R

R

N3
N2
O1

N3

Br
C4

Mg
H2O

C5
O6

N2
O1

C4
C5
O6

Gần đây, Browne và cộng sự cũng đ nhận thấy các 4-bromo-N-phenyl
sydnone có thể tham gia phản ứng ghép cặp với một s hợp chất cơ kim chứa Bo
dƣới các điều kiện xúc tác khác nhau. Quá trình brom hóa và loại brom vì thế đ

-3-


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

đƣợc sử dụng để bảo vệ nhóm thế ở vị trí C4 nhằm chuyển hóa nhóm chức ở vị trí
N3 [16].

b. Phản ứng cộng electrophil
+ huyển hóa 4-carbonyl sydnone
Shih và cộng sự đ thực hiện phản ứng cộng đóng vòng 4-formyl sydnone
với glyoxal thơm có mặt CH3COONH4, CH3COOH, amin bậc 1 tạo ra imidazol thế
với hiệu suất cao [41, 42, 43, 44].
R

H
R
O

N3

Ar2

N

CH
N2

C
N2

O

O
O1

Ar2

N3

C4

C4

Ar1

C5

CH3CO2NH4; CH3CO2H; RNH2

N
O1

C5

O6

Ar1
O6

+ Phản ứng c ng đóng vòng với các alkyn
Năm 1962, Huisgen đ tiến hành tổng hợp các N-thế pyrazol từ sydnone
bằng phản ứng cộng đóng vòng sydnone với dienophil là alkyn chứa nhóm thế hút
electron mạnh gắn trực tiếp vào liên kết ba nhƣ: dimethyl acetylen dicarboxylat
[33].
S
S

N3
N3
N2

+

C4

C

C4

N2

C

benzen, 6h
C5

O1

H3CO

C5

O

O

OCH3

H3CO

O6

-4-

OCH3
O

O


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

1.1.3. ác phƣơng pháp tổng hợp sydnone
Theo phương pháp cổ điển, sydnone đƣợc tổng hợp qua hai bƣớc từ N-thế
amino acid:
O
-

O

N

H
CO 2H

N

NaNO2, H2O

R1

HCl

R2

CO 2H

N
R1

+

c2O,

O

N

R2

R2

N
R1

Phản ứng nitroso hóa theo sau l đóng vòng loại nƣớc nói chung thƣờng tạo

ra sản phẩm mesoionic với hiệu suất tƣơng đ i t t. Trong khi đây l phƣơng pháp
phổ biến nhất, một v i bƣớc phát triển và một s bƣớc tiến hành thay thế đ đƣợc
giới thiệu, đáng chú ý là việc dùng TF
đ thay thế việc dùng (CH3CO)2O chủ
yếu để tăng t c độ đóng vòng. Turnbull đ mi u tả phản ứng nitroso hóa sử dụng
isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid [62]. Charles J. Thoman và
Denys J. Voaden đ báo cáo việc sử dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản
phẩm, điều n y đƣợc minh chứng bởi sự cô lập của sản phẩm không màu (N-phenyl
sydnone thƣờng đƣợc tách ra dƣới dạng tinh thể có màu) [63]:
O
N

H
CO 2H

N
R1

IAN
DME

O
CO 2H

N
R1

O

TFAA

R2

R2

R2

+

N
N
R1

Azarifar đ báo cáo một v i phƣơng pháp tổng hợp sydnone chỉ qua một
phản ứng , một trong s đó l phƣơng pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin
(DBH) [14]:

NH
R1

CO 2H

DBH, NaNO2
Ac2O, DCM, 0-5 °C

O

-

O

+

N
N
R1

Quy trình zarifar tránh đƣợc việc tách chất trung gian nitrosamin độc hại và
tận dụng đƣợc hóa chất rẻ tiền.

-5-


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

1.2. Ổ G

Ề GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT

1.2.1. Giới thiệu về glycosyl isothiocyanat
Isothiocyanat là hợp chất chứa nhóm chức có dạng -N= =S. Phản ứng của
nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophil tỏ ra khá linh động do đặc tính
electrophil của nhóm –N S. Đặc tính n y có đƣợc l do trong nhóm –NCS, nguyên
tử nitrogen có độ âm điện cao v sẽ mang điện tích âm còn nguy n tử carbon sẽ
mang điện tích dƣơng.
N

R

+
C

S

Khi tác nhân nucleophil có nguy n tử hydro linh động tấn công v o phân tử
isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguy n tử nitrogen, trong khi đó phần điện âm cũng
lại sẽ li n kết với nguy n tử carbon trong nhóm –NCS.
R

