Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất platin(II) và palađi(II) với phối tử benzimidazolin 2 ylidene

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐINH THỊ HỒNG NGỌC

TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA PHỨC CHẤT PLATIN (II) VÀ PALADI (II)
VỚI PHỐI TỬ BENZIMIDAZONLIN-2-YLIDENE

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – 2019
A


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐINH THỊ HỒNG NGỌC

TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA PHỨC CHẤT PLATIN (II) VÀ PALADI (II)
VỚI PHỐI TỬ BENZIMIDAZONLIN-2-YLIDENE

Chuyên ngành: Hóa học vô cơ
Mã số: 8440112.01
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. NGUYỄN VĂN HÀ

Hà Nội – 2019
B


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành được luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô
giảng viên, cán bộ quản lí trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia
Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu.
Đặc biệt, với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn đến tiến
sĩ Nguyễn Văn Hà đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập,
nghiên cứu và thực hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Chủ nhiệm Khoa Hóa học trường Đại học
Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội, tập thể giảng viên, cán bộ nhân
viên bộ môn Hóa vô cơ đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học
tập cũng như thực hiện luận văn.
Xin cảm ơn tất cả bạn bè, đồng nghiệp và gia đình đã dành cho tôi những
tình cảm, động viên, chia sẻ trong những năm tháng vừa qua.
Ngoài ra, xin cảm ơn sự hỗ trợ kinh phí nghiên cứu từ quỹ Nafosted trong đề
tài nghiên cứu khoa học cơ bản “Thiết kế, tổng hợp, nghiên cứu tính chất phát
quang, khả năng xúc tác và hoạt tính chống ung thư của phức chất platin với một số
phối tử carbene dị vòng nitơ”, mã số 104.03-2017.14.
Dù đã cố gắng hết sức để hoàn thành đề tài này bằng tất cả sự nỗ lực của bản
thân, song không thể tránh khỏi những thiếu sót. Tôi rất mong nhận được sự góp ý
chân thành từ quý thầy cô và các bạn. Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng 12 năm 2019
Tác giả

Đinh Thị Hồng Ngọc

i


MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ................................................ iv
DANH MỤC CÁC HÌNH ..................................................................................... vi
DANH MỤC CÁC BẢNG ................................................................................... vii
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ................................................................................. viii
MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 3
1.1. Giới thiệu về carbene dị vòng nitơ (NHC) và phức chất kim loại chuyển
tiếp của NHC ......................................................................................................... 3
1.1.1. Carbene dị vòng nitơ (NHC) ......................................................................... 3
1.1.2. Phức chất kim loại chuyển tiếp của NHC ....................................................... 5
1.2.3. Đánh giá khả năng cho điện tử của các phối tử qua đầu dò là phức chất
palađi(II) N,N-diisopropyl benzimidazolin-2-ylidene (iPr2-bimy) (thông số HEP) ... 8
1.2. Giới thiệu chung về thiosemicacbazon ......................................................... 10
1.2.1. Thiosemicacbazon ....................................................................................... 10
1.2.2. Phức chất của thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp ..................... 11
1.3. Giới thiệu chung về platin và palađi ............................................................ 13
1.3.1. Platin ........................................................................................................... 13
1.3.2. Palađi .......................................................................................................... 14
1.4. Một số phương pháp vật lý nghiên cứu cấu trúc phối tử và phức chất ...... 15
1.4.1. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân .................................................. 15
1.4.2. Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể ..................................................... 16
1.5. Phương pháp xác định tính độc tế bào ung thư (cytotoxic assay) đối với tế
bào nuôi cấy dạng đơn lớp .................................................................................. 17
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM ................. 19
2.1. Đối tượng, nội dung và phương pháp nghiên cứu ....................................... 19
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................. 19

2.1.2. Nội dung nghiên cứu .................................................................................... 19
2.1.3. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................. 19
2.2. Thực nghiệm ................................................................................................. 20
ii


