Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân theo dõi hội chứng kháng phospholipid tại bệnh viện bạch mai

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng kháng phospholipid (antiphospholipid syndrome: APS) là một
bệnh tự miễn hệ thống, được đặc trưng bởi tình trạng huyết khối tái diễn hoặc
các biến chứng sản khoa cùng với sự xuất hiện kéo dài của các kháng thể
kháng phospholipid trong cơ thể [1].
Cho đến nay, cơ chế bệnh sinh chính xác của hội chứng kháng
phospholipid chưa được xác định rõ ràng. Tuy nhiên, có hai giả thiết được đa
số các tác giả chấp nhận. Một là có sự xuất hiện và tồn tại của các kháng thể
kháng phospholilid. Hai là có sự khởi phát và thúc đẩy quá trình hình thành
huyết khối trong cơ thể người bệnh [2].
APS có thể là nguyên phát hay thứ phát sau lupus ban đỏ(SLE), đái
tháo đường, hội chứng Sjogren… Mặc dù vậy, các triệu chứng phân biết là rất
khó khăn và có rất ít sự khác biệt về biểu hiện lâm sàng của cả hai trạng thái
này. Biểu hiện lâm sàng của hội chứng APS thường gặp là tình trạng tắc mạch
(động mạch và tĩnh mạch), sảy thai liên tiếp, thai lưu, giảm tiểu cầu, thiếu
máu, tổn thương thận, tổn thương hệ thần kinh trung ương và tổn thương da
(ban dạng lưới- Livedo reticularis) …
Hiện nay, đã có nhiều tiến bộ về khoa học kỹ thuật nhằm làm sáng tỏ cơ
chế bệnh sinh, phát hiện bệnh, phác đồ điều trị nhưng APS vẫn còn là thách
thức với y học lâm sàng. Vì vậy, để hiểu rõ hơn về APS, chúng tôi tiến hành
đề tài:” Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh
nhân theo dõi hội chứng kháng phospholipid tại bệnh viện Bạch Mai” với 2
mục tiêu:
1. Đánh giá các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân theo dõi hội chứng
kháng phospholipid và
2.
Khảo sát một số chỉ số cận lâm sàng của
bệnh nhân theo dõi hội chứng kháng phospholipid tại Bệnh viên Bạch
Mai.

2

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1 LỊCH SỬ PHÁT HIỆN HỘI CHỨNG KHÁNG PHOSPHOLIPID
Kháng thể kháng phospholipid được phát hiện lần đầu năm 1906 bởi
Wasserman và cộng sự ở các bệnh nhân giang mai.
Năm 1941, Pangbon cùng các đồng nghiệp đã chiết tách được một protein
từ tim của bò nhằm sử dụng cho các nghiên cứu về miễn dịch và đặt tên là
cardiolipin [3]. Trong một thời gian dài, cardiolipin, bản chất là một phân tử
lipid phức hợp, chủ yếu được sử dụng trong các xét nghiệm chẩn đoán các
bệnh lây nhiễm qua đường tình dục.
Trong những năm tiếp theo, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các
kháng thể kháng cardiolipin cũng cũng tồn tại ở các bệnh nhân mắc các bệnh
tự miễn dịch [4].
Năm 1963, Bowie đưa ra báo cáo về các kháng thể lưu hành liên quan đến
tình trạng huyết khối ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống. Feinstein và
Rapaport sau đó phát hiện các kháng thể này có khả năng kéo dài thời gian
thử nghiệm thromboplastin và đặt tên chúng là yếu tố chống đông lupus.
Năm 1975, Nilsson và cộng sự công bố yếu tố chống đông lupus có liên
quan đến các tai biến sản khoa xảy ra cho người mẹ và bào thai [3].
Tuy nhiên, mãi tới năm 1983. Hughes và cộng sự lần đầu tiên mô tả một
tình trạng bệnh lý với hội chứng đông máu, xảy ra ở các động mạch và tĩnh
mạch, xuất hiện ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống dương tính với kháng thể
kháng cardiolipin và đặt tên là hội chứng kháng phospholipid [3][4].

3

1.2. CƠ CHẾ ĐÔNG CẦM MÁU [5]
1.2.1 Các yếu tố đông máu
Kí hiệu
I
II
III
IV
V
VII
VIII
IX
X
XI
XII
XIII

Tên thường dùng
Fibrinogen
Prothrmbin
Yếu tố tổ chức, thomboplastin
Ion canxi
Proaccelenrin, plasma accelerator globulin
Proconvertin
Yếu tố chống hemophilie A
Yếu tố chống Hemophilie B, yếu tố
chrismas
Yếu tố Stuart
Yếu tố chống Hemophilie C, plasma

thromboplastin antecedent
Yếu tô Hageman, yếu tố tiếp xúc
Yếu tố ôn định sợi huyết

Nơi cư trú
Trong huyết tương
Trong huyết tương
Trong mô
Trong huyết tương
Trong huyết tương
Trong huyết tương
Trong huyết tương
Trong huyết tương
Trong huyết tương
Trong huyết tương
Trong huyết tương
Trong tiểu cầu

1.2.2 Các giai đoạn quá trình cầm máu
Cầm máu có tính chất sinh mạng, nếu quá trình cầm máu có rối loạn (tăng
đông hoặc giảm đông) và mất kiểm soát thì đều có nguy cơ cao gây tử vong.
Quá trình cầm máu gồm 4 giai đoạn:
1.2.2.1 Co mạch tại chỗ
Khi thành mạch bị tổn thương, mạch máu lập tức co lại để làm giảm lưu
lượng máu và hạn chế sự mất máu. Co mạch là do sự co thắt của cơ trơn trong
thành mạch tại chỗ và do các phản xạ giao cảm. Trong các mạch máu nhỏ, co
mạch được duy trì nhờ sự giải phóng các chất gây co mạch do các tiểu cầu bắt
đầu kết tụ lại ở vị trí tổn thương và giải phóng ra. Một trong những chất đó là
serotonin. Co mạch tại chỗ làm hạn chế lượng máu chảy và tạo điều kiện hình
thành nút tiểu cầu.

