Luận án so sánh hiệu quả của hóa – xạ trị trước mổ với hóa xạ trị sau mổ trong điều trị ung thư trực tràng giai đoạn II III

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

VƢƠNG NHẤT PHƢƠNG

SO SÁNH HIỆU QUẢ CỦA HÓA-XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ
VỚI HÓA-XẠ TRỊ SAU MỔ TRONG ĐIỀU TRỊ
UNG THƢ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN II - III

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NĂM 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

VƢƠNG NHẤT PHƢƠNG

SO SÁNH HIỆU QUẢ CỦA HÓA - XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ
VỚI HÓA - XẠ TRỊ SAU MỔ TRONG ĐIỀU TRỊ
UNG THƢ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN II - III
Chuyên ngành: Ngoại tiêu hóa
Mã số: 62720125

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. PGS.TS. CUNG THỊ TUYẾT ANH
2. PGS.TS. NGUYỄN VIỆT THÀNH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020


LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và
các kết quả trong luận án này là hoàn toàn trung thực và chƣa từng đƣợc công
bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Tác giả luận án

Vƣơng Nhất Phƣơng


MỤC LỤC
Trang
Lời cam đoan
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BẢNG Đ I CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC BIỂU Đ
DANH MỤC CÁC H NH
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU.............................................................................. 3
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 4
1.1. TẾ BÀO G C UNG THƢ ĐẠI - TRỰC TRÀNG ............................... 4

1.1.1 Tế bào gốc ung thƣ đại – trực tràng ................................................. 4
1.1.2. Tế bào gốc ung thƣ trong diễn tiến của ung thƣ đại - trực tràng .... 6
1.2. SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG UNG THƢ ĐẠI - TRỰC TRÀNG . 11
1.2.1 Gen sinh ung, gen ức chế bƣớu và các dấu ấn sinh học ................ 11
1.2.2 MicroRNAs và ung thƣ đại – trực tràng ........................................ 14
1.3. UNG THƢ TRỰC TRÀNG ................................................................. 19
1.3.1. Dịch tễ học .................................................................................... 19
1.3.2. Chẩn đoán và đánh giá .................................................................. 19
1.3.3. Xếp giai đoạn ................................................................................ 26
1.3.4. Giải phẫu bệnh .............................................................................. 27
1.3.5. Điều trị........................................................................................... 28
Chƣơng 2: Đ I TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 43
2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU .................................................................. 43


2.2. Đ I TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................. 43
2.3. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU ..................................... 44
2.4. CỠ MẪU .............................................................................................. 44
2.5. BIẾN S NGHIÊN CỨU .................................................................... 45
2.6. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................... 47
2.6.1 QUI TRÌNH HÓA - XẠ TRỊ Đ NG THỜI ...................................... 48
2.6.1.1 Chuẩn bị tâm lý bệnh nhân trƣớc điều trị ................................... 48
2.6.1.2 Qui trình xạ trị ............................................................................. 48
2.6.1.3 Hóa trị cùng lúc với xạ trị ........................................................... 51
2.6.1.4. Đánh giá lại tình trạng bƣớu sau bốn đến sáu tu n t nh từ lúc kết
thúc xạ trị ................................................................................................. 51
2.6.2 QUI TRÌNH PHẪU THUẬT ............................................................. 52
2.6.2.1 Phẫu thuật cắt trực tràng b ng nội soi ổ bụng ............................. 52
2.6.2.2 Phẫu thuật cắt trực tràng b ng mổ hở ......................................... 64
2.6.2.3 Sau phẫu thuật ............................................................................. 65

2.7. QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU .............................................................. 69
2.8. TH NG KÊ VÀ XỬ LÝ DỮ LIỆU .................................................... 71
2.9 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ................................................... 71
Chƣơng 3: KẾT QUẢ ..................................................................................... 72
3.1. ĐẶC ĐIỂM NHÓM NGHIÊN CỨU ................................................... 72
3.1.1. Tuổi ............................................................................................... 72
3.1.2. Giới t nh ........................................................................................ 72
3.1.3. Vị tr bƣớu ..................................................................................... 73
3.1.4. Độ di động của bƣớu ..................................................................... 73
3.1.5. Mức độ xâm lấn theo chu vi lòng ruột .......................................... 74


3.1.6. Giai đoạn bệnh .............................................................................. 75
3.1.7. Định lƣợng CEA ........................................................................... 76
3.1.8. Định lƣợng CA19-9 ...................................................................... 76
3.2. HÓA - XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ .............................................................. 77
3.2.1. Hậu môn nhân tạo trƣớc khi hóa - xạ trị ....................................... 77
3.2.2. Hóa chất dùng trong hóa - xạ trị trƣớc mổ .................................... 78
3.2.3. Đáp ứng lâm sàng sau hóa - xạ trị ................................................. 78
3.2.4. Đáp ứng về mặt giải phẫu bệnh sau hóa - xạ trị............................ 79
3.2.5. Giai đoạn bệnh sau khi hóa - xạ trị và phẫu thuật ypTNM ........ 79
3.2.6. Đánh giá độc t nh hóa - xạ trị ........................................................ 79
3.3. PHẪU THUẬT .................................................................................... 80
3.3.1. Các loại phẫu thuật đƣợc thực hiện ............................................... 80
3.3.2. Các loại phẫu thuật đƣợc thực hiện khi bƣớu cách bờ hậu môn từ 5
cm trở xuống ........................................................................................... 81
3.3.3. Mở thông hồi tràng ra da bảo vệ miệng nối .................................. 82
3.3.4. Các phƣơng pháp mổ .................................................................... 83
3.3.5. Diện cắt sau phẫu thuật ................................................................. 83
3.3.6. Lƣợng hạch thu hoạch đƣợc sau phẫu thuật ................................. 84