2.2.1. Tổng hợp phối tử thiosemicacbazon ............................................................. 20
2.2.2. Tổng hợp phức chất ..................................................................................... 21
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN....................................................... 26
3.1. Tổng hợp phức chất hỗn hợp của NHC và thiosemicacbazon của palađi(II)
và platin(II) .......................................................................................................... 26
3.2. Nghiên cứu xác định cấu trúc của các phức chất ........................................ 29
3.2.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H, 13C NMR, HMBC) của các phức chất ...... 29
3.2.2. Cấu trúc của các phức chất rắn ................................................................... 32
3.3. Xác định khả năng cho điện tử của một số thiosemicacbazon qua thông số
HEP2 .................................................................................................................... 35
3.4. Kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ung thư ................................ 38
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 40
PHỤ LỤC ............................................................................................................. 46

iii


DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Công thức

Công thức cấu tạo

N(4)-metyl thiosemicacbazon

Chữ viết tắt
Atm

aceton

thiosemicacbazon aceton

At

N(4)-phenyl
thiosemicacbazon

Atp

aceton
Thiosemicacbazon

Bt

benzandehit
N(4)-metyl thiosemicacbazon

Btm

benzandehit
N(4)-metyl thiosemicacbazon

Mtm

mesitaldehit

1,3-diisopropyl

iPr

benzimidazolin-2-ylidene

iv

2-bimy


[Pd2Br4(iPr2-bimy)]

Pd2L2Br4

[Pt2Br4(iPr2-bimy)]

Pt2L2Br4

v


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Cấu trúc điện tử của carbene và carbene dị vòng nitơ. ............................ 3
Hình 1.2: Sự tăng trưởng của các nghiên cứu về NHC theo SciFinder® [27]. ......... 4
Hình 1.3: Sự thay đổi nhóm thế và vòng azole trong NHC. ...................................... 5
Hình 1.4: Phức chất ([PdCl2(L)(NHC)], L = NHC, pyridine và triphenylphosphine.
................................................................................................................................ 6
Hình 1.5: Phức chất PEPSI. .................................................................................... 7

Hình 1.6: Phức chất [(6-phenyl-2,2’-bipyridine)PtII(N,N’-nBu2(NHC))]PF6. .......... 7
Hình 1.7 : Cấu tạo của phức chất mono – NHC (1) và phức bis – NHC (2). ............ 8
Hình 1.8: Nguyên tắc của thông số điện tử HEP. ..................................................... 9
Hình 1.9: Thông số HEP của một số phối tử 1 càng. ............................................... 9
Hình 1.10: Thông số HEP2 của một số phối tử 2 càng. ......................................... 10
Hình 1.11: Phức chất Triapine, DpC và COTI-2. .................................................. 12
Hình 1.12: Một số phức chất của platin(II). ........................................................... 14
Hình 1.13: Một số phức chất của palađi. ............................................................... 15
Hình 3.1: Phổ 1H NMR của phức chất [PdBr(Bt)(iPr2-bimy)] (D)......................... 29
Hình 3.2: Phổ 13C NMR của phức chất [PdBr(Bt)(iPr2-bimy)] (D). ...................... 30
Hình 3.3: Phổ hai chiều HMBC của phức chất [PdBr(Bt)(iPr2-bimy)] (D). ........... 32
Hình 3.4: Cấu trúc phân tử phức chất (a) [PdBr(Bt)(iPr2-bimy)] (D) và

(b)

[PdBr(Btm)(iPr2-bimy)] (E). .................................................................................. 33
Hình 3.5: Nguyên tắc của thông số điện tử HEP2 cho phối tử hai càng. ................ 35
Hình 3.6: Giá trị HEP2 của các phối tử. ............................................................... 36
Hình 3.7: Thông số HEP2 của các phối tử hai càng thiosemicacbazon.................. 36

vi


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1: Các phối tử tổng hợp được .................................................................... 26
Bảng 3.2: Các phức chất tổng hợp được ................................................................ 28
Bảng 3.3: Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 1H NMR của các phức chất ............ 30
Bảng 3.4: Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ 13C NMR của các phức chất đã tổng hợp
.............................................................................................................................. 31
Bảng 3.5: Góc liên kết trong phức chất D và E...................................................... 34

Bảng 3.6: Độ dài liên kết trong phức chất D và E ................................................. 34
Bảng 3.7: Khả năng gây độc tế bào của phức chất trên dòng tế bào MCF-7 ......... 38

vii


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Tổng hợp carbene dị vòng nitơ. .............................................................. 3
Sơ đồ 1.2: Phương pháp điều chế phức chất kim loại với NHC................................ 5
Sơ đồ 1.3: Cơ chế của phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon trong môi
trường trung tính (a) và trong môi trường axit (b). ................................................ 11
Sơ đồ 1.4: Mô hình tạo phức của thiosemicacbazon hai càng. ............................... 11
Sơ đồ 3.1: Quy trình tổng hợp phối tử thiosemicacbazon. ...................................... 27
Sơ đồ 3.2: Quy trình tổng hợp [PdBr2(iPr2-bimy)]2................................................ 27