N

C

+

S

HX

R

NH

C

X

S

Ngƣợc lại, sự cộng hợp đóng vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một
tác nhân thích hợp sẽ tạo th nh các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-. o cấu trúc cộng hƣởng
của nhóm N S n n sự ghép vòng bị ảnh hƣởng lớn v chúng có thể phản ứng ở li n
kết =S hoặc =N.
R

N

C

S

R

N

C

R

S

N

C

S

hính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat m đ mở ra một hƣớng
nghiên cứu về loại hợp chất dị vòng nitrogen, dị vòng sulfide hay xa hơn l những

hợp chất tƣơng tự nhƣ nucleozid. Để tổng hợp đƣợc những hợp chất đó, các
glycosyl isothiocyanat đƣợc sử dụng nhƣ l chất khởi đầu v bằng h ng loạt những
phƣơng pháp khác nhau, ngƣời ta đ tổng hợp đƣợc những dẫn xuất thio v deoxy
của monosaccaride:
O
CH3

HN

H

H
OAc H

O NCS

AcO
OAc

H

NH3

H
H

AcO

AcO

AcO

H
OAc H

O NHCNH2
S

AcO

H
H

OAc

-6-

O
Cl C

OCH 3

CH3
C CH

NH 4OH

H

S

N

O
H
OAc H

AcO

H
H

OAc


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

B n cạnh đó, ngƣời ta cũng nghi n cứu đƣợc sự chuyển hóa qua lại giữa
thiocyanat và isothiocyanat.
S

C

N

S
C
N

ơ chế phản ứng của anion thiocyanat với một hợp chất hữu cơ đ chỉ ra

rằng sự tấn công nucleophil của thiocyanat l bởi nguy n tử sulfide, isothiocyanat là
bởi nguy n tử nitrogen.
Không chỉ vậy, ngƣời ta cũng rút ra nhận xét l trạng thái isothiocyanat đƣợc
ổn định về mặt nhiệt động hơn l thiocyanat, tất nhi n điều đó còn tùy thuộc v o các
điều kiện môi trƣờng ngo i m cân bằng dịch chuyển theo hƣớng n o.
1.2.2. ính chất hóa học của monosaccaride isothiocyanat
a. Phản ứng với amoniac
Khi cho hợp chất monosaccaride isothiocyanat phản ứng với amoniac, sản
phẩm tạo th nh l dẫn xuất thioure tƣơng ứng. Đây l một sản phẩm trung gian để
điều chế ra các dẫn xuất khác nhau nhƣ thiothymin hay thiazol…, tất cả chúng đều
có hoạt tính sinh học cao [39].
Naito v cộng sự đ tổng hợp đƣợc 1-N-(tetra-O-acetyl--D-glucosyl)-2thioure khi thực hiện phản ứng giữa 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl
isothiocyanat và amoniac. Sản phẩm thioure khi đƣợc xử lí với 3-methoxy-2methylacryloyl clorid trong dung dịch amoniac sẽ cho hợp chất 1-N-(tetra-O-acetyl-D-glucosyl)-2-thiothymin [48].
b. Phản ứng với amin bậc một
Việc tổng hợp các dẫn xuất thioure khi cho các isothiocyanat tƣơng tác với
các amin khác nhau đ đƣợc nhiều nh khoa học quan tâm [8, 64]. Điều đặc biệt
chú ý ở đây l các dẫn xuất thioure có khả năng đóng vòng rất cao để tạo th nh các
vòng thiazol, thion, hay thiazolidinon trong những điều kiện thích hợp.

-7-


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

OAc

H
OAc

H

AcO
O

AcO
H

AcO

H
NH 2

H

H
H

AcO

OAc
N
H

AcO

H2 N

NCS
OAc

H

OAc
OAc

H

H

C

NH
H

N
CH3

H

AcO

H

O

S

N

H

CH3

O

NH
OAc

H

H
H
N

OAc

H

NH2NHCO(CH2 )4 )CH3

N

N
O

AcO

S

CH3

CH3

O

AcO

H

H

O

H

NH H

O

AcO

H

OAc

OAc

H

OAc

O

H

H

AcO

S

O

AcO
H

AcO
H

H

N
N
(CH2 )4 CH3

OAc

H

Sự cộng hợp đóng vòng n y có thể đƣợc giải thích chi tiết qua sự tạo th nh
các sản phẩm trung gian của dẫn xuất thioure. Ví dụ nhƣ:
HN
R