3.3.7. Thời gian phẫu thuật ..................................................................... 85
3.3.8. Lƣợng máu mất ............................................................................. 85
3.3.9. Các tạng bị xâm lấn đƣợc phẫu thuật kèm theo ............................ 85
3.3.10. Các biến chứng ............................................................................ 86
3.4. KẾT QUẢ S NG CÒN VÀ TỶ LỆ TÁI PHÁT TẠI CHỖ ............... 86


Chƣơng 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 89
4.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU ......................................... 89
4.2. HÓA - XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ .............................................................. 91
4.2.1. Hóa chất dùng trong hóa - xạ trị trƣớc mổ .................................... 91
4.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa - xạ trị ..................................... 93
4.3. PHẪU THUẬT .................................................................................... 99
4.3.1. Phẫu thuật tận gốc ......................................................................... 99
4.3.2. Phẫu thuật bảo tồn cơ thắt ........................................................... 103
4.3.3. Hóa - xạ trị trƣớc mổ không làm tăng thời gian phẫu thuật, lƣợng
máu mất và tai biến, biến chứng của phẫu thuật ................................... 106
4.4. TÁI PHÁT TẠI CHỖ, S NG CÒN KHÔNG BỆNH, VÀ S NG CÒN
TOÀN BỘ ..................................................................................................... 108
4.4.1. Tái phát tại chỗ ............................................................................ 108
4.4.2. Tỷ lệ sống còn toàn bộ và không bệnh (OS và DFS) ................. 110
4.5 GIỚI HẠN CỦA NGHIÊN CỨU ....................................................... 111
KẾT LUẬN ................................................................................................... 113
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
Tiếng Anh
ABC
ATP-binding Cassette
ALDH
Aldehyde Dehydrogenase
Adenomatous Polyposis
APC
Coli
Abdominoperineal
APR
Resection
America Society of Clinical
ASCO
Oncology
Bone Morphogenetic
BMP
Protein
CA
Carcinoma Antigen
Clinical Complete
cCR
Responde
CEA
Carcinoembryonic Antigen
CD
Cluster of Differentiation
CDH
Circular Detachable Head

COX
Cyclooxygenase
Circumferential Resection
CRM
Margins
CT
Computed Tomography
CTV
Clinical Target Volume
CXCR
Chemokine Receptor
Deleded in colorectal
DCC
carcinoma
DNA
Deoxyribonucleotic Acid
DRE
Digital Rectal Examination
ECG
Electrocardiogram
Extended Lateral Lymph
Node Dissection
Epithelial Growtn Factor
EGFR
Receptor
Epithelial Mesenchymal
EMT
Transition
Epithelial Cell Adhesion
EpCAM

Molecule
EUS
Endoscopic Ultrasound

Tiếng Việt


ii

ecMRI
FAP
FU
G
GITSG
GTV
HER
HGF
HNPCC
IBD
IMRT
Lgr
MAC
MMP
MMR
MRI
MSI
NCCTG
NSABP
NCI
PAI

pCR
PET
PD

Endocoil Magnetic
Resonance Imaging
Familial Adenomatous
Polyposis
Fluorouracil
Grade
Gastrointestinal Tumor
Study Group
Gross Tumor Volume
Human Epidermal growth
factor Receptor
Hepatocyte Growth Factor
Hereditary Nonpolyposis
Colorectal Cancer
Inflammatory Bowel
Disease
Intensity Modulated
Radiotherapy
Leucine-rich repeatcontaining G-protein couple
Receptor
Modification of the Astler Coller
Matrix Metalloproteinase
Mismatch Repair
Magnetic Resonance
Imaging
Microsatellite instability

North Central Cancer
Treatment Group
National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project
National Cancer Institute
Plasminogen Activator
Inhibitor
Pathological Complete
Responde
Positron Emission
Tomography
Programmed cell Death


iii

PDGF
PGE
PTEN
PTV
OCT
SDF
SPSS
TGF
TME
TNM
TRAIL
TRG
TRUS
VEGFR

VMAT
BN
HMNT
NC
PT

Platelet – derived Growth
Factor
Prostaglandin E
Phosphatase and TENsin
Homolog
Planning Target Volume
Octamer – binding
Transcription factor
Stromal cell – derived
Factor
Statistical Package for the
Social Sciences
Tumor Growth Factor
Total Mesorectal Excision
Tumor – Node – Metastasis
Tumor Necrosis factor related Apoptosis –
inducing Ligand
Tumor Regression Grade
Transrectal UltraSound
Vascular Endothelial
Growth Factor Receptor
Volumetric Modulated Arc
Therapy
Bệnh nhân