viii


MỞ ĐẦU
Tuy mới được biết đến trong một vài thập niên gần đây, carbene dị vòng nitơ
(NHC) đã nhanh chóng trở thành một trong những hệ phối tử quan trọng nhất trong
hóa học cơ kim và xúc tác hữu cơ. Các phức chất của kim loại chuyển tiếp với phối
tử NHC hiện đã được sử dụng làm xúc tác cho rất nhiều loại phản ứng khác nhau,
như phản ứng ghép cặp, phản ứng trao đổi olefin, phản ứng đóng/mở vòng… Sự
thành công được xuất phát từ việc dễ dàng điều chỉnh tính chất điện tử cũng như
hiệu ứng không gian của các phối tử này bằng cách sử dụng các nhóm thế hay bộ
khung carbene một cách phù hợp, từ đó thay đổi hoạt tính của phức chất tương ứng.
Khi mở rộng ra, khả năng điều chỉnh tính chất điện tử và hiệu ứng không gian của
phức chất không chỉ thay đổi khả năng tương tác của phức chất với các chất nền
(substrate) mà còn thay đổi khả năng tương tác của phức chất với các vật chất khác,

trong đó có các phân tử sinh học trong tế bào. Khi xét từ khía cạnh này, có thể nhận
thấy tiềm năng ứng dụng rất lớn của các phức chất NHC kim loại chuyển tiếp trong
việc phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học. Thực tế, tuy đã có một số nghiên
cứu về hoạt tính sinh học của phức chất với kim loại chuyển tiếp trong một thập
niên trở lại đây, mảng nghiên cứu này thực sự vẫn còn rất nhiều tiềm năng phát
triển trong nhiều năm tới.
Khi nói đến các phức chất có hoạt tính sinh học, một trong những nhóm phối
tử truyền thống, được biết đến nhiều chính là các phối tử trên cơ sở
thiosemicacbazon. Các nghiên cứu đã cho thấy nhiều thiosemicacbazon và phức
chất của chúng là các tác nhân có hoạt tính sinh học mạnh mẽ. Chẳng hạn 3-amino2-pyridinecarboxaldehyde thiosemicacbazon (triapine), di-2-pyridylketone 4cyclohexyl-4-methyl-3-thiosemicacbazon (DpC), hay (E)-N′-(6,7-dihydroquinolin8(5H)-ylidene)-4-(pyridine-2-yl)piperazine-1-carbothiohydrazide

(COTI-2)

hiện

đang được đưa vào kiểm nghiệm lâm sàng chống ung thư ở pha I và pha II. Từ
trước tới nay, việc điều chỉnh hoạt tính thường được thay đổi một cách hai chiều
thông qua việc thay đổi nhóm thế của thiosemicacbazon hay thay đổi ion kim loại

1


trung tâm. Tuy vậy, có thể dễ dàng nhận thấy rằng sự thay đổi hai chiều này khó tạo
ra một thư viện đa dạng trong cấu trúc của các phức chất.
Trên cơ sở các phân tích đó, chúng tôi nhận thấy tiềm năng phát triển của
việc kết hợp các phối tử trên cơ sở thiosemicacbazon với carbene dị vòng nitơ trong
phức chất hỗn hợp của kim loại chuyển tiếp. Chúng tôi tin rằng việc kết hợp các hệ
phối tử có hoạt tính sinh học mạnh như thiosemicacbazon với hệ phối tử có khả
năng điều chỉnh tính chất điện tử, hiệu ứng không gian tốt như NHC có thể đem đến
những bất ngờ thú vị trong quá trình nghiên cứu. Chính vì vậy, chúng tôi chọn đề

tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất
platin(II) và paladi(II) với phối tử benzimidazonlin-2-ylidene”.
Là một trong những nghiên cứu đầu tiên theo hướng phức chất hỗn hợp của
NHC và phối tử trên cơ sở thiosemicacbazon, trong nghiên cứu này chúng tôi lựa
chọn một hệ carbene truyền thống là benzimidazolin-2-ylidene. Với hệ carbene này,
ngoài việc nghiên cứu tạo nên các phức chất hỗn hợp hoàn toàn mới để tìm kiếm
các hợp chất có hoạt tính sinh học, các phức chất palađi(II) tổng hợp được còn là
đầu đò để đánh giá khả năng cho điện tử của phối tử thiosemicacbazon, góp phần
định lượng hóa các tính chất cơ bản của hệ phối tử này. Trên cơ sở đó, đề tài được
thực hiện với các nội dung chính sau đây:
1. Tổng hợp các phức chất của platin(II) và paladi(II) với phối tử
benzimidazonlin-2-ylidene và phối tử trên cơ sở thiosemicacbazon.
2. Nghiên cứu thành phần và cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng
các phương pháp