1.2.2.2 Tạo nút tiểu cầu


4

Các tế bào tổn thương của thành mạch giải phóng ra ADP. ADP hấp dẫn
tiểu cầu đến tiếp xúc với các sợi collagen được bộc lộ ở thành mạch. Các tiểu
cầu trở nên hoạt hoá và khử hạt, giải phóng ADP, serotonin và những yếu tố
tiểu cầu cần cho sự đông máu. Sự giải phóng ADP của tiểu cầu hấp dẫn thêm
các tiểu cầu khác, làm chúng phồng lên và trở nên kết dính (tiểu cầu hoạt
hoá). Một số lớn tiểu cầu kết tụ ở chỗ tổn thương tạo thành nút tiểu cầu để bịt
miệng vết thương và tạo ra một bộ khung cho cục máu đông hình thành. Các
tiểu cầu hoạt hoá cũng giải phóng ra thromboxan A2, một chất gây co mạch
rất mạnh và prostaglandin H2, một chất kết tụ tiểu cầu. Khi nút tiểu cầu được
tạo ra máu sẽ ngừng chảy đối với những tổn thương nhỏ và tạo điều kiện để
hình thành cục máu đông
1.2.2.3 Tạo cục máu đông
Bản chất của đông máu là quá trình trong đó một số máu chuyển từ thể
lỏng sang thể đặc nhờ sự chuyển đổi một protein hoà tan trong huyết tương là
fibrinogen thành các sợi fibrin không hoà tan dưới tác dụng của chất trombin.
Các sợi fibrin kết lại với nhau thành một mạng lưới đan xen, giam giữ các tế
bào máu và các thành phần hữu hình có sẵn trong huyết tương để tạo ra cục
máu đông.
Tạo cục máu đông là một chuỗi các phản ứng phức tạp, gồm nhiều giai
đoạn, về cơ bản có thể chia làm 3 giai đoạn chính:
•

Tạo prothombinase

Giai đoạn này bắt đầu khi máu tiếp xúc với mô tổn thương (đông máu

ngoại sinh) hoặc khi không có mô tổn thương ( đông máu nội sinh).


5

Sơ đồ 1: Minh hoạ đông máu nội sinh và ngoại sinh
•

Tạo thrombin

Protrombin là một globulin có trong huyết tương và do gan sản xuất. Nó là
tiền chất không hoạt động của một enzym tiêu protein rất mạnh là trombin.
Với sự có mặt của ion calci, protrombinase sẽ chuyển protrombin thành
trombin.
•

Tạo fibrin

Fibrinogen là một protein hoà tan trong huyết tương, do gan sản xuất.
Trombin chuyển fibrinogen thành sợi fibrin đơn phân. Sau đó các fibrin đơn
phân tự trùng hợp hoá tạo thành mạng fibrin không hoà tan. Trombin cũng
hoạt hoá yếu tố XIII. Yếu tố XIIIh, với sự có mặt của ion calci làm mạng lưới
fibrin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hoá trị giữa các sợi fibrin.


6

1.2.2.4. Co cục máu đông và tan cục máu đông
•

Co cục máu đông

Ít phút sau khi cục đông được hình thành, nó bắt đầu co lại và giải phóng
hầu hết các dịch trong cục đông trong vòng 20 đến 60 phút. Dịch đó gọi là
huyết thanh. Huyết thanh chính là huyết tương đã bị lấy đi fibrinogen và hầu
hết các yếu tố đông máu khác, do đó huyết thanh không đông được.
Trong giai đoạn này, tiểu cầu vẫn đóng vai trò rất quan trọng. Nếu cục đông
không co lại được chứng tỏ số lượng tiểu cầu trong máu ngoại vi giảm. Sự co
cục máu đông kéo các bề mặt vết thương lại làm lòng mạch máu được mở ra
nếu trước đó nó bị tắc nghẽn bởi cục đông làm cho sự lưu thông của máu trở
lại bình thường, kích thích sự sửa chữa các mô tổn thương và làm tan cục máu
đông
•