Hậu môn nhân
tạo
Nghiên cứu
Phẫu thuật


iv

ẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT
ATP-binding Cassette
Aldehyde Dehydrogenase
Adenomatous Polyposis Coli
Abdominoperineal Resection
Bone Morphogenetic Protein
Carcinoma Antigen
Clinical Complete Responde
Carcinoembryonic Antigen
Cluster of Differentiation
Circular Detachable Head
Circumferential Resection Margins
Computed Tomography
Clinical Target Volume
Chemokine Receptor
Deleded in colorectal carcinoma
Digital Rectal Examination
Electrocardiogram
Epithelial Growtn Factor Receptor
Extended Lateral Lymph Node
Dissection
Epithelial Mesenchymal Transition

Epithelial Cell Adhesion Molecule
Endoscopic Ultrasound
Endocoil Magnetic Resonance
Imaging
Familial Adenomatous Polyposis
Grade
Gross Tumor Volume
Hepatocyte Growth Factor
Human Epidermal growth factor
Receptor
Hereditary Nonpolyposis
Colorectal Cancer
Inflammatory Bowel Disease
Intensity Modulated Radiotherapy

Miếng gắn ATP
Men khử hydro trên chất aldehyde
Đa polip tuyến đại tràng
Cắt trực tràng qua ngã bụng và t ng
sinh môn
Protein di truyền hình dạng xƣơng
Kháng nguyên ung thƣ biểu mô
Đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng
Kháng nguyên ung thƣ biểu mô phôi
Nhóm biệt hóa
Đ u kết nối dạng tròn
Diện cắt vòng
Cắt lớp điện toán
Thể t ch đ ch trên lâm sàng.
Thụ thể của Chemokine

Bị xóa trong ung thƣ đại-trực tràng
Khám trực tràng b ng ngón tay
Điện tim
Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu mô
Nạo hạch bên mở rộng
Trung mô hóa biểu mô.
Phân tử kết d nh tế bào biểu mô
Siêu âm qua ngả nội soi
Hình ảnh cộng hƣởng từ với cuộn từ
trong lòng ruột.
Bƣớu ống tuyến gia đình
Độ mô học
Thể t ch thô của bƣớu
Yếu tố tăng trƣởng tế bào gan
Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu mô
ngƣời
Ung thƣ đại - trực tràng không do bệnh
đa polyp tuyến gia đình
Bệnh viêm ruột
Xạ trị tƣơng th ch mô


v

Leucine-rich repeat-containing Gprotein couple Receptor
Modification of the Astler - Coller
Mismatch Repair
Magnetic Resonance Imaging
Microsatellite instability
Plasminogen Activator Inhibitor

Pathological Complete Responde
PET: Positron Emission
Tomography
Programmed cell Death
Platelet – derived Growth Factor
Planning Target Volume
Octamer – binding Transcription
factor
Stromal cell – derived Factor

Thụ thể cặp protein G chứa nhiều
Leucine
Biến thể của Astler - Coller
Sửa chữa không phù hợp
Hình ảnh cộng hƣởng từ
Bất ổn vi vệ tinh
Ức chế chất hoạt hóa bào tƣơng
Đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh học

Tumor Growth Factor

Yếu tố tăng trƣởng bƣớu.

Total Mesorectal Excision

Cắt toàn bộ mạc treo trực tràng.

Tumor – Node – Metastasis

Bƣớu – Hạch – Di căn xa.

Tumor Necrosis factor - related
Apoptosis – inducing Ligand

Chụp cắt lớp b ng hạt điện t ch dƣơng
Chết tế bào đƣợc lập trình
Yếu tố tăng trƣởng hƣớng tiểu c u
Thể t ch xạ trị đƣợc hoạch định
Yếu tố sao chép gắn Octamer
Yếu tố hƣớng tế bào mô đệm

Điểm gắn gây cái chết lập trình liên
quan với yếu tố hoại tử bƣớu.

Tumor Regression Grade

Độ thoái triển của bƣớu.

Transrectal UltraSound
Vascular Endothelial Growth
Factor Receptor
Volumetric Modulated Arc
Therapy

Siêu âm qua ngã trực tràng.
Thụ thể yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch
màu
Xạ trị góc phù hợp thể t ch

vi

DANH MỤC CÁC ẢNG
Trang
Bảng 1.1: Dấu ấn sinh học bề mặt thƣờng gặp của tế bào gốc ung thƣ đại –
trực tràng ........................................................................................................... 5
Bảng 1.2: Ứng dụng miRNAs trong chẩn đoán và điều trị Ung thƣ đại - trực
tràng ................................................................................................................. 18
Bảng 1.3: Phân loại TNM ............................................................................... 26
Bảng 1.4: Xếp giai đoạn .................................................................................. 27
Bảng 1.5: Phân độ mô học .............................................................................. 27
Bảng 1.6: Điều trị sau mổ (NCCN 2015)........................................................ 42
Bảng 3.1: Các loại phẫu thuật đƣợc thực hiện. ............................................... 80
Bảng 3.2: Các loại phẫu thuật đƣợc thực hiện khi bƣớu cách bờ hậu môn từ 5
cm trở xuống. .................................................................................................. 81
Bảng 3.3: Các phƣơng pháp phẫu thuật đƣợc thực hiện. ................................ 83
Bảng 3.4: Diện cắt sau phẫu thuật................................................................... 83
Bảng 3.5: Lƣợng hạch sau phẫu thuật. ............................................................ 84
Bảng 3.6: Thời gian mổ trung bình của từng loại phẫu thuật. ........................ 85
Bảng 3.7: Lƣợng máu mất trung bình của từng loại phẫu thuật. .................... 85
Bảng 3.8: Các tạng bị xâm lấn đƣợc phẫu thuật kèm theo. ............................ 85
Bảng 3.9: Các biến chứng (P> 0,6) ................................................................. 86
Bảng 3.10: Tỷ lệ sống còn toàn bộ, sống còn không bệnh, tái phát tại chỗ. .. 86
Bảng 3.11: Vị tr di căn. .................................................................................. 87
Bảng 3.12: Đặc điểm nhóm bệnh nhân tử vong.............................................. 87
Bảng 4.1: Nghiên cứu ngẫu nhiên hóa - xạ trị trƣớc mổ với Oxaliplatin trong
ung thƣ trực tràng. ........................................................................................... 93
Bảng 4.2: So sánh pCR giữa các nghiên cứu khác nhau................................. 95
Bảng 4.3: So sánh tỷ lệ phẫu thuật tận gốc giữa các nghiên cứu.................... 99

vii

Bảng 4.4: So sánh tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn cơ thắt giữa các nghiên cứu. .... 104
Bảng 4.5: So sánh tỷ lệ xì rò miệng nối giữa các nghiên cứu....................... 107
Bảng 4.6: Tỷ lệ tái phát tại chỗ. .................................................................... 109
Bảng 4.7: Sống còn toàn bộ và không bệnh.................................................. 111


viii

DANH MỤC CÁC IỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi của nhóm can thiệp và nhóm chứng. .................... 72
Biểu đồ 3.2: Phân bố giới tính của nhóm can thiệp và nhóm chứng. ............. 72
Biểu đồ 3.3: Vị tr bƣớu cách bờ hậu môn của nhóm can thiệp và nhóm
chứng. .............................................................................................................. 73
Biểu đồ 3.4: Mức độ di động của bƣớu ở nhóm can thiệp và nhóm chứng.... 73
Biểu đồ 3.5: Mức độ xâm lấn theo chu vi lòng ruột của nhóm can thiệp và
nhóm chứng. .................................................................................................... 74
Biểu đồ 3.6: Giai đoạn bệnh............................................................................ 75
Biểu đồ 3.7: Định lƣợng CEA......................................................................... 76
Biểu đồ 3.8: Định lƣợng CA19-9. ................................................................... 77
Biểu đồ 3.9: HMNT trƣớc điều trị hóa - xạ trị. ............................................... 77
Biểu đồ 3.10: Hóa chất dùng trong hóa - xạ trị trƣớc mổ. .............................. 78
Biểu đồ 3.11: Đáp ứng lâm sàng sau hóa - xạ trị. ........................................... 78
Biểu đồ 3.12: Đáp ứng về mặt bệnh học sau hóa - xạ trị. ............................... 79
Biểu đồ 3.13: Giai đoạn bệnh sau khi hóa - xạ trị và phẫu thuật (ypTNM) ... 79
Biểu đồ 3.14: Các loại phẫu thuật đƣợc thực hiện. ......................................... 80
Biểu đồ 3.15: Các loại phẫu thuật đƣợc thực hiện khi bƣớu cách bờ hậu môn

từ 5 cm trở xuống. ........................................................................................... 82
Biểu đồ 3.16: Mở thông hồi tràng ra da bảo vệ miệng nối. ............................ 82
Biểu đồ 3.17: Các phƣơng pháp phẫu thuật đƣợc thực hiện. .......................... 83
Biểu đồ 3.18: Diện cắt sau phẫu thuật. ........................................................... 84
Biểu đồ 3.19: Lƣợng hạch thu hoạch sau phẫu thuật. ..................................... 84
Biểu đồ 3.20: Sống còn không bệnh 2 năm. ................................................... 88
Biểu đồ 3.21: Tỷ lệ sống còn toàn bộ 2 năm. ................................................. 88


ix

DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1: Các phân tử vi môi trƣờng của tế bào gốc ung thƣ đại – trực tràng . 8
Hình 1.2: Nguồn gốc miRNAs ........................................................................ 15
Hình 1.3: Siêu âm qua ngã trực tràng đánh giá mức độ xâm lấn đến lớp cơ và
mỡ quanh trực tràng ........................................................................................ 23
Hình 1.4: Lớp cân mạc quanh trực tràng trên phim MRI ............................... 25
Hình 1.5: Quan điểm của Miles A và quan điểm của Heald (B) về sự lan
rộng của ung thƣ trực tràng. ............................................................................ 29
Hình 1.6: Sơ đồ cho thấy phẫu t ch TME đúng so với phẫu tích sai. Phẫu tích
nên đi giữa mạc của mạc treo trực tràng và mạc thành chậu để bảo đảm một
TME hoàn toàn. ............................................................................................... 30
Hình 1.7: Thiết đồ ngang tại ngang mức trực tràng giữa................................ 30
Hình 2.1: Xâm đánh dấu bƣớu. ....................................................................... 48
Hình 2.2: Các trƣờng chiếu xạ của ung thƣ trực tràng.................................... 50
Hình 2.3: Vị trí của các thành viên trong kíp mổ và vị trí của các trocar. ...... 54
Hình 2.4: Bộc lộ trƣờng mổ b ng cách đặt bệnh nhân trong tƣ thế đ u thấp,
nghiêng phải và kéo các quai ruột non về vùng bụng trên bên phải. .............. 55
Hình 2.5: Đối với bệnh nhân nữ, nên sử dụng một mũi khâu để treo tử cung

lên thành bụng. ................................................................................................ 55
Hình 2.6: Phẫu t ch đƣợc khởi đ u b ng rạch phúc mạc từ ụ nhô lên dọc bờ
phải động mạch chủ cho tới góc tá hỗng tràng. .............................................. 56
Hình 2.7: Phẫu tích phía sau bó mạch mạc treo tràng dƣới, bảo tồn các thân
th n kinh giao cảm, niệu quản và bó mạch sinh dục. ..................................... 56
Hình 2.8: Động mạch mạc treo tràng dƣới đƣợc bộc lộ và cắt cách gốc khoảng
2 cm hoặc sau chỗ chia của động mạch đại tràng trái. .................................... 57


x

Hình 2.9: Mặt phẳng vô mạch n m giữa mạc Toldt và mạc treo đại tràng,
phẫu tích c n theo mặt phẳng này và đƣợc thực hiện từ trong ra ngoài. ........ 57
Hình 2.10: Giải phóng đại tràng trái khỏi thành bụng. ................................... 58
Hình 2.11: Phẫu tích mặt sau trực tràng, c n nhận diện và bảo tồn th n kinh
hạ vị. ................................................................................................................ 58
Hình 2.12: Phẫu tích giữa mạc treo trực tràng và vách chậu trái, c n bảo tồn
th n kinh và niệu quản trái .............................................................................. 60
Hình 2.13: Cắt ngang mạc treo trực tràng. ...................................................... 61
Hình 2.14: Cắt ngang trực tràng b ng máy cắt-may tự động.......................... 62
Hình 2.15: Thực hiện miệng nối đại - trực tràng b ng một máy khâu nối vòng.
......................................................................................................................... 63
Hình 2.16: Lƣu đồ tiến hành nghiên cứu. ....................................................... 70
Hình 4.1: Vùng chậu sau khi đƣợc phẫu thuật .............................................. 102
Hình 4.2: Bệnh phẩm phẫu thuật .................................................................. 103
Hình 4.3: Kiến nghị phác đồ điều trị ung thƣ trực tràng............................... 114


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thƣ trực tràng là loại ung thƣ phổ biến đứng hàng thứ năm ở Việt
Nam [1], và đứng hàng thứ ba ở Hoa Kỳ. Mỗi năm, g n 40.000 ngƣời đƣợc
chẩn đoán bị bệnh này tại Hoa Kỳ [4].
Khó khăn lớn nhất trong điều trị bệnh này là giảm nguy cơ tái phát tại
chỗ nhƣng vẫn có thể bảo tồn đƣợc chức năng cơ thắt để nâng cao chất lƣợng
sống của bệnh nhân. Kỹ thuật mổ cắt trọn mạc treo trực tràng góp ph n rất lớn
trong việc giảm tái phát tại chỗ. Tuy nhiên, khi bệnh ở giai đoạn II-III, nếu chỉ
phẫu thuật đơn thu n, tỷ lệ tái phát tại chỗ có thể lên đến 30% -40% [55].
Từ năm 1970, nhiều công trình nghiên cứu nhƣ GITSG 7175
(Gastrointestinal Tumor Study Group), NCCTG 79475 (North Central Cancer
Treatment Group), Mayo/ NCCTG, NSABP R-02 (National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project đã chứng minh hóa - xạ trị sau mổ có thể
làm giảm nguy cơ tái phát tại chỗ đến 34%, đặc biệt đối với ung thƣ trực tràng
giai đoạn II-III. Năm 1990, Viện ung thƣ quốc gia Hoa kỳ đã cho xuất bản
―Bảng đồng thuận trong điều trị ung thƣ trực tràng‖, trong đó nêu rõ điều trị
đa mô thức là tiêu chuẩn mới trong điều trị bệnh này [85].
Cũng trong thời gian này, có những nghiên cứu tại Châu Âu chọn
phƣơng pháp hóa- xạ đồng thời trƣớc phẫu thuật cho thấy nhiều ƣu điểm hơn
so với hóa-xạ trị sau mổ. Cơ sở của việc chọn lựa hóa-xạ trị trƣớc mổ là mô
bƣớu trƣớc phẫu thuật dồi dào oxy hơn nên nhạy xạ hơn; ruột non t sa xuống
vùng chậu, sẽ t bị chiếu xạ hơn do trực tràng còn nguyên vẹn; tỷ lệ bảo tồn
đƣợc cơ thắt hậu môn nhiều hơn so với hóa-xạ trị đồng thời hậu phẫu. Thử
nghiệm lâm sàng CAO/ARO/AIO-94 tại Đức so sánh hóa-xạ trị đồng thời
trƣớc mổ với hóa- xạ đồng thời sau mổ đã cho thấy hóa- xạ trị đồng thời trƣớc
mổ giảm tỉ lệ tái phát tại chỗ là 6% so với 13%; tuy nhiên hai phƣơng pháp
này không khác nhau về sống còn toàn bộ [77].


2

Tại Việt Nam, nghiên cứu mô tả tiền cứu của tác giả Phạm Cẩm
Phƣơng trên 65 bệnh nhân ung thƣ trực tràng giai đoạn xâm lấn đƣợc hóa - xạ
trị trƣớc mổ kết hợp phẫu thuật tại Bệnh viện K và Bệnh viện Bạch Mai đã
cho kết quả rất tốt: 9,2% bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn, 93,1% bệnh nhân
có giảm thể t ch bƣớu, 53,8% bệnh nhân đƣợc phẫu thuật tận gốc, 15,4% bệnh
nhân đƣợc thực hiện phẫu thuật bảo tồn cơ thắt. [2]
Tại Bệnh viện Ung bƣớu TpHCM, chúng tôi đã áp dụng phẫu thuật kết
hợp hóa - xạ trị sau phẫu thuật để điều trị bệnh ung thƣ trực tràng giai đoạn IIIII từ những năm 2000, và đã có kết quả điều trị khá tốt: tỷ lệ tái phát tại chỗ
sau hai năm là 7,3%, tỷ lệ phẫu thuật tận gốc là 70%, tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn
cơ thắt là 40% [3]. Từ năm 2014, chúng tôi bắt đ u thực hiện hóa – xạ trị
trƣớc mổ. Câu hỏi đặt ra là ― Với những phƣơng tiện điều trị cũng nhƣ nguồn
nhân lực hiện có tại Bệnh viện Ung bƣớu TpHCM, phƣơng pháp hóa - xạ trị
trƣớc mổ có nâng cao tỉ lệ phẫu thuật tận gốc, phẫu thuật bảo tồn cơ thắt và
giảm tỉ lệ tái phát tại chỗ cho bệnh nhân ung thƣ trực tràng giữa và dƣới giai
đoạn II-III so với phƣơng pháp hóa – xạ sau mổ hay không?‖


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. So sánh tỷ lệ phẫu thuật tận gốc của hai nhóm nghiên cứu: hóa – xạ trị
trƣớc mổ và hóa – xạ trị sau mổ.
2. So sánh tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn cơ thắt của hai nhóm nghiên cứu.
3. So sánh thời gian phẫu thuật, lƣợng máu mất, tai biến, biến chứng sau
phẫu thuật của 2 nhóm nghiên cứu.
4. So sánh tỷ lệ sống còn không bệnh, sống còn toàn bộ và tái phát tại chỗ
hai năm của hai nhóm nghiên cứu.

4

Chƣơng 1:
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TẾ BÀO GỐC UNG THƢ ĐẠI - TRỰC TRÀNG
Các tiến bộ về chẩn đoán và điều trị ung thƣ đại - trực tràng vẫn chƣa
mang lại hiệu quả rõ nét trong việc gia tăng sống còn toàn bộ và không bệnh
vì tỷ lệ tái phát và di căn của bệnh này còn cao.
Tế bào gốc ung thƣ là nhóm tế bào có những đặc t nh của tế bào gốc
nhƣ tự làm mới, phân bào vô hạn, có tiềm năng biệt hóa theo nhiều hƣớng. Tế
bào gốc ung thƣ chiếm một tỷ lệ nhỏ trong khối bƣớu nhƣng có liên quan đến
di căn, tái phát và kháng thuốc sau đợt điều trị đ u tiên. Tế bào gốc ung thƣ
có thể đi vào tình trạng không hoạt động sau đợt điều trị và sau đó trở thành
nguồn gốc của bƣớu tái phát. Ngày nay, tế bào gốc ung thƣ đƣợc quan tâm
đặc biệt trong đánh giá hiệu quả điều trị và tiên lƣợng ung thƣ đại - trực tràng.
1.1.1 Tế bào gốc ung thƣ đại – trực tràng
Tế bào gốc ung thƣ đại - trực tràng chủ yếu đƣợc tạo ra từ tế bào đƣờng
ruột đã biệt hóa hoặc tế bào gốc của đƣờng ruột thông qua việc góp nhặt các
biến đổi di truyền chƣa đủ sức tạo ra ung thƣ.
Tế bào gốc ung thƣ đại - trực tràng có các đặc t nh sinh học của tế bào
gốc ung thƣ dạng đặc nhƣ:
- Tự làm mới và biệt hóa theo nhiều hƣớng.
- Yếu tố di truyền sinh ung cao.
- Hoạt động bất thƣờng của đƣờng dẫn truyền tín hiệu phân bào.
- Kháng hóa chất và tia xạ.
Tế bào gốc ung thƣ đại - trực tràng cũng có các đặc t nh sinh học của
niêm mạc đƣờng ruột bình thƣờng nhƣ:
- Phân bào vô hạn.

5

- Biệt hóa thành cơ quan chuyên biệt.
- Hoạt động của men telomerase.
Tế bào gốc ung thƣ thƣờng tham gia vào các hoạt động của nhiều
đƣờng dẫn truyền t n hiệu giúp duy trì tình trạng tế bào gốc và quá trình tự
làm mới của nó. Những đƣờng dẫn truyền t n hiệu bất thƣờng hay gặp ở tế
bào gốc ung thƣ đại - trực tràng là: Wnt/ꞵ-Catanin, Notch, TGF-ꞵ và
Hedgehog. Con đƣờng Wnt/ꞵ-Catanin đóng vai trò quan trọng trong việc duy
trì và tự làm mới tế bào gốc.
Tế bào gốc ung thƣ đại - trực tràng đƣợc nhận dạng thông qua các chất
đánh dấu bề mặt. Các chất đánh dấu bề mặt ch nh của tế bào gốc ung thƣ đại trực tràng bao gồm CD44, CD166, Lgr5, ALDH1, EpCAM. Các ph n tử này
có chức năng sinh học riêng biệt.
ảng 1.1: Dấu ấn sinh học bề mặt thƣờng gặp của tế bào gốc ung
thƣ đại – trực tràng
Dấu ấn sinh học bề Chức năng
mặt
CD44

Liên quan đến quá trình hình thành ung thƣ, kết d nh
và di cƣ của tế bào, kém nhạy cảm với t n hiệu chết
lập trình, tăng đề kháng với liệu pháp điều trị.

CD133

Tham gia điều hòa tế bào gốc, liên quan đến sống còn
và tái phát tại chổ.

CD166

Là ph n tử kết d nh tế bào, tham gia vào quá trình biến
tế bào tuyến thành tế bào ung thƣ.

Lgr5

Liên quan đến quá trình sinh ung, kháng 5Fu, tái phát.

EpCAM

Di căn hạch, xâm lấn mạch máu và di căn xa.

ALDH1

Biệt hóa kém, di căn xa, kháng thuốc, giai đoạn tiến xa
của bệnh.


6

1.1.2. Tế bào gốc ung thƣ trong diễn tiến của ung thƣ đại - trực tràng
Những chất đánh dấu trong tế bào gốc ung thƣ có vai trò chức năng
trong sự phân bào, di căn, kháng hóa – xạ trị và dòng thác phân bào đƣợc k ch
hoạt trong tế bào gốc ung thƣ. Kết quả là tế bào gốc ung thƣ đóng vai trò quan
trọng trong diễn tiến của bệnh ung thƣ và tiên lƣợng.
1.1.2.1 Tế bào gốc ung thƣ và di căn:
Di căn xa của tế bào ung thƣ là một quá trình phức tạp, bao gồm quá
trình gieo rắc, xâm nhập của tế bào ung thƣ nguyên phát vào hệ tu n hoàn, di
cƣ và xâm nhập qua lớp tế bào nội mạc mạch máu, xâm nhập vào mô, phân
bào và tân sinh mạch tế bào gốc ung thƣ là tế bào hạt giống cho xâm nhập và
di căn đến các tạng, do:

- Phân bào vô hạn.
- Thay đổi hình dạng để hòa nhập tốt hơn vào môi trƣờng mới khác với
bƣớu nguyên phát.
- Sự không đồng nhất đƣợc tạo ra từ phân bào không đối xứng sẽ sản
sinh ra nhiều loại tế bào bƣớu không đồng nhất phù hợp với nhiều vi môi
trƣờng mới. Điều này giải thích lý do có nhiều tế bào bƣớu không đồng nhất
trong khối bƣớu di căn.
1.1.2.2 Tế bào gốc ung thƣ di cƣ và di căn xa của ung thƣ đại - trực tràng
Không phải toàn bộ tế bào gốc ung thƣ trong bƣớu nguyên phát gây ra
di căn xa. Bƣớu di căn xa đƣợc hình thành từ phân nhóm chuyên biệt trong tế
bào gốc ung thƣ, gọi là tế bào gốc ung thƣ di cƣ. Tế bào gốc ung thƣ đƣợc
chia làm 02 phân nhóm bất động và di cƣ. Tế bào gốc ung thƣ bất động tồn tại
ở biểu mô thƣợng bì và đƣợc k ch hoạt ngay cả ở những san thƣơng lành t nh,
chịu trách nhiệm ch nh trong quá trình phân bào của khối bƣớu, duy trì tình
trạng biệt hóa thông qua tiến triển của bƣớu. Chúng không thể phân tán. Tế
bào gốc ung thƣ di cƣ gây ra quá trình phát triển xâm nhập nhanh chóng và
phân tán tế bào bƣớu. Tế bào gốc ung thƣ di cƣ phân bào không đối xứng và


7

tạo ra tế bào ung thƣ biệt hóa để hình thành phân bào và biệt hóa mới tại chổ.
Khi đó, tế bào gốc ung thƣ di cƣ sẽ di chuyển một đoạn ngắn và tiếp tục phân
bào không đối xứng để gia tăng k ch thƣớc khối bƣớu nguyên phát. Tế bào
gốc ung thƣ bất động và những tế bào khác có thể chuyển thành tế bào gốc
ung thƣ di cƣ ở bƣớu nguyên phát và di căn.
1.1.2.3 Trung mô hóa biểu mô EMT , tế bào gốc ung thƣ và di căn xa của
ung thƣ đại - trực tràng
Trung mô hóa biểu mô là quá trình mất đi các chất đánh dấu và hình
dạng của tế bào biểu mô, xuất hiện hình dạng và các chất đánh dấu của tế bào

trung mô. Tế bào ung thƣ chuyển dạng trung mô sẽ có t nh chất của tế bào
gốc ung thƣ. Thật sự các tế bào gốc không ung thƣ sẽ có đƣợc các đặc t nh
của tế bào gốc ung thƣ, khả năng tạo ra bƣớu gieo rắc và chất đánh dấu bề
mặt thông qua quá trình trung mô hóa biểu mô. Tế bào ung thƣ đại - trực
tràng trãi qua quá trình trung mô hóa biểu mô sẽ biểu hiện các chức năng của
tế bào gốc ung thƣ và tế bào biểu mô chuyển dạng trung mô nhƣ là biểu hiện
quá mức của Snail, Lgr5, CD133, CD44 và EpCAM.
Tế bào gốc ung thƣ và trung mô hóa biểu mô sẽ tƣơng tác với nhau ở
mức độ phân tử. Chất đánh dấu CD51 của tế bào gốc ung thƣ thông qua thụ
thể loại 1 và 2 của TGF-ꞵ, p-Smad2/3 trong nhân sẽ làm gia tăng điều hòa
gen liên quan đến quá trình trung mô hóa biểu mô nhƣ PAI1, MMP9 và Snail,
k ch hoạt di động tế bào và hình thành khối bƣớu. Ta có thể suy ra di căn của
ung thƣ đại - trực tràng xuất phát từ quá trình trung mô hóa biểu mô tế bào
gốc ung thƣ đại - trực tràng làm mất đi những đặc t nh của tế bào biểu mô, có
đƣợc nhiều dạng tế bào trung mô. Quá trình này giúp tế bào gốc ung thƣ đại trực tràng có khả năng di cƣ, xâm lấn, hòa nhập vào các tạng ở xa.


8

Hình 1.1: Các phân tử vi môi trƣờng của tế bào gốc ung thƣ đại – trực
tràng
―Nguồn: Yujuan Zhou, 2018‖[97]
1.1.2.4 Vi môi trƣờng bƣớu, tế bào gốc ung thƣ đại - trực tràng và di căn xa
Vi môi trƣờng của tế bào gốc là môi trƣờng sinh lý giúp duy trì các đặc
điểm sinh học của chúng. Những bất thƣờng của vi môi trƣờng có thể biến tế
bào gốc bình thƣờng thành tế bào gốc ung thƣ. Quá trình di căn đến cơ quan
chuyên biệt của tế bào ung thƣ và tế bào gốc ung thƣ khởi nguồn từ những t n
hiệu phát ra của vi môi trƣờng. Di căn gan rất thƣờng gặp trong ung thƣ đại trực tràng. Ngoài lý do giải phẫu học, thụ thể 4 của chemokine CXCR4)
đóng vai trò quan trọng trong di căn gan của ung thƣ đại - trực tràng. CXCR4
là thụ thể chuyên biệt của yếu tố 1 hƣớng tế bào mô đệm SDF-1). SDF-1

biểu hiện cao ở gan, thúc đẩy tế bào ung thƣ đại - trực tràng mang CXCR4 di
chuyển vào gan. Con đƣờng t n hiệu TGF-ꞵ trong tế bào gan tƣơng tác với thụ
thể alpha yếu tố phát triển hƣớng tiểu c u PDGF-α k ch hoạt phân bào và di
cƣ của tế bào ung thƣ đại - trực tràng. Kết quả là tế bào gan có biểu hiện