N C

(CH2)2

HN

NH2(CH2)2Cl

S

Cl
C5H5N, MeCN

S

N

S

NH

R

R

c. Phản ứng với amino acid
Phản ứng của monosaccaride isothiocyanat với các amino acid cũng đ đƣợc
nhiều tác giả đề cập đến. Phƣơng pháp đơn giản nhất l phƣơng pháp của Haring và
Johnson. Hai ông đ tổng hợp -glucosylhydantoin v dẫn xuất thio của nó khi xử
lý isothiocyanat với acid 2-aminoacetic trong pyridin [32]:
NH

AcO
H

AcO

H
OAc H

O N=C=S

AcO

H
H

OAc

NH 2CH 2 COOH
C5H5N

H

N

O

S

O
H
OAc H

AcO

H
H

OAc

Một điều khá thú vị trong loại phản ứng n y l sự cộng hợp th nh các vòng
thioquinazolinon v thiopyrimidinon khi thực hiện phản ứng trong benzen sôi v có
mặt xúc tác Zn l2 [65]:

-8-


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

O

R
R'O2C
R

N

C

N

C6H6

+

S

ZnCl2

H2N

S

N
H

R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glycopyranosyl

N

C

COOH

C6H6

+

S

NH

N

H2N
R

glycosylthioquinanolin

N

HN

ZnCl2

N

S

H

O

N
R

R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glycopyranosyl

glycosylpyrazol-4-thiopyrimidin-6-on

d. Phản ứng với enamin
Phản ứng của dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride với các enamin
thƣờng cho nhiều sản phẩm khác nhau do tính electrophil của nhóm isothiocyanat.
Tùy điều kiện phản ứng m chúng có thể phản ứng v o nhóm amin hay vào nguyên
tử carbon không no. Tuy nhi n tất cả các sản phẩm thế của phản ứng n y đều rất dễ
d ng đóng vòng tạo th nh các vòng tƣơng ứng [65]:
O

S

O

NHR

NHR

MeC

MeN

S

O
O
R

N

C

S

+

MeN

N
H

NH2

O

N

N
H

Me
O

N

NH2

O

O

H3C
S

R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosylO

N

NH C NHR

MeN
O

S

N

Me

N
H

Me

e. Phản ứng với diamin
Phản ứng của dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride với diamin thƣờng
tạo th nh sản phẩm thioure tƣơng ứng, đồng thời xảy ra sự desulfide hóa đóng vòng
bằng methyl iodua trong THF [65]:

-9-


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

S
NH C NHR

NH

H2N

NH2

R

N

C

NHR

N

S
S

O
O
H2N
H2N

N

N

H2N

NMe
N

NH C

MeN

O

NHR

MeN
O

O

N

N

O

Me

Me

NH

NH2

N

NHR

Me

ơ chế của phản ứng n y đ đƣợc Takahashi giải thích qua quá trình S-ankyl
hóa ngay lập tức thioure với methyl iodua cho sản phẩm S-methyl-thiopseudoure.
Tiếp sau đó l sự tách loại nucleophil nội phân tử methanthiol cho sản phẩm
glycosylimidazol [61].
f. Phản ứng khử hóa nhóm isothiocyanat
Khi sử dụng các tác nhân khử hóa nhƣ triethyl phosphin thì các dẫn xuất
isothiocyanat của monosaccaride chuyển hóa th nh các sản phẩm isocyanide. Tuy
nhi n, khi khử hóa các dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride bằng Bu3SnH

trong benzen với sự có mặt của azobis isobutanonitril ( IBN) cho ta sản phẩm l
isonitril v dẫn xuất 1,5-anhydrid-D-gluxitol tƣơng ứng [8]:
OAc

OAc
H

O

N

H
H

R

S
Bu3SnH

H
OAc H

AcO

C

C6H6, AIBN

H

O

H

H
OAc H

AcO

+
H

H

R: -OAc,-NHAc

OAc
N C

R

H
OAc H

AcO

OH
H

H

R

1.2.3. Phƣơng pháp tổng hợp monosaccaride isothiocyanat
a. Phương pháp phản ứng của dẫn xuất halogen của monosaccaride với
thiocyanat vô cơ
Lần đầu ti n E.Fischer đ tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của
monosaccaride bằng cách xử lí acetylglycosyl halide với thiocyanat trong dung môi
phân cực. Tuỳ theo khả năng hoạt động của halogen X v điều kiện phản ứng m
sản phẩm tạo th nh l thiocyanat hoặc isothiocyanat, trong đó glucosyl thiocyanat