Tan cục máu đông

Trong huyết tương có một euglobulin gọi là plasminogen. Khi được hoạt
hoá nó sẽ trở thành plasmin. Plasmin là 1 protein có tác dụng tiêu fibrin và
các chất khác xung quanh như fibrinogen, yếu tố V, yếu tố VIII, yếu tố II, yếu
tố XII. Khi plasmin được hình thành bên trong cục máu đông nó có thể làm
tan cục đông và cũng phá huỷ nhiều yếu tố đông máu có thể gây chảy máu.
Khoảng một ngày sau khi máu đông, chất hoạt hoá trong các mô tổn
thương và mach máu dược giải phóng có tác dụng chuyển plasminogen thành
plasmin và làm tan cục đông. Nhiều mạch máu nhỏ bị tắc nghẽn do các cục
đông có thể được khai thông trở lại nhờ cơ chế này. Ngày nay các chất hoạt
hoá plasminogen đã được tổng hợp bằng kỹ thuật tái tổ hợp gen và được dùng
để điều trị huyết khối trong động mạch, ví dụ như chế phẩm Alteplase (rTPA)
1.3.CÁC TỰ KHÁNG THỂ TRONG HỘI CHỨNG KHÁNG
PHOSPHOLIPID[6][7]
Phospholipid có vai trò quan trọng trong quá trình đông máu. Nó có vai trò

trong hoạt hóa yếu tố IX, yếu tố X và trong chuyển prothrombin thành


7

thrombin.
Khi kháng thể kháng phospholipid được sản xuất và can thiệp vào quá trình
đông máu. Chúng làm tăng nguy cơ phát triển cục máu đông không thích hợp
( huyết khối ) trong động mạch và tĩnh mạch.
1.3.1. Kháng thể kháng cardiolipin (aCL)
Cardiolipin là một phospholipid mang điện tích âm, trước đây được sử
dụng là kháng nguyên trong chẩn đoán giang mai.
Kháng thể Cardiolipin ( IgG , IgM , và đôi khi IgA ) được thường xuyên
chỉ định như là những kháng phospholipids phổ biến nhất. Nó dược phát hiện
bằng phản ứng ELISA.
1.3.2. Lupus anticoagulants (LA)
LA được phát hiện bằng xét nghiệm thời gian đông máu. LA bao gồm một
nhóm không đồng nhất các kháng thể kháng protein gắn PL, chủ yếu là β2GPI
và prothrombin. Kháng thể LA gây kéo dài trong thực nghiệm những thời
gian đông máu sau đây: activated partial thromboplastin time (aPTT), kaolin
clotting time (KCT), dilute Russel viper venom test (dRVVT).
Về mặt nguyên lý, xét nghiệm phát hiện LA nên được xem như là test sàng
lọc trước khi dung các xét nghiệm đặc hiệu.
1.3.3. Kháng thể kháng β2GPI( anti- β2GPI)
β2GPI là một glucoprotein bình thường trong máu, chức năng chưa thực sự
rõ ràng mặc dù nó có thể có vai trò của chất chống đông tự nhiên.
Anti- β2GPI được phát hiện bằng ELISA khi không có mặt phospholipid.
1.3.4. Kháng thể antiprothrombin
Kháng thể antiprothrombin được phát hiện bằng phản ứng ELISA
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH [3][8]

Cho đến nay, cơ chế bệnh sinh chính xác của hội chứng kháng
phospholipid chưa được xác định rõ ràng. Tuy nhiên, có hai giả thiết được đa


8

số các tác giả chấp nhận. Một là có sự xuất hiện và tồn tại của các kháng thể
kháng phospholilid. Hai là có sự khởi phát và thúc đẩy quá trình hình thành
huyết khối trong cơ thể người bệnh .

Sơ đồ 2: Cơ chế đông máu gây bệnh qua trung gian của APL[9].
Kháng thể kháng phospholipid một khi xuất hiện trong một số hoàn cảnh
nhất định có thể gắn với các tiểu cầu, các tế bào nội mô thành mạch và khởi
động các phản ứng tiền đông máu. Các kháng thể này cũng có thể hoạt hóa bổ
thể, dẫn đến các phản ứng dây chuyền sau đó như tập trung các tế bào viêm,
hoạt hóa các yếu tố tổ chức và gây tổn thương cho các tế bào. Kháng thể
kháng phospholipid cũng có thể gắn trực tiếp lên các tế bào và gây tổn thương
cho các tế bào đó.
Ở phụ nữ mang thai, huyết khối xảy ra ở tại nhau thai do các kháng thể gắn
vào các tế bào của lá nuôi của phôi thai, gây tổn thương mô và tế bào. Rối
loạn chức năng của tế bào lá nuôi và quá trình hoạt hóa bổ thể ở tổ chức của
nhau thai gây ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất giữa bào thai và người
mẹ. Đây được cho là lý do đằng sau các tai biến sản khoa như xảy thai, đẻ non
và thai lưu.


9

Sơ đồ 3: Cơ chế gây hoạt động của kháng thể kháng phospholipid trên
phụ nữ có thai[10].

1.5. PHÂN LOẠI[1]
Hội chứng kháng phospholipid được phân làm thể nguyên phát không tìm
thấy nguyên nhân.
Thể thứ phát xuất hiện sau nhiều tình trạng bệnh lý như lupus ban đỏ, đái
tháo đường, hội chứng Sjogren...
Một thể cấp tính đặc biệt của bệnh được gọi là hội chứng kháng
phospholipid tai họa (catastrophic APS, CAPS) được định nghĩa là một bệnh
huyết khối gây thuyên tắc tiến triển nhanh ảnh hưởng đồng thời ba hoặc hơn
cơ quan, hệ cơ quan, hoặc mô đưa đến những khiếm khuyết chức năng tương
ứng.
1.6. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM
1.6.1. Triệu chứng lâm sàng
Về mặt lâm sàng, hội chứng kháng phospholipid biểu hiện dưới hai tình
trạng bệnh lý là huyết khối tái diễn và các tai biến sản khoa.
Bệnh lý huyết khối: huyết khối trong hội chứng kháng phospholipid có thể
xảy ra ở bất kỳ mạch máu nào và bất kỳ ở đâu bao gồm động mạch, tĩnh mạch
và mao mạch. Huyết khối tĩnh mạch gồm: huyết khối tĩnh mạch sâu chi trên,
chi dưới, tắc mạch phổi, tĩnh mạch võng mạc…Huyết khối động mạch gồm:
mạch cảnh, động mạch võng mạc, động mạch dưới đòn, động mạch nách,
cung động mạch chủ…[11]. Tùy từng vị trí và mức độ của của huyết khối mà


10

biểu hiện lâm sàng của hội chứng kháng phospholipid có thể khác nhau ở mỗi
người bệnh. Các triệu chứng thường liên quan đến các cơ quan bị tổn thương
do huyết khối[12].
Triệu chứng thần kinh: là các biểu hiện của tai biến mạch não, thiếu máu
não thoáng qua hoặc nhồi máu não, đột quỵ thực sự, liên quan đến việc hình
thành huyết khối trong các mạch máu của não. Trong một số trường hợp các

tổn thương về thần kinh có thể do các cục máu đông xuất phát từ các nơi khác
như tim, động mạch dưới đòn, động mạch chủ...[2]
Triệu chứng tim mạch: huyết khối thành tim, bệnh lý mạch vành, nhồi máu
cơ tim đều có thể gặp trong hội chứng kháng phospholipid do các huyết khối
hoặc vi huyết khối ở hệ thống mạch vành. Các biểu hiện bệnh lý có thể là các
rối loạn nhịp tim, viêm màng trong tim, sùi van tim, hẹp hở các van tim[2]
[12].
Biểu hiện ngoài da: viêm tổ chức lưới, viêm tĩnh mạch, loét da, hoại tử
ngón, xuất huyết dưới móng. Các huyết khối của các mạch nhỏ dưới da là tổn
thương đằng sau các biểu hiện này.
Biểu hiện tại thận: huyết khối tĩnh mạch thận, huyết khối động mạch thận,
nhồi máu thận và bệnh lý cầu thận do kháng thể kháng phospholipid. Tổn
thương của các mạch máu thận gây ra tình trạng đái máu, protein niệu, suy
thận cấp và mạn. Bệnh lý cầu thận do kháng thể kháng phospholipid la một
thể đặc biệt liên quan đến việc hình thành huyết khối ở các tiểu động mạch
hoặc mao mạch cầu thận có thể dẫn đến suy thận cấp.[2][12]
Biểu hiện tại bộ máy hô hấp: biểu hiện thường gặp nhất của hội chứng
kháng phospholipid tại bộ máy hô hấp là nhồi máu phổi và huyết khối động
mạch phổi. Tuy nhiên bệnh lý mạch máu phổi không do nhồi máu và tăng áp
lực động mạch phổi đôi khi cũng được ghi nhận.[2]


11

Triệu chứng tiêu hóa: các biểu hiện tại bộ máy tiêu hóa khá đa dạng bao
gồm, hội chứng Budd-Chiari, huyết khối tĩnh mạch mạc treo tràng, huyết khối
tĩnh mạch cửa, viêm ruột do thiếu máu, nhồi máu ruột, nhồi máu gan hoặc
lách. Một số biểu hiện ít gặp như dò đại tràng hoặc viêm túi mật[4].
Các rối loạn về huyết học: dấu hiệu hay gặp nhất là giảm tiểu cầu. Tuy
nhiên, giảm tiểu cầu trong hội chứng kháng phospholipid hiếm khi nặng gây

biến chứng chảy máu. Các biểu hiện khác có thể gặp bao gồm thiếu máu
huyết tán, tăng prothrombin máu mắc phải.
Tai biến sản khoa: Các biến chứng sản khoa của hội chứng kháng
phospholipid khá đa dạng và có ý nghĩa quan trong trong chẩn đoán bệnh.
Sảy thai tái diễn không tìm thấy nguyên nhân. Sảy thai sớm diễn ra trước
tuần thứ 10 của thời kỳ thai nghén, sảy thai muộn sau 10 tuần mang thai mà
không tìm thấy bất kỳ rối loạn nào về nhiễm sắc thể của bố và mẹ, không có bất
thường về giải phẫu ở mẹ hoặc suy bánh rau mà có thể là nguyên nhân dẫn đến
tiền sản giật, chậm phát triển của thai và đẻ non[12]. Sảy thai liên tiếp ≥ 2 lần trở
lên có đến 20% do hội chứng kháng phospholipid. Tỷ lệ APL dương tính dai
dẳng 25%, xuất hiện ở bệnh nhân có ít nhất 4 lần thai lưu trước [13].
1.6.2.Cận lâm sàng
1.6.2.1. Xét nghiệm máu, huyết học
- Giảm tiểu cầu ở các mức độ khác nhau. Một số trường hợp có thể giảm
tiểu cầu nặng, dưới 50 G/L.
- Có thể có giảm hồng cầu và tan máu.
- Bất thường về các xét nghiệm đông máu như thời gian thromboplastin
kéo dài, tăng prothombin máu.
1.6.2.2. Xét nghiệm miễn dịch
- Có yếu tố chống đông lupus lưu hành.


12

- Kháng thể kháng cardiolipin dương tính phát hiện bằng phương pháp
miễn dịch ELISA.
- Kháng thể kháng β2-glycoprotein I dương tính phát hiện bằng phương
pháp miễn dịch ELISA
1.7. CHẨN ĐOÁN [1][12]
Chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid: dựa vào tiêu chuẩn quốc tể sửa

đổi 2006 do các chuyên gia nhóm họp tại Sydney, Australia đưa ra dựa trên
dựa trên tiêu chuẩn sơ bộ được xây dựng năm 1999 tại Sapporo, Nhật bản.
Tiêu chuẩn bao gồm các yếu tố sau:
- Tiêu chuẩn về lâm sàng
1. Hình thành huyết khối trong lòng mạch:
Có một hoặc nhiều đợt xuất hiện huyết khối ở động mạch, tĩnh mạch hoặc
các mạch máu nhỏ.
2. Tai biến sản khoa:
a. Có một hoặc nhiều lần xảy ra chết lưu của thai có hình thái bình thường
tại hoặc sau tuần thứ 10 của thời kỳ mang thai.
b. Có một hoặc nhiều lần xảy ra đẻ non của thai có hình thái bình thường
trước tuần thứ 34 của thời kỳ mang thai do:
(i) sản giật hoặc tiền sản giật nặng hoặc
(ii) có các dấu hiệu được nhận thấy của tình trạng suy rau thai.
c. Có ba hoặc nhiều hơn số lần xảy thai tự nhiên liên tiếp không giải thích
được lý do trước tuần thứ 10 của thời kỳ mang thai, với việc loại trừ các
nguyên nhân do bất thường về nhiễm sắc thể của bố mẹ, bất thường về
hormon hoặc giải phẫu của mẹ.
- Tiêu chuẩn về xét nghiệm
1. Có yếu tố chống đông lupus trong huyết tương, được phát hiện trong hai
hoăc nhiều hơn lần kiểm tra, cách nhau ít nhất 12 tuần.


13

2. Có kháng thể kháng cardiolipin (aCL) thuộc dòng IgG và/hoặc IgM
trong huyết thanh hoặc huyết tương, với nồng độ trung bình hoặc cao (ví dụ
>40 đơn vị GPL hoặc > 99 centile), trong hai hoặc nhiều hơn lần lần kiểm tra,
cách nhau ít nhất 12 tuần.
3. Có kháng thể kháng β2-glycoprotein I thuộc dòng IgG và/hoặc IgM

trong huyết thanh hoặc huyết tương (với nồng độ > 99 centile), xuất hiện
trong hai hoăc nhiều hơn lần kiểm tra, cách nhau ít nhất 12 tuần.
Chẩn đoán hội chứng kháng phospholilid khi có ít nhất một tiêu chuẩn
lâm sàng và một tiêu chuẩn xét nghiệm.
Chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid nặng dựa vào tiêu chuẩn của
Asherson và cộng sự 2003, gồm các yếu tố sau [14]:
1. Có bằng chứng tổn thương của 3 hoặc nhiều hơn các tạng, hệ thống và/hoặc
mô.
2. Các triệu chứng xuất hiện đồng thời hoặc trong vòng 1 tuần.
3. Có kết quả giải phẫu bệnh có tắc mạch ở ít nhất một tạng hoặc mô.
4. Xét nghiệm có kháng thể kháng phospholipid (yếu tố chống đông lupus
và/hoặc kháng thể kháng cardiolipin).
Chẩn đoán chắc chắn khi có cả 4 tiêu chuẩn:
Chẩn đoán có thể khi:
- Có cả 4 tiêu chuẩn nhưng chỉ có tổn thương ở 2 tạng, hệ thống và/hoặc mô.
- Có cả 4 tiêu chuẩn nhưng không có bằng chứng về xét nghiệm trong ít nhất
6 tuần do tử vong sớm ở bệnh nhân chưa được xét nghiệm kháng thể kháng
phospholipid trước khi có hội chứng kháng phospholipid nặng.
- Chỉ có tiêu chuẩn 1, 2 và 4.
- Chỉ có tiêu chuẩn 1, 3 và 4 và sự xuất hiện của tổn thương thứ 3 trên một
tuần nhưng dưới một tháng, mặc dù có điều trị chống đông.


14

1.8. ĐIỀU TRỊ [15]
Sau biến cố đầu tiên, bệnh nhân APS nên dùng warfarin suốt đời, mục tiêu
INR trong khoảng 2,5-3,5, đơn độc hay phối hợp aspirin 80 mg hàng ngày.
Bệnh lý về thai kỳ có thể được phòng ngừa bằng phối hợp heparin với
aspirin 80 mg hàng ngày. Immunoglobulin đường tĩnh mạch (IV Ig) 400

mg/kg/ngày trong 5 ngày cũng có thể phòng ngừa sẩy thai, còn glucocorticoid
không có hiệu quả.
Chưa có chứng cứ về điều trị cho bệnh nhân aPL khi không có biến cố lâm
sàng, tuy nhiên, aspirin 80 mg hàng ngày bảo vệ được bệnh nhân SLE không
xuất hiện biến cố huyết khối do aPL.
Một vài bệnh nhân APS và bệnh nhân CAPS bị các biến cố huyết khối tái
đi tái lại dù được điều trị kháng đông đầy đủ. Trong những trường hợp này, IV
Ig 400 mg/kg/ngày trong 5 này hoặc kháng thể đơn dòng kháng CD20 liều
375 mg/m2 mỗi tuần trong vòng 4 tuần có thể có ích.
Bệnh nhân CAPS, vốn được điều tại khoa săn sóc đặc biệt, không thể dùng
warfarin; trong tình huống này, nên dùng liều điều trị thấp của heparin
trọng lượng phân tử thấp. Trong những trường hợp giảm tiểu cầu do
heparin, thuốc ức chế yếu tố Xa hoạt hóa gắn phospholipid (phospholipidbound activated factor X, FXa), như là fondaparinux 7.5 mg tiêm dưới da
hàng ngày có hiệu quả.
Các thuốc trên được dùng ở liều cố định và không cần phải theo dõi sát;
tính an toàn của chúng trong 3 tháng đầu thai kì chưa được xác lập rõ.


15

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
35 Bệnh nhân điều trị tại - Bệnh viện Bạch Mại, có các tiêu chuẩn sau:
- Chẩn đoán theo dõi hội chứng kháng Phospholipid theo tiêu chuẩn quốc
tể sửa đổi 2006 do các chuyên gia nhóm họp tại Sydney, Australia nhưng
không đủ tiêu chuẩn lâm sàng hoặc cận lâm sàng.
- Tuổi > 16 tuổi.
2.2. THỜI GIAN NGHIÊN CỨU
Từ tháng 7/2013 đến tháng 3/2015.

2.3. ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU
Bệnh viện Bạch Mại
2.4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang có hồi cứu và tiến cứu.
2.4.2. Nội dung và các biến số nghiên cứu
- Nghiên cứu đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu: tuổi, giới, nguyên nhân
gây bệnh.
- Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu (xét nghiệm
huyết học, xét nghiệm tự kháng thể).
2.4.3. Vật liệu nghiên cứu
2.4.3.1. Bệnh phẩm
- Lấy 2 ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa có sẵn chất chống đông
EDTA – K3 (1,5 mg/ml) để xét nghiệm tế bào máu ngoại.
- Lấy 3 ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa có sẵn chất chống đông
Lithi Heparin để làm các xét nghiệm sinh hóa.


16

- Lấy khoảng 2 ml máu tĩnh mạch, vào 1 ống nghiệm nhựa có sẵn chất
chống đông citrate natri 3.2% (tỷ lệ máu/chống đông: 9/1) để làm xét nghiệm
đông máu, LA.
- Lấy khoảng 2 ml máu tĩnh mạch, vào 1 ốn nhựa có sẵn chất chống đông
để làm xét nghiệm các tự kháng thể.
2.4.3.2. Phương tiện dụng cụ nghiên cứu
- Máy đếm tự động XT2000i xét nghiêm tế bào máu ngoại vi.
- Máy sinh hóa Olympus làm xét nghiệm các xét nghiệm hóa sinh.
- Máy Advance làm xét nghiệm đông máu cơ bản, định lượng các yếu tố
đông máu.

- Máy đông máu tự động ALC TOP của Italia với hóa chất LCA sreen,
LAC confirm test với IgG, IgM.
2.4.4. Các kĩ thuật sử dụng và tiêu chuẩn đánh giá
2.4.4.1. Xét nghiệm phân tích tế bào máu ngoại vi
Đánh giá kết quả các chỉ số hồng cầu dựa theo tiêu chuẩn hằng số sinh học
người Việt Nam 2003 và Diagnostics Hematology 1998.
2.4.4.2. Xét nghiệm đông máu:
- Thời gian prothrombin: (PT: prothrombin time)[16][17]
Nguyên lý: Máu chống đông bằng natri citrat sẽ được phát động quá trình
đông máu theo con đường ngoại sinh khi hồi phục canxi và có mặt
thromboplastin. Dưạ vào đặc tính này, người ta khảo sát thời gian đông của
huyết tương sau khi cho thừa thromboplastin, canxi để đánh giá các yếu tố
đông máu đường ngoại sinh (phức hệ prothrombin: II, V, VII, X)
Kết quả: Kết quả PT có thể biểu thị bằng thời gian (giây) hoặc bằng phần
trăm (%), chỉ số INR (International Normalized Ratio).
Bình thường: PT trong khoảng từ 11-13 giây, PT% : 70-140%. PT% giảm khi
dưới 70%, giảm nặng khi dưới 40%; gặp trong các trường hợp suy giảm
đường đông máu ngoại sinh: suy chức năng gan, thiếu vitamin K, điều trị
thuốc kháng vitamin K….


17

- APTT: (Activated Partial Thromboplasin Time – Thời gian thromboplastin
từng phần hoạt hóa).[16][17]
Nguyên lý: Thời gian phục hồi calci của huyết tương citrate hóa sau khi ủ
với một lượng thừa Kaolin (hoạt hóa yếu tố tiếp xúc) và cephalin (thay thế
yếu tố 3 tiểu cầu) giúp đánh giá chính xác các yếu tố khác của đường đông
máu nội sinh. Với xét nghiệm này, điều kiện hoạt hóa yếu tố tiếp xúc cũng
như số lượng, chất lượng tiểu cầu trong mẫu kiểm tra không ảnh hưởng đến

kết quả xét nghiệm.
Kết quả: Trị số bình thường của chỉ số bệnh/chứng (rAPTT) từ 0.8-1.2 APTT
kéo dài khi rAPTT > 1.25; Thường gặp trong giảm đông đường đông máu nội
sinh do thiếu hụt yếu tố đông máu (Hemophilia…) hoặc do chất kháng đông lưu
hành (lupus ban đỏ, bệnh Leukemia cấp, điều trị heparin…).
- Định lượng fibrinogen theo phương pháp Clauss.
Nguyên lý: Sau khi thêm thrombin vào huyết tương thì huyết tương sẽ bị
đông. Thời gian đông phụ thuộc hàm lượng fibrinogen trong hyết tương. Dựa
vào đó, người ta cho dư thrombin để đánh giá nông độ fibrinogen.
Kết quả:
•
•
•
•

Bình thường từ 2-4 g/l
Khi < 2g/l: giảm nhẹ
<1g/l: giảm nặng; Gặp trong các tình trạng bệnh lý như DIC, suy gan nặng…
Fibrinogen tăng khi >4 g/l; Gặp trong các tình trạng viêm nhiễm, thai
ghén.

- Định lượng D- Dimer: Sử dụng phương pháp miễn dịch gắn hạt latex.
Trị số bình thường là < 0,5 mg/l. [17]
2.4.4.3. Các xét nghiệm tự kháng thể


18

-Xét nghiệm Cardiolipin: Hiện nay, các kháng thể kháng cardiolipin được
định lượng bằng phương pháp miễn dịch enzyme ( ELISA)[17].

Đánh giá kết quả: theo kết quả tại Bệnh viện Bạch Mai
IgG

IgM

Âm tính <10

Âm tính <7

Nghi ngờ =10

Nghi ngờ =7

Dương tính >10

Dương tính >7

- Xét nghiệm aLP (IgM, IgG)
Đánh giá kết quả:
Âm tính <10
Nghi ngờ =10
Dương tính >10
- Xét nghiệm Anti- β2GPI được phát hiện bằng ELISA khi không có mặt
phospholipid.[17]
Đánh giá kết quả: theo kết quả tại Bệnh viện Bạch Mai (IgG, IgM)
Âm tính <5
Nghi ngờ 5- 8
Dương tính >8
- Xét nghiệm LA: Xét nghiệm LA đơn giản, đánh giá và kết luận LA dương
tính phải theo các tiêu chuẩn sau đây: (1) kéo dài thời gian cục máu đông phụ

thuộc phospholipid; (2) bằng chứng của sự ức chế được thể hiện bằng nghiên
cứu trộn lẫn (mixing studies); (3) bằng chứng của tính phụ thuộc
phospholipid; (4) loại trừ tất tình trạng ức chế đặc hiệu của bất kì yếu tố đông
máu nào. Về mặt nguyên lý, xét nghiệm phát hiện LA nên được sử dụng như
là test sàng lọc sau đó xác nhận bằng test đặc hiệu.
Đánh giá kết quả: dương tính hoặc âm tính.
2.4.4.4. Chẩn đoán hình ảnh: tiến hành khi cần thiết.


19

2.5. Xử lý kết quả nghiên cứu
Các số liệu được thu thập và xử lý theo thuật toán thống kê y học, sử dụng
phần mềm SPSS 20.
Kết quả nghiên cứu được thể hiện dưới dạng:
•
•

Tỷ lệ phần trăm (%).
Giá trị trung bình ().

CHƯƠNG 3


20

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm giới của nhóm nghiên cứu
Nhận xét: Trong các bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid, bệnh nhân

nam chiếm 11,4%, bệnh nhân nữ chiếm 88,6%.
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo lứa tuổi phát hiện bệnh.
Tuổi
16-19
20-29
30-39
40-49
>49
Tổng
±s

Số bệnh nhân
6
14
10
1
4
N=35
30,7 ± 12,4

Tỷ lệ %
17,1
40
28,6
2,9
11,4
100

Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi
Nhận xét: dựa vào bảng số liệu ta thấy :

- Nhóm tuổi từ 20 29 chiếm tỷ lệ cao nhất,chiếm 40%.
- Nhóm chiếm tỷ lệ thấp nhất là nhóm tuổi từ 4049, chiếm 2,9%
- Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu (n=35) là 30,7 ± 12,4.
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nguyên nhân(n = 35)
Nguyên phát
Thứ phát

Số lượng
0
35

%
0
100

Nhận xét: Hội chứng kháng phospholipid thứ phát chiếm tỷ lệ 100%,
trong khi đó không có bệnh nhân nào có hội chứng APS nguyên phát.


21

3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
Bảng 3.3. Phân bố tần suất các triệu chứng lâm sàng(n=35)
T
T
1
2
3

Triệu chứng

Tỉ lệ (%)

3/35
8/35
1/35

8,6
22,9
2,9

0

0

0

0

0
0
0
0
2/35
0
2/35
0
2/35
0

0
0
0
0
5,7
0
5,7
0
5,7
0

Sảy thai liên tiếp >2 lần
Thai lưu
Huyết khối
Tĩnh mạch
mạch não
(TM)
Động
mạch(ĐM
Nhồi máu cơ
tim
Huyết khối
TM
mạch thận
ĐM
Huyết khối
TM
mạch phổi
ĐM
Huyết khối

TM
mạch cảnh
ĐM
Chi trên TM
Huyết khối
ĐM
mạch chi
Chi
TM
dưới
ĐM

4
5
6
7
8

9

Số bệnh nhân

Biểu hiện
ngoài da

Vết loét
5/35
14,3
Viêm tổ chức
0

0
lưới
Hoại tử đầu chi
2/35
5,7
Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử thai nghén nặng nề: sảy thai liên tiếp

(8,6%), thai lưu (22,9)chiếm tỷ lệ cao nhất,sau đó là các biểu hiện ngoài da:
vết loét (14,2%), hoại tử đầu chi (5,7%)và huyết khối tĩnh mạch (17,1%)
Bảng 3.4. Tế bào máu ngoại vi
STT
1

Triệu chứng
Hồng cầu
N=35

Số bệnh
nhân

%

±s
3,6 ± 0,8

<3,5T/l

14

40

≥3,5T/l

21

60


22

≥120g/l

2

Huyết sắc 100-<120g/l
tố
80-<100g/l
N=35
<80g/l

3

4

12

34,3

10

28,6
105,7 ± 23,5

7

20

6

17,1

Bạch cầu

< 4G/l

4

11,4

N=35

≥4G/l

31

88,6

Tiểu cầu

<100G/l

8

22,9

N=35

≥100G/l

7,3 ± 4,4

191,8 ± 98,8
27

77,1

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có giảm hồng cầu khá cao 40%. Tỷ lệ bệnh
nhân giảm bạch cầu, tiểu cầu lần lượt là 11,4% và 22,9%.
- Giá trị trung bình của hồng cầu (n=35) là 3,6 ± 0,8 (T/l), của bạch cầu là 7,3
±4,4 (G/l), của tiểu cầu là 191,8 ± 98,8 (G/l).
- Có 17,1% bệnh nhân thiếu máu nặng, 48,6% thiếu máu vừa và nhẹ.
Bảng 3.5. xét nghiệm đông máu
STT
Triệu chứng
1
Thời gian PT kéo dài(hay tỷ lệ
% PT giảm)
2
Thời gian APTT kéo dài
3

D-dimer > 0,5mg/l
4
Fibrinogen giảm
5
LA
(+)
(X=8)
(-)

Số bệnh nhân
2/35

Tỷ lệ %
5,7

18/35
15/16
5/35
2/8
6/8

51,4
93,8
13,9
25
75


23

Nhận xét: Trong các bệnh nhân APS, tỷ lệ bệnh nhân có thời gian aPTT
kéo dài và d-dimer tăng là cao, chiếm 51,7% và 93,8% số bệnh nhân được
làm 2 xét nghiệm này. Trong khi đó tỷ lệ bệnh nhân có thời gian PT kéo dài
thấp (5,7%).Có 8 bệnh nhân được làm xét nghiệm LA, 25% trong số đó
dương tính.
Bảng 3.6. Đặc điểm thời gian APTT kéo dài
ST
T
1

Hình thái
Bệnh/chứng
1,2-2

2
3
4

Số bệnh nhân

Tỷ lệ %

12

66,7

2-3
>3

3

3

16,7
16,7

Tổng

18

100%

Nhận xét: trong số các bệnh nhân có APTT kéo dài thì hình thái bệnh/chứng
từ 1.2-2 có tỷ lệ cao nhất, chiếm 66,7%.

Bảng 3.7. Các hình thái xuất hiện tự kháng thể trong APS
1

2

Tự kháng thể
Ig G (+)
Ig M (+)
Ig G (+)
IgM (-)
Kháng
Ig G (-)
phospholipid
IgM (+)
(X=30)
Ig G (-)

IgM (-)
Ig G (?)
IgM (?)
Ig G (+)
Ig M (+)
Ig G (+)
IgM (-)

Số bệnh nhân
Tỷ lệ %
5/30
16,7
9/30

30

3/30

10

13/30

43,3

0/30

0

6/35

17,1

13/35

37,1

56,7

65,6


24

Kháng cardolipin
(X=35)

3

Kháng β2GPI
(X=30)

Ig G (-)
IgM (+)
Ig G (-)
IgM (-)
Ig G (?)
IgM (?)
Ig G (+)
Ig M (+)
Ig G (+)

IgM (-)
Ig G (-)
IgM (+)
Ig G (-)
IgM (-)
Ig G (?)
IgM (?)

4/35

11,4

11/35

31,4

0/35

0

3/30

10

4/30

13,3

3/30

10

14/30

46,7

7/30

23,3

33,3

Nhận xét: Các hình thái xuất hiện của các tự kháng thể xuất hiện đa dạng. Tỷ
lệ bệnh nhân có kết quả dương tính chung với kháng thể kháng cardiolipin là
cao nhất, chiếm 65,6% số bệnh nhân được làm xét nghiệm. Tỷ lệ bệnh nhân
có dương tính với kháng thể kháng phospholid và cardiolipin lần lượt là
56,7% và 33,3%.
Bảng 3.8. Sự xuất hiện của các tự kháng thể trên một bệnh nhân.
1
2
3
4
5

Hình thái
3 xét nghiệm dương tính
2 xét nghiệm dương tính
1 xét nghiệm dương tính

Số bệnh nhân

6
11
9

Tỷ lệ %
17,1
31,4
25,7

0 xét nghiệm dương tính
( âm tính hoặc nghi ngờ)
Tổng

9

25,7

35

100%


25

Nhận xét: Hình thái bệnh nhân có 2 xét nghiệm dương tính là cao nhất
31,4%. Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 xét nghiêm dương tính là 74,3%. Có
25,7% số bệnh nhân không có xét nghiệm nào dương tính.