ĐÁNH GIÁ kết QUẢ hóa TRỊ bổ TRỢ kết hợp TRASTUZUMAB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ vú GIAI đoạn II III tại BỆNH VIỆN UNG bướu hà nội

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN THI SN

ĐáNH GIá KếT QUả HóA TRị Bổ TRợ
KếT HợP TRASTUZUMAB TRÊN BệNH NHÂN UNG
THƯ Vú
GIAI ĐOạN II-III TạI BệNH VIệN UNG BƯớU Hà NộI
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s

: CK.62722301

CNG LUN VN CHUYấN KHOA II
NGI HNG DN KHOA HC:
1. TS. Bựi Vinh Quang
2. TS. Phựng Th Huyn

H NI 2019


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AI

: Ức chế aromatase

BN

: Bệnh nhân

CISH

: Chromogenic In Situ Hybridization
Phương pháp lai tại chỗ cố định màu

CK

: Chu kỳ

CS

: Cộng sự

ĐM

: Động mạch

ER

: Thụ thể Estrogen
Estrogen Receptor

FISH

: Fluorescence in situ hybridization
Phương pháp lai tại chỗ huỳnh quang

GPB

: Giải phẫu bệnh

IHC

: Immunohistochemistry
Hóa mô miễn dịch

PR

: Progesteron Receptor
Thụ thể Progesteron

SERM

: Selective estrogen receptor modulator
Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc

TB

: Tế bào

TM

: Tĩnh mạch

UT

: Ung thư

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTV

: Ung thư vú

SEER

: Surveillance, Epidemiology and End Results
Giám sát, dịch tễ và những kết quả cuối cùng


MỤC LỤC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC HÌNH


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyên
nhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi tại các nước trên thế giới. Theo
GLOBOCAN năm 2018, trên toàn thế giới có 2.088.000 trường hợp UTV
mới mắc (chiếm 11,6% trong tổng số tất cả các loại ung thư ở nữ)[1]. Tại Việt

Nam, theo nghiên cứu gánh nặng bệnh ung thư và chiến lược phòng chống
ung thư quốc gia đến năm 2020 cho thấy UTV là bệnh có tỷ lệ mới mắc cao
nhất trong các ung thư ở nữ giới [2].
Mặc dù tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng trong những năm gần đây
nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh vẫn từng bước được cải thiện nhờ các thành tựu
đạt được trong phòng bệnh, phát hiện bệnh sớm, chẩn đoán và điều trị. Mặc
dù UTV đứng hàng đầu trong các bệnh lý ung thư thường gặp ở nữ, nhưng tỷ
lệ tử vong do bệnh đang dần được giảm xuống nhờ sự tiến bộ trong chẩn đoán
và điều trị bệnh. Ở Việt Nam, trước những năm 1970 bệnh nhân thường được
phát hiện ở giai đoạn muộn, tỷ lệ không mổ được rất cao. Ngày nay bệnh
nhân thường được chẩn đoán chủ yếu ở giai đoạn II, III (>70%) do đó lợi ích
về sống thêm được cải thiện đáng kể[3].
Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì ở người Her2 neu là một thụ thể
tyrosine kinase, khuếch đại gen ERBB2 (gen mã hóa cho protein Her2 neu)
xuất hiện trong khoảng 20 -25% bệnh nhân UTV. Khi gen ERBB2 bị khuếch
đại, thụ thể Her 2 neu bộc lộ quá mức dẫn đến thúc đẩy sự phát triển của các
tế bào, ức chế quá trình chết theo chương trình và tăng cường quá trình sinh
mạch của khối u [4],[5],[6]. Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp ở
người gắn trực tiếp với vùng ngoại bào của protein Her 2 neu. Sự gắn kết này
tạo nên phức hợp kháng nguyên - kháng thể hoạt hóa quá trình gây độc qua
trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể qua đó tiêu diệt các tế bào ung thư [7].


6

Vai trò của trastuzumab trong điều trị bổ trợ UTV đạt được kết quả rất đáng
khích lệ qua bốn nghiên cứu lớn: HERA, B-31, N9831, BCIRG 006. Kết quả
của các nghiên cứu này đã khẳng định vai trò của trastuzumab trong việc làm
tăng đáng kể thời gian sống thêm không bệnh 34%, giảm tỷ lệ tử vong 40% so
với nhóm chứng không được điều trị bổ trợ với trastuzumab, độc tính chủ yếu

của thuốc trastuzumab là gây suy tim xung huyết (2,5% so với 0,4% ở nhóm
chứng). Trastuzumab không làm tăng độc tính của hóa chất trong các phác đồ
điều trị phối hợp [8],[9],[10]. Mặc dù đạt được hiệu quả cao trong điều trị
nhưng còn nhiều câu hỏi liên quan đến trastuzumab vẫn đang được nghiên
cứu đó là thời gian tối ưu điều trị với trastuzumab, nên dùng đồng thời
trastuzumab với hóa chất hay dùng tuần tự, các yếu tố nguy cơ liên quan đến
tăng độc tính tim mạch, cơ chế kháng với trastuzumab là gì và hiệu quả khi
phối hợp trastuzumab với các thuốc kháng thể đơn dòng khác như thế nào?.
Các câu hỏi này đã và đang được nghiên cứu để đưa ra liệu pháp điều trị tối
ưu cho các bệnh nhân [11], [12], [13].
Trastuzumab được sử dụng tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ năm
2012 chỉ định cho bệnh nhân ung thư vú có Her 2 neu dương tính ở giai đoạn
sớm cũng như tái phát, di căn. Cho đến nay chưa có nghiên cứu về kết quả
cũng như độc tính của Trastuzumab trong điều trị cho bệnh nhân ung thư vú
tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội.Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài
này với 2 mục tiêu sau:
1. Đánh giá kết quả điều trị hóa trị bổ trợ phác đồ 4AC-4T kết hợp
Trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II,III có Her 2 neu
dương tính
2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ


7

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học và những yếu tố nguy cơ gây ung thư vú
1.1.1. Dịch tễ học
UTV là bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ và là một trong những ung
thư gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Theo công bố mới nhất năm 2018 của

cơ quan nghiên cứu ung thư toàn cầu(GLOBOCAN) thì có 2.088.849 trường
hợp mới mắcvà 626.679 ca tử vong do bệnh này [1].

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của các bệnh ung
thư thường gặp.
(Nguồn Globocan 2018)[1]
Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất ở các nước Australia, New Zealand và một số
nơi khác như, Bắc Âu, Tây Âu, một số quốc gia châu Phi cận Sahara. Tỷ lệ tử
vong cao nhất được ước tính ở Melanesia.
Tại Việt Nam, theo báo cáo các Trung tâm ghi nhận ung thư, năm
2018, có 164.671 số ca mắc mới, trong đó ung thư vú chiếm 15.229 ca
( 9,2%), đứng đầu về tỷ lệ mắc trong số các ung thư ở nữ.
1.1.2. Yếu tố nguy cơ
1.1.2.1. Tuổi và giới
Nguy cơ mắc UTV tăng dần theo tuổi. UTV rất hiếm gặp ở lứa tuổi dưới
30, đặc biệt là dưới 20. Tỷ lệ mới mắc bệnh tăng gấp đôi sau mỗi 10 năm tuổi
cho đến tuổi mãn kinh. Sau 50 tuổi, tỷ lệ này tăng chậm và ở một số nước thì
không đổi [14],[20],[21].


8

UTV xuất hiện với tần suất ở nữ cao hơn 100 lần ở nam [22].
1.1.2.2. Tiền sử gia đình
Phụ nữ trong gia đình có người bị UTV thì nguy cơ mắc căn bệnh này tăng
gấp 2-3 lần so với phụ nữ bình thường. Nguy cơ cao nhất khi mẹ bị UTV trước
thời kỳ mãn kinh với 50% trong số họ mắc căn bệnh này [23],[24].
1.1.2.3. Tiền sử sản khoa
Phụ nữ có kinh sớm, mãn kinh muộn là yếu tố làm tăng nguy cơ UTV
cao hơn những phụ nữ khác. Phụ nữ không mang thai có nguy cơ mắc UTV

cao 1,4 lần so phụ nữ mang thai, những người sinh con sau 30 tuổi có nguy cơ
cao gấp 2 – 5 lần so với nhóm sinh con trước tuổi 19 [23],[24].
1.1.2.4. Dùng thuốc tránh thai và điều trị nội tiết thay thế
Việc sử dụng các thuốc tránh thai trên 4 năm trước khi mang thai lần đầu
làm gia tăng nguy cơ UTV trước mãn kinh. Ở những phụ nữ dùng liệu pháp
nội tiết thay thế 10 – 15 năm có nguy cơ mắc UTV cao hơn người bình
thường [21].
1.1.2.5. Chế độ dinh dưỡng
Người ta thấy tỷ lệ UTV cao ở người mắc bệnh béo phì, chế độ ăn nhiều
chất béo làm tăng nguy cơ UTV.
1.1.2.6. Các yếu tố môi trường
Bức xạ ion hóa tự nhiên hay nhân tạo làm tăng nguy cơ UTV, nguy cơ
mắc tùy thuộc vào liều lượng, thời gian phơi nhiễm, tuổi phơi nhiễm.
1.1.2.7. Gen gây ung thư và ức chế ung thư
Trong cơ thể người bình thường luôn tồn tại 2 loại tiền gen ung thư và
gen ức chế ung thư. Nếu các tiền gen ung thư bị đột biết tạo thành gen ung
thư kết hợp với việc các gen ức chế ung thư cũng bị đột biến thì quá trình tạo
khối u ung thư sẽ bắt đầu. Các gen có liên quan tới UTV đã được tìm ra là
BRCA1, BRCA2, P53, Cowden, AR và TA [5].


9

1.1.2.8. Yếu tố virus
Chưa rõ ràng [20],[25].
1.2. Giải phẫu, mô học và sinh lý học của tuyến vú
1.2.1. Giải phẫu tuyến vú
Tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành nằm từ xương sườn 2 – 6, từ giữa
xương ức tới đường nách giữa, kích thước 10 – 12cm, dày 5-7 cm. Hình dạng
tuyến vú thường hình chóp nhưng khác nhau theo từng cá thể, theo thời gian

và sau sinh đẻ.
Cấu trúc tuyến vú gồm 3 phần: da, mô dưới da và mô vú. Phần mô tuyến
vú được cấu tạo từ 15 - 20 thùy, các thùy lại chia ra nhiều tiểu thùy, mỗi tiểu
thùy tạo nên từ các nang tuyến tròn hoặc dài, đứng riêng rẽ hay tập trung từng
đám. Các túi 2-3 nang đổ chung vào nhánh cuối cùng của các ống bài xuất
trong tiểu thùy. Các ống này sẽ đổ vào các nhánh gian tiểu thùy và hợp lại
thành ống lớn hơn, cuối cùng tất cả các ống của mọi tiểu thùy đều đổ vào một
ống duy nhất đưa đến núm vú và mở ra bề mặt núm vú. Giữa các nang tuyến
và các tiểu thùy là mô mỡ và các mô liên kết. Số lượng các nang tuyến ở các
phụ nữ thường ít khác biệt nhưng mô mỡ và mô liên kết nhiều hay ít tạo tuyến
vú có kích thước lớn nhỏ khác nhau [26],[27],[28].


10

Hình 1.1. Hình ảnh giải phẫu cắt dọc tuyến vú.
1.2.1.1. Hệ thống mạch máu
-

Động mạch: Gồm hệ thống mao mạch phong phú từ hai động mạch là động
mạch vú ngoài và động mạch vú trong. Động mạch (ĐM) vú ngoài đi từ ĐM
nách nuôi phần ngoài của vú. ĐM vú trong tách từ ĐM dưới đòn cung cấp
60% lượng máu còn lại cho tuyến vú.

-

Tĩnh mạch: Đi kèm ĐM đổ vào tĩnh mạch (TM) nách, TM vú trong và TM hạ
đòn [28].
1.2.1.2. Hệ thống thần kinh
Thần kinh chi phối cho nửa ngoài của vú là nhánh bì cánh tay trong của

đám rối thần kinh cánh tay. Các nhánh nhỏ của dây thần kinh liên sườn thứ 2
đến thứ 6 chi phối nửa trong của vú [28].


11

1.2.1.3. Hệ thống bạch huyết
 Mạng lưới bạch huyết: chia làm hai lớp
-

Đám rối bạch huyết nông (dưới quầng vú): Nhận bạch huyết từ phần trung
tâm tuyến vú, da, quầng và núm vú, từ đó đi qua nhóm hạch ngực ngoài rồi đổ
vào hạch nách trung tâm sau đó đổ vào hạch dưới đòn.

-

Đám rối bạch huyết sàn: Là một nhóm hạch lớn nằm dưới cơ ngực lớn, chia
thành 2 phần: Một phần trải dài từ cơ ngực lớn đến hạch Rotter từ đó đỏ vào
hạch dưới đòn, phần còn lại trải dài dọc theo động mạch vú trong đến các
hạch trung thất [28].
 Hệ thống hạch vùng của vú

-

Hạch vùng nách: Có khoảng 97% lượng bạch huyết của vú chạy đến các
hạch này. Hạch nách gồm 5 nhóm: Nhóm vú ngoài (nhóm trước), nhóm vai
(nhóm sau), nhóm trung tâm, nhóm hạch TM nách, nhóm hạ đòn (nhóm
đỉnh nách).

-

Nhóm hạch vú trong: Nhận lượng bạch huyết từ nửa trong và quầng vú, nhóm
này gồm 6 – 8 hạch nằm dọc theo động mạch vú trong, tương ứng khoang liên
sườn 1, 2, 3.

-

Hạch Rotter: Nằm giữa cơ ngực lớn và cơ ngực bé, nhận bạch huyết từ quầng
vú, từ đó lại dẫn đến nhóm hạch trung tâm hoặc hạ đòn.

-

Dựa vào vị trí của cơ hạ đòn, người ta chia hệ hạch nách thành 3 tầng:
+ Tầng I (Tầng nách thấp): Gồm các hạch ở phía ngoài cơ ngực bé
+ Tầng II (Tầng nách giữa): Gồm các hạch ở phía sau cơ ngực bé bao
gồm hạch trung tâm và hạch Rotter.
+ Tầng III (Tầng đỉnh nách): Gồm các hạch nằm phía trên cơ ngực bé,
bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách [28].


12

1.2.2. Sinh lý tuyến vú
Tuyến vú phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác dụng của estrogen và
progesteron, hai hormon này kích thích tuyến vú phát triển và chịu sự điều
hòa của FSH và LH từ tuyến yên.
Estrogen làm tăng sinh ống tuyến sữa, phát triển và tăng cường phân
bào tại nang sữa, tăng sinh mạch, tăng tính thẩm thấu qua thành mạch ở mô
liên kết.
Progesteron làm thay đổi biểu mô vú trong pha hoàng thể của chu kỳ

rụng trứng. Các ống tuyến vú giãn ra, các TB biểu mô nang sẽ biệt hóa thành
các TB chế tiết.
Ngoài ra, tuyến vú còn chịu tác động của các nội tiết khác như
Prolactin, Androgen, Gluco-corticoid [26],[27],[28].
1.2.3. Đặc điểm sinh học phân tử
Với sự phát triển của y học phân tử, người ta đã tìm thấy các yếu tố liên
quan tới sự phát triển của bệnh UTV.
a.

Thụ thể hormon estrogen (ER) và progesteron (PR):
- Là các thụ thể của 2 nội tiết tố estrogen và progesteron nằm trong tế

bào UTV. Khoảng 75% ung thư vú có ER và/hoặc PR dương tính. Các yếu tố
tác động đến sự gia tăng nhân đôi tế bào u, giảm thời gian sửa chữa ADN và
làm tăng tỷ lệ đột biến. Tuy nhiên, UTV có thụ thể nội tiết dương tính thường
đáp ứng tốt với điều trị bằng hormon do đó tỷ lệ tái phát thấp hơn, thời gian
sống thêm lâu hơn so với các bệnh nhân thụ thể nội tiết âm tính.
- Thụ thể ER và PR là hai thụ thể có giá trị tiên lượng độc lập. UTV có
thụ thể ER(+) có tiên lượng tốt hơn so với ER(-). UTV có ER(+) và PR(+) thì
tiên lượng lại tốt hơn nhóm ER(+) và PR(-).
- Để đánh giá sự bộc lộ của các thụ thể này, người ta thường sử dụng
phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC: Immunohistochemocal technique)


13

Hóa mô miễn dịch là kỹ thuật xác định sự hiện diện và vị trí của kháng
nguyên trong các thành phần TB như bào tương, màng TB, nhân bằng các
phản ứng miễn dịch và hóa học thông qua việc xác định phức hợp kháng
nguyên - kháng thể nhờ một kháng thể đặc hiệu. Sau đó, nhờ hệ thống

khuyếch đại bằng chất phát huỳnh quang (miễn dịch huỳnh quang) hoặc một
loại men (miễn dịch men) để phóng đại hệ thống nhận biết, tăng độ nhạy và
độ chính xác của phương pháp.
Một bảng điểm đã được sử dụng để chuẩn hóa phương pháp này:
+ Khi TB có ít hơn 20.000 thụ thể thì mẫu mô sẽ không bắt mầu chất
nhuộm: 0 điểm.
+ Khi TB có khoảng 100.000 thụ thể thì mô sẽ bắt mầu chất nhuộm một
phần và có ít hơn 10% TB bắt màu hoàn toàn chất nhuộm (1+).
+ Khi TB có khoảng 500.000 thụ thể thì sẽ có khoảng hơn 10% TB bắt
màu chất nhuộm trên bề mặt hoàn toàn mức độ từ nhẹ đến trung bình (2+).
+ Và khi TB có khoảng 2.000.000 thụ thể thì khoảng hơn 10% TB sẽ bắt
màu chất nhuộm hoàn toàn mức độ mạnh (3+).
Ưu điểm: giá thành rẻ, tiện lợi, mẫu thử nghiệm dễ bảo quản sau khi đã
phẫu tích và chỉ cần sử dụng kính hiển vi quang học thông thường khi quan sát.
Nhược điểm: kết quả sẽ chịu ảnh hưởng của điều kiện bảo quản trước
đó, thời gian và kỹ thuật cố định bệnh phẩm, loại kháng thể dùng để nhuộm
(đơn dòng hay đa dòng) và khó khăn khi áp dụng bảng tính điểm để có kết
luận chính xác [28].
b.

Yếu tố phát triển biểu mô:
Một số nghiên cứu cho thấy có khoảng 15 – 20% UTV có sự bộc lộ quá

mức thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her2, điều này gây ra tình trạng tăng
sinh tế bào biểu mô vô hạn độ.


14

Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì ở người Her2 neu là một thụ thể

tyrosine kinase, khuếch đại gen ERBB2 (gen mã hóa cho protein Her2 neu)
xuất hiện trong khoảng 15-20% bệnh nhân UTV. Khi gen ERBB2 bị khuếch
đại, thụ thể Her 2 neu bộc lộ quá mức dẫn đến thúc đẩy sự phát triển của các
tế bào, ức chế quá trình chết theo chương trình và tăng cường quá trình sinh
mạch của khối u[29], [30].
Họ Her là một họ gồm có 4 thụ thể là EGFR (erbB1 hay Her1), Her2
(erbB2, hoặc p185, neu, hay còn được gọi cách khác là Her2/neu), Her3
(erbB3) và Her4 (erbB4). Chúng là các thụ thể tyrosine kinase xuyên màng
có liên quan chặt chẽ với nhau [30].
Cấu trúc của các thành viên họ Her rất giống nhau gồm một vùng ngoại
bào để gắn với phối tử, tiếp đó là vùng xuyên bào xoắn ốc và một vùng nội
bào có hoạt tính men tyrosine kinase, nhưng chúng khác nhau ở phối tử gắn
vào chúng, từ đó khác nhau về chức năng trong TB. Hiện nay, có ít nhất 11 phối
tử liên quan với quá trình dẫn truyền tín hiệu TB của họ Her. Mỗi một loại thụ
thể thuộc họ Her đều tồn tại ở dạng đơn trùng (monomer) khi bất hoạt. Khi gắn
với các phối tử, chúng chuyển thành các đồng nhị trùng (homodinomer, như
Her1/Her1) hoặc dị nhị trùng (heterodinomer, như Her1/Her2) có hoạt tính, và
từ đó hoạt hóa men tyrosine kinase. Men tyrosinekinase là men xúc tác sự vận
chuyển phosphate từ ATP đến tyrosine trong các polypeptide (quá trình
phosphoryl hóa). Chính sự phosphoryl hóa là hoạt động sống của TB. Trong
TB ung thư, sự phosphoryl hóa kích thích một loạt các con đường dẫn truyền
tín hiệu, từ đó ảnh hưởng lên sự tăng sinh, tân tạo mạch máu và ngăn cản quá
trình TB chết theo chương trình [16],[30].


15

Hình 1.2. Minh họa cấu trúc các thụ thể Her
EGFR là thụ thể đầu tiên trong họ Her được phát hiện vào năm 1978
[15]. Her2 là thụ thể thứ hai trong họ Her người được phát hiện vào năm

1984. Her2 mã hóa một thụ thể tyrosine kinase xuyên màng, tương đồng với
EGFR. Cho đến nay, Her2 là thành viên duy nhất thuộc họ Her mà không có
phối tử nào trong họ này có thể hoạt hóa sự đồng nhị trùng hóa của nó. Thay
vào đó Her2 giữ chức năng đầu tiên như là một đối tác dị nhị trùng hóa đối
với các thành viên khác trong họ Her như EGFR, Her3 hoặc Her4. Her2
thường bộc lộ quá mức trong UTV, buồng trứng, phổi và dạ dày. Do vậy, Her2
là một dấu ấn phân tử thường được dùng làm chỉ số tiên lượng cùng với
EGFR trong nhiều loại ung thư. Trên cơ sở hiểu biết về các con đường dẫn
truyền tín hiệu này và vai trò của các thụ thể thuộc họ Her trong quá trình ung
thư, người ta đã phát triển nhiều loại thuốc theo hướng ức chế một hoặc nhiều
trong số các con đường này với hy vọng có thể ngăn chặn quá trình phát triển
của TB ung thư [16],[30],[31],[32].


16

Các phương pháp đánh giá Her [33],[34],[35].
Ngày nay, Her2 đã trở thành một yếu tố tiên lượng quan trọng của UTV.
Có nhiều kỹ thuật đo lường Her2 được sử dụng:
Kỹ thuật hóa mô miễn dịch – IHC:
Là phương pháp mô tả trong phần đánh giá ER và PR.
Hiện có hai bộ sản phẩm dùng để đánh giá thụ thể Her2 theo phương
pháp này được cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm của Mỹ - FDA công
nhận đó là bộ Hercep Test (của tập đoàn DAKO – Đan Mạch) và bộ Ventana
PATHWAY (của Ventana – Mỹ).
Kỹ thuật lai tại chỗ huỳnh quang FISH (Fluorescence in situ hybridization)
Đây là phương pháp đánh giá mức độ khuếch đại của gen.
Ưu điểm: đánh giá kết quả khách quan hơn, độ chính xác và độ nhạy
cao. Đây được coi là một xét nghiệm tiêu chuẩn để phát hiện sự khuếch đại
bất thường của gen Her2. FISH có sự tương hợp khá tốt về kết quả so với

Hóa mô miễn dịch (IHC) với các trường hợp IHC 3+ nhưng chính xác hơn
trong trường hợp IHC 2+ do đó giúp cho sự tiên lượng, và chỉ định điều trị
Trastuzumab tốt hơn.
Nhược điểm: giá thành cao, thiết bị đắt tiền, việc đọc kết quả khó khăn
hơn,mất nhiều thời gian hơn, phải quan sát dưới kính hiển vi huỳnh quang và
không bảo quản được lâu.
Kỹ thuật lai tại chỗ cố định màu CISH – Chromogenic In Situ Hybridization
Đây cũng là phương pháp đo mức độ khuếch đại gen, được coi là một
chọn lựa thay thế cho FISH. Phương pháp này kết hợp ưu điểm của cả hai
phương pháp IHC và FISH. Với kỹ thuật này, gen Her2 được phát hiện bằng
phản ứng peroxidase quan sát dưới kính hiển vi quang học thường.
Các kỹ thuật khác:
+ Kỹ thuật khuếch đại gen RT-PCR – Reverse transcription – polymerase
chain reaction (phát hiện RNA thông tin của gen Her2 trong máu ngoại vi và
trong tủy xương).


17

+ Phương pháp ELISA – Enzyme –Link Immuno Sorbent Assays: thực
hiện trên dịch bào tương lấy từ bệnh phẩm tươi.
Phân nhóm UTV dựa trên thụ thể nội tiết và Her2:
Ngày nay, xét nghiệm hóa mô miễn dịch đã trở thành thường quy trong
UTV. Dựa trên các đặc điểm về sự bộc lộ ER, PR, Her2 và Ki67 hội nghị
đồng thuận Saint Gallent 2013 đã đưa ra bảng phân loại UTV thành các nhóm
lòng ống A, B, nhóm Her2 dương, nhóm dạng đáy …với các cách thức điều
trị và sự tiên lượng hoàn toàn khác nhau. Nhóm 3 thụ thể âm tính và nhóm thụ
thể nội tiết âm, Her2(+) có tiên lượng xấu nhất, tỷ lệ tái phát, di căn cao, thời
gian sống thêm ngắn. Nhóm có ER(+) và/hoặc PR(+), Her2(-) có tiên lượng
tốt nhất. Còn nhóm có Her2(+) và ER(+) và/hoặc PR(-) thì tiên lượng cũng

tương đối tốt đặc biệt là nhóm có 3 thụ thể cùng dương tính [36],[37].
1.2.4. Sự phát triển tự nhiên của ung thư vú
Phần lớn UTV là loại ung thư có thời gian phát triển chậm, chỉ có khoảng
3% UTV diễn tiến nhanh dẫn đến tử vong trong khoảng thời gian ngắn. Thời
gian nhân đôi của tế bào UTV là khoảng 600 ngày. Người ta ước tính thời gian
để từ 1 TB ác tính đầu tiên phát triển đến khi trở thành 1 khối u đường kinh 1cm
là khoảng 7 – 8 năm với số lượng TB khoảng 1 tỷ. Thời gian trung bình để u
tăng kích thước từ 1 cm đến 2 cm là khoảng 4 tháng với 30 lần nhân đôi.
a.

Giai đoạn phát triển tại chỗ:
Ban đầu, khối u phát triển từ các TB biểu mô của tuyến hay tiểu thùy của

tuyến, sau đó phát triển dần, lan vào các mô lân cận, xâm nhập, tăng sinh
mạch, phát triển ra xung quanh vào các tổ chức như da và tổ chức thành ngực.
b.

Giai đoạn lan tràn:
+ Theo đường bạch huyết: Các TB ung thư theo đường bạch huyết tới
các tầng hạch nách, hạ đòn, thượng đòn. Tuy nhiên, có khoảng 3% – 3,8% các
UTV di căn hạch kiểu nhảy cóc. Ngoài ra các TB ung thư còn di căn tới các
hạch vú trong nằm ở khoang liên sườn 2, 3, 4 dọc theo động mạch vú trong và
từ đó lan đến bạch huyết của trung thất.


18

+ Theo đường máu: Khoảng 20% – 30% UTV chưa di căn hạch nách
nhưng đã di căn xa chứng tỏ hai con đường này là riêng biệt. TB ung thư có
khả năng xuyên qua thành mạch vào hệ thống tuần hoàn và chu du khắp cơ

thể. Chúng có thể dừng lại ở các cơ quan khác và phát triển tạo ra các khối u
ác tính thứ phát có bản chất tương tự u nguyên phát. UTV thường di căn đến
phổi, não, xương[38].

Hình 1.3. Sự phát triển tại chỗ, xâm lấn và di căn của ung thư tuyến vú
1.3. Chẩn đoán
1.3.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định UTV dựa vào các yếu tố:
- Lâm sàng
- Chụp X-quang tuyến vú
- Tế bào học
Nếu 1 trong 3 tiêu chuẩn trên nghi ngờ hoặc âm tính thì cần phải sinh
thiết khối u vú để chẩn đoán mô bệnh học.
Ngoài 3 phương pháp thông dụng trên, một số phương pháp khác như
sinh thiết kim, sinh thiết mở được áp dụng tùy từng trường hợp. Phương pháp
sinh thiết ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định còn có giá trị để đánh giá tình
trạng thụ thể nội tiết (ER, PR) và Her 2 neu nhằm định hướng cho phương
pháp điều trị nội tiết, hóa chất, điều trị đích và để tiên lượng bệnh.


19

1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn
Dựa trên phân loại giai đoạn bệnh của Hội Ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010 [39]:
T
(U nguyên phát)
Tx: Không xác định được
u nguyên phát
T0: Không có dấu hiệu u
nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ
(UTBM ống tại chỗ,
UTBM tiểu thùy tại chỗ
hoặc Paget núm vú nhưng
không có u)
T1: U có đường kính lớn
nhất ≤ 2 cm

N

pN

(Hạch vùng theo lâm sàng)
Nx: Không xác định được hạch
vùng
N0: Không có di căn hạch vùng

(Hạch vùng sau mổ)
pNx: Không xác định
được hạch vùng
pN0: Không có di căn
hạch vùng.

N1: Di căn hạch nách cùng bên di
động

pN1: Di căn từ 1-3 hạch
nách cùng bên và hoặc
vi di căn hạch vú trong
cùng bên phát hiện

thông qua sinh thiết
hạch cửa (không có
biểu hiện lâm sàng)
+ pN1a: Di căn từ 1-3
hạch nách cùng bên.
+ pN1b: Vi di căn hạch
vú trong cùng bên phát
hiện thông qua sinh thiết
hạch cửa (không có biểu
hiện ở lâm sàng).
pN1c: pN1a + pN1b
pN2: Di căn từ 4-9 hạch
nách cùng bên hoặc di
căn hạch vú trong cùng
bên có biểu hiện lâm
sàng.
+ pN2a: Di căn từ 4-9
hạch nách cùng bên.
+ pN2b: Di căn hạch vú
trong cùng bên có biểu
hiện lâm sàng và không
có di căn hạch nách

+ T micro: U có đường
kính ≤ 0,1 cm
+ T1a: 0,1 cm < đường
kính u ≤ 0,5 cm
+T1b: 0,5 cm < đường
kính u ≤ 1 cm
+ T1c: 1 cm < đường kính

u ≤ 2 cm
T2:
2 cm < đường kính u ≤ 5
cm

N2a: Di căn hạch nách cùng bên
nhưng hạch dính vào nhau hoặc
dính vào mô xung quanh.
+ N2a: Di căn hạch nách cùng bên
nhưng hạch dính vào nhau hoặc
dính vào mô xung quanh.
+ N2b: Lâm sàng có di căn hoạch vú
trong cùng bên nhưng không có di
căn hạch nách.

T3:

N3: Di căn hạch hạ đòn hoặc di pN3: Di căn từ 10 hạch


20

T
(U nguyên phát)
U có đường kính > 5 cm

T4: U với mọi kích thước
nhưng xâm lấn tới thành
ngực hoặc da (thành ngực
bao gồm xương sườn, cơ

liên sườn, cơ răng trước,
không tính cơ ngực lớn)
+ T4a: U xâm lấn tới
thành ngực
+ T4b: U xâm lấn sần da
cam, loét da vú hoặc có
nhiều u nhỏ dạng vệ tinh ở
vú cùng bên
+ T4c: Bao gồm cả T4a và
T4b.
+ T4d: UTV dạng viêm

M (Di căn xa)

N

pN

(Hạch vùng theo lâm sàng)
căn hạch nách cùng với hạch vú
trong cùng bên hoặc di căn hạch
thượng đòn.
+ N3a: Di căn hạch hạ đòn.
+ N3b: Di căn hạch nách cùng với
hạch vú trong cùng bên.
+ N3c: Di căn hạch thượng đòn
cùng bên.

(Hạch vùng sau mổ)
nách cùng bên trở lên và

hoặc di căn hạch hạ đòn, di
căn hạch vú trong cùng bên
kèm theo di căn hạch nách,
di căn hạch thượng đòn
cùng bên:
+ pN3a: Di căn từ 10
hạch nách cùng bên trở
lên và/ hoặc di căn hạch
hạ đòn.
+ pN3b: Di căn hạch vú
trong cùng bên kèm
theo di căn hạch nách.
+ pN3c: Di căn hạch
thượng đòn cùng bên


21

Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán.
M0: Không di căn xa.
Ml: Di căn xa.
Xếp loại Giai đoạn
Giai đoạn 0:

Tis

N0

M0

Giai đoạn I:

T1

N0

M0

Giai đoạn IIA:

T0,1

Nl

M0; T2

N0

M0

Giai đoạn IIB:

T2

Nl

M0; T3

N0

M0

Giai đoạn IIIA:

T0, 1,2

N2

M0 ; T3

Nl,2 M0

Giai đoạn IIIB:

T4

N0, 1,2

M0

Giai đoạn IIIC:

mọi T

N3

M0

Giai đoạn IV: mọi T

mọi N

Ml

1.3.3. Chẩn đoán mô học ung thư biểu mô tuyến vú [39],[40].
Theo phân loại mô bệnh học ung thư vú của Tổ chức Y tế thế giới 2012 [41]
* Không xâm nhập (tại chỗ):
- Ung thư biểu mô nội ống
- Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ
* Xâm nhập:
- UTBM ống xâm nhập không phải loại - UTBM tế bào khổng lồ dạng hủy
đặc biệt

cốt bào

- UTBM ống xâm nhập với thành phần - UTBM với hình ảnh carcinoma
nội ống trội (hỗn hợp)

màng đệm

- UTBM tiểu thùy xâm nhập

- UTBM với hình ảnh u hắc tố

- UTBM thể chế tiết

- UTBM mặt sàng xâm nhập

- UTBM thể tủy

- UTBM tế bào toan

- UTBM thể nhú xâm nhập

- UTBM tế bào túi

- UTBM thể vi nhú xâm nhập

- UTBM tế bào sáng giầu glycogen

- UTBM thể ống nhỏ

- UTBM dị sản

- UTBM dạng tuyến nang

+ Dị sản vẩy


22

- UTBM bán hủy

+ Dị sản tế bào hình thoi

- UTBM thể nhày và các u chế nhày khác

+ Dị sản xương và sụn

- UTBM đa hình

* Các loại khác:

+Loại hỗn hợp

+ Ung thư biểu mô vi ống xâm nhập
+ Các loại đặc biệt khác: u thần kinh nội tiết
Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể ống xâm lấn chiếm >80% UTV.
* Kỹ thuật chẩn đoán mô bệnh học ung thư tuyến vú và chẩn đoán hạch
di căn: bằng phương pháp nhuộm Hematoxylin – Eosin. Phương pháp này sử
dụng Hematoxylin và chất nhuộm Eosin để nhuộm tiêu bản. Quy trình bao
gồm các bước: nhận bệnh phẩm, cắt lọc bệnh phẩm, khử nước, đúc khối, cắt
mỏng, nhuộm sau đó đọc kết quả.
1.3.4. Chẩn đoán độ mô học: Dựa trên tiêu chuẩn của Scarff-Blom-Richarsdon.
Phân độ này dựa vào ba yếu tố: Sự hình thành các ống nhỏ, mức đa hình thái
nhân và hoạt động nhân chia. Mỗi yếu tố được cho từ 1 đến 3 điểm. Độ mô
học được xếp là tổng số điểm của ba yếu tố cộng lại. Độ I: biệt hóa rõ (3-5
điểm); Độ II: biệt hóa vừa (6-7 điểm); Độ III: biệt hóa kém (8-9 điểm) [42].
1.4. Điều trị ung thư vú
Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trị tại
chỗ, tại vùng (phẫu thuật, xạ trị) và phương pháp điều trị toàn thân (hóa trị,
nội tiết, miễn dịch).
1.4.1. Điều trị phòng bệnh
Một thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Mỹ cho thấy dùng tamoxifen
20mg/ngày cho các phụ nữ có nguy cơ mắc UTV giảm được tỷ lệ mắc căn
bệnh này so với nhóm chứng.
Cắt buồng trứng, cắt tuyến vú hai bên ở phụ nữ đã sinh con cũng được
đề cập tới, đặc biệt đối với các trường hợp có đột biến trên BRCA.
1.4.2. Phẫu thuật

23

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính trong UTV, đặc biệt là ở giai
đoạn chưa di căn. Có nhiều cách thức phẫu thuật được áp dụng tùy theo từng
giai đoạn của bệnh.
- Phẫu thuật cắt tuyến vú: Phương pháp phẫu thuật được áp dụng rộng rãi
nhất trong UTV là phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật
Patey). Phẫu thuật được thực hiện khi có chẩn đoán xác định UTV giai
đoạn I – IIIA (trừ N2).
- Phẫu thuật bảo tồn tuyến vú:
+ Chỉ định: Những bệnh nhân nữ được được chẩn đoán là ung thư vú
trên lâm sàng, xét nghiệm tế bào học, phim chụp vú, có khẳng định bằng mô
bệnh học u kích thước nhỏ hơn hoặc bằng 3cm, một ổ, hạch vùng được đánh
giá là No, N1, chưa có di căn xa, can xi hóa khu trú trên phim chụp.
+ Chống chỉ định tuyệt đối: Có nhiều u, đa ổ; Can xi hóa lan tỏa trên
phim chụp; Có tiền sử chiếu xạ vào vùng vú; Có thai.
- Phẫu thuật tạo hình tuyến vú có thể được thực hiện theo nhiều cách
thức khác nhau
- Phẫu thuật vét hạch nách:
Quy trình chuẩn đối với ung thư vú xâm lấn còn mổ được là vét hạch
nách chặng 1,2 (vét hạch ở bên ngoài và hạch sau cơ ngực bé). Quá trình
vét hạch nách trong phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên được tiến
hành như trong phẫu thuật vét hạch nách của điều trị bảo tồn vú về giới hạn
và các mốc liên quan. Trong quá tình vét hạch lưu ý bảo tồn tối đa thần
kinh đi qua vùng hố nách, các nhánh thần kinh liên sườn cánh tay [39].
1.4.3. Xạ trị
Xạ trị sau phẫu thuật thường quy với liều 45-50Gy trong 5 tuần
Chỉ đinh xạ trị được áp dụng như một điều trị bổ trợ khi:
- Có di căn hạch ≥ 4 hạch

- Diện cắt cách rìa khối u ≤ 1cm


24

- U từ T3 trở lên

- U đa ổ

- Diện cắt dương tính

- Cân nhắc TX nếu di căn 1-3 hạch

- Phẫu thuật bảo tồn
Xạ trị được chỉ định đối với những u tái phát tại chỗ, tại vùng (nếu chưa
được xạ trị trước đó) hoặc xạ trị triệu chứng, xạ chống chèn ép, xạ giảm đau trong
di căn xương [39].
1.4.4. Điều trị toàn thân
Hóa trị, nội tiết và miễn dịch- sinh học là ba phương pháp được áp dụng
điều trị toàn thân cho BN UTV. Tùy từng giai đoạn khác nhau mà mục tiêu
điều trị của ba phương pháp là khác nhau. Đối với UTV giai đoạn sớm, điều
trị bổ trợ toàn thân nhằm mục đích loại bỏ vi di căn và phòng tái phát. Ở giai
đoạn muộn mục tiêu điều trị là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung thư, giảm
nhẹ các triệu chứng của bệnh, tăng cường chất lượng sống và cải thiện thời
gian sống thêm cho bệnh nhân.
1.4.4.1. Điều trị hóa chất
Hóa chất có thể được chỉ định điều trị tiền phẫu, hậu phẫu với mục đích
làm giảm nguy cơ tái phát và di căn. Năm 1960 các nhà lâm sàng đã bắt đầu sử
dụng hóa chất nhưng chỉ để điều trị cho những UTV giai đoạn di căn. Ban đầu
các nhà khoa học đã phối hợp rất nhiều hóa chất bao gồm: uống Prednisolon,

Cyclophosphamide kết hợp tiêm tĩnh mạch Vincristin, Methotrexate và
Fluorouracil. Sự phối hợp này đã được chứng minh đạt đáp ứng tới 80% và kéo
dài thời gian sống còn trung bình lên 1 năm cho UTV giai đoạn muộn.
Giữa những năm 1970, Fisher and Bonadonna lần đầu tiên công bố tại
cuộc họp ASCO là hóa chất bổ trợ trên bệnh nhân UTV đã được phẫu thuật
triệt căn làm tăng thời gian sống còn không bệnh và thời gian sống còn toàn
bộ [43],[44]. Sau đó hàng loạt các công trình nghiên cứu được tiến hành và


25

chứng minh hiệu quả lớn của hóa trị trong điều trị UTV. Đa hóa chất có hiệu
quả cao hơn đơn hóa chất [45],[46].
Bước ngoặt tiếp theo là sự phối hợp hóa chất và nội tiết trong điều trị
ung thư vú cho BN có thụ thể nội tiết dương tính. Taxane ra đời vào thế kỷ 19,
đầu thế kỷ 20 tiếp tục đánh dấu một bước tiến mới trong hóa trị bổ trợ ung thư
vú. Cho đến nay đây vẫn là một hoạt chất hiệu quả cao nhất và là lựa chọn
hàng đầu của điều trị UTV tân bổ trợ và bổ trợ [47],[48].
Phác đồ AC-TH là một trong số phác đồ chuẩn đã được áp dụng trong
điều trị bổ trợ tại nhiều nước cho bệnh nhân UTV có Her 2 neu dương
tính [19].
1.4.4.2.Điều trị nội tiết
Điều trị nội tiết được chỉ định cho các bệnh nhân có thụ thể estrogen
và/hoặc progesteron dương tính [49],[50],[51],[52].
- Cơ sở của các biện pháp can thiệp nội tiết
Các can thiệp nhằm làm giảm lượng estrogen hoặc làm cho estrogen
không gắn được với thụ thể nội tiết hoặc làm giảm số lượng thụ TTNT của tế
bào u đều có thể có tác dụng điều trị UTV.
- Các phương pháp điều trị nội tiết trong ung thư vú
Liệu pháp nội tiết được áp dụng tuỳ theo tình trạng kinh nguyệt, tình trạng

thụ thể nội tiết và nguyện vọng của bệnh nhân.
+ Cắt buồng trứng:
Phương pháp này lần đầu tiên được Albert Schinzinger báo cáo tại hội
nghị ngoại khoa của Đức năm 1889 và đã được áp dụng rộng rãi đến bây giờ.
Sau này, người ta còn tiến hành cắt buồng ứng bằng tia xạ.
Bên cạnh phẫu thuật, tia xạ, các dẫn chất GnRH như goserelin (Zoladex),
leuprolide (Lupron) được dùng để ức chế buồng trứng tiết ra nội tiết tố.
+ Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc (selective estrogen
receptor modulator - SERM)