- 10 -


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

có thể đồng phân hoá ở mức độ n o đó th nh isothiocyanat tƣơng ứng [24].
R
R

X

SCN

t

+ SCN
R

NCS

hẳng hạn nhƣ sản phẩm 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl
isothiocyanat đ đƣợc E.Fisher tổng hợp bằng cách cho dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-Oacetyl--D-glucopyranosyl bromide tƣơng tác với bạc thiocyanat trong xylen khan
hoặc với kali thiocyanat trong aceton, sản phẩm tạo th nh l dẫn xuất isothiocyanat
tƣơng ứng.
Điều khá thú vị ở đây l sản phẩm 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-D-glucopyranosyl isothiocyanat cũng đƣợc tạo thành khi cho 1,3,4,6,-tetra-Oacetyl-2-amino-2-deoxy--D-glucopyranosyl hydrobromide phản ứng với bạc
thiocyanat, trong phản ứng n y xảy ra sự di chuyển O-acetyl thành N-acetyl.
H

CH2OAc

CH2OAc

AcOH2C
H

O
H
AcO

AgSCN

O

H

OAc

OAc

H

H

Cl
NHAc

H

NHAc

H

H

OAc

H

OAc

NH2BrH

H

H
OAc

AgSCN

H
OAc

H

O

H

NCS

Về cơ chế, đầu ti n oxazolin đƣợc tạo th nh ngay lập tức khi dehydrat hóa
sản phẩm 1,2-orthoacetyl amid. Sau đó l sự tấn công của ion thiocyanat v o -1
với sự đảo ngƣợc cấu hình Walden.
OH

H
H
OAc

- H2O

O
H

HN

O H

H
H
OAc

H

AcO

CH 2 OAc

CH 2 OAc

CH 2 OAc

O

OH

N

H

C

H
OAc
AcO

CH3

O NCS

H

H

AcO
C

NCS

H
H

H

NHAc

CH3

Gần đây một s nh khoa học đ đề xuất một phƣơng pháp tổng hợp mới với
qui trình đơn giản, hiệu quả kinh tế cao. Theo phƣơng pháp n y các dẫn xuất
glycosyl isothiocyanat đƣợc tổng hợp bằng phản ứng của glycosyl halide với KS N
trong môi trƣờng phi proton với sự có mặt của chất xúc tác chuyển pha
(C4H9)4NHSO4. Đầu ti n phƣơng pháp đƣợc áp dụng điều chế 2,3,4,6-tetra-Oacetyl--D-glucopyranosyl

isothiocyanat

deoxy--D-glucopyranosyl isothiocyanat.

- 11 -

và

2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

OAc

H
AcO
AcO

H

H

OAc

H

O
H

+

KSCN

AcO
AcO

CH3CN

H

AcO
AcO

H

H

OAc

H
O

+
H

AcO
AcO

CH3CN

KSCN

H

(C4 H9 ) 4 NHSO4

H

Cl
NHAc

H

H
OAc

H

OAc

H

Sau đó phƣơng pháp đƣợc mở rộng để tổng hợp một s
isothiocyanat khác

nhƣ:

-ribofuranosyl

isothiocyanat,

O
NCS

(C4 H9 ) 4 NHSO4

Br
OAc

H

H

H

O
NCS
H
NHAc

các dẫn xuất

-arabinopyranosyl

isothiocyanat...v nhiều loại xúc tác chuyển pha khác nhau đ đƣợc sử dụng nhƣ
TBA (tetrabutyl amoni bromide), TBBA (tributyl benzyl amoni bromide),…
b. Phương pháp tổng hợp từ glucal
Glucal l các dẫn xuất không no của monosaccaride, trong đó nguy n tử
carbon glycozid tham gia v o việc tạo th nh li n kết đôi = . ác phƣơng pháp
tổng hợp đi từ glucal bao gồm sự đồng phân hóa bằng nhiệt, các phƣơng pháp thế

v cộng hợp nhóm isothiocyanat v o glucal. ác phƣơng pháp n y chủ yếu để điều
chế các glycosyl isothiocyanat không no.
+

ồng phân hóa các monosaccaride thiocyanat không no

Một hƣớng khá đơn giản trong việc tổng hợp glycosyl isothiocyanat l đồng
phân hóa các thiocyanat tƣơng ứng. Ngƣời đầu tiên thực hiện phản ứng đó l
Fuentes và cộng sự. Phản ứng chỉ xảy ra khi đƣợc đun nóng [25, 26]:
OMs

OMs
H

NCS

O

t

O
H
OEt
NCS

OEt

+ Phƣơng pháp thế nhóm isothiocyanat vào glucal
Guthrie và Irvine đ phát triển việc tổng hợp những hợp chất isothiocyanat
không no, bắt đầu từ hỗn hợp của monosaccaride azid không no với triphenyl

phosphin trong carbon disulfide cho sản phẩm 1,2-dehydroxyl-3-isothiocyanat
tƣơng ứng. Sản phẩm n y cũng đƣợc tạo thành khi D-glucal triacetat phản ứng với
kali thiocyanat trong acetonitril trong sự có mặt của xúc tác BF3 [30].

- 12 -


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

OAc
O
AcO

OAc

OAc
N3

Ph3P

O
AcO

CS2

OAc

O

KSCN, MeCN
AcO
BF 3, Et 2O

NCS

O

OAc

N3

AcO

Tiến trình của phản ứng n y có thể đƣợc giải thích qua sự tạo th nh
oxocarboni kết hợp với một tác nhân nucleophil ở -3 trong sự có mặt của acid.
OAc
O

OAc

+ Phản ứng c ng hợp thiocyanat v o liên kết =
Igarashi và Honma đ thực hiện phản ứng cộng hợp thiocyanat vào hợp chất
3,4,6-tri-O-acetyl-1,5-anhydro-2-deoxy-D-arabino-hex-1-enitol khi hai ông xử lí
với chì thiocyanat trong hỗn hợp của acid acetic, anhydrid acetic và carbon
tetracloride. Phản ứng cho ra b n đồng phân nhƣng sản phẩm 3,4,6-tri-O-acetyl-1isothiocyanat-2-thiocyanat--D-arabinosepyrannose là sản phẩm chính [34].
OAc

OAc

O
OAc

O

Pb(SCN)2, AcOH

OAc

Ac2O, Br/CCl4

NCS

OAc

OAc

SCN

c. Phản ứng của các dẫn xuất monosaccaride deoxyamino thế với carbon
disulfide hoặc thiophosgen
Ramjeesingh và Kahlenberg đ tổng hợp đƣợc sản phẩm 6-deoxy-6isothiocyanat-D-glucopyranose khi xử lí dẫn xuất 6-deoxy-6-amino tƣơng ứng với
carbon disulfide trong sự có mặt của dicyclohexyl carbondiimid (DCC) [45].
CH2NH2
O

HC

CH2NCS
O

O
O

CS2

H
O

Me2C

H

O

O
O

DCC,100C

CMe2

CH

NCS

H

H

O

OH

OH

O
Me2C

O

50% TFA

CMe2

HO

OH

Tƣơng tự nhƣ vậy, P.Gemieiner và Augustin đ điều chế đƣợc 1,3,4,6-tetra-

- 13 -


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Nguyễn Thị Thủy

O-acetyl-2-deoxy-2-isothiocyanat--D-glucopyranose khi xử lí 1,3,4,6-tetra-Oacetyl-2-deoxy-2-amino--D-glucopyranose hydrocloride với thiophosgen khi có
mặt calci carbonat trong dung môi methylen cloride.

OAc

OAc
H

H
OAc H

AcO

H

CSCl 2, CaCO 3

OAc
NH2.HCl

H

1.3 Ổ G

OH

CH 2Cl 2, H2O

H
OAc H

AcO
H

OH

OAc
NCS

Ề THIOSEMICARBAZID

1.3.1 Giới thiệu về thiosemicarbazid
Thiosemicarbazid là chất rắn kết tinh màu trắng, nóng chảy ở 181-1830C.
Kết quả nghiên cứu nhiễu xạ tia X cho thấy phân tử có cấu trúc nhƣ sau:
(1)

Gãc liªn kÕt

H2N
(2)

d NH
a
C c
H2N

b

S

MËt ®é ®iÖn tÝch
(1)

o
a=118.8
o
b=119.7
o
c=121.5 o

d=122.5

N =
(2)
N =
C(4) =
N =
S =

-0.051
0.026
-0.154
0.138
-0.306

(4)

Trong đó các nguy n tử N(1), N(2), N(4), , S cùng nằm tr n một mặt phẳng. Ở
trạng thái rắn, phân tử thiosemicarbazid có cấu hình trans (nguy n tử S nằm ở vị trí
trans so với nhóm N(1)H2). Khi thay thế một nguy n tử hidro nhóm N(4)H2 bằng các
g c R khác nhau ta thu đƣợc các dẫn xuất của thiosemicarbazid. Ví dụ nhƣ 4-phenyl
thiosemicarbazid, 4-ethyl thiosemicarbazid, 4-methyl thiosemicarbazid,…
Khi phân tử thiosemicarbazid hay sản phẩm thế của nó ngƣng tụ với các hợp

chất carbonyl sẽ tạo th nh các hợp chất thiosemicarbazon theo Hình 1.2: (R’’: H,
CH3, C2H5, C6H5….):

- 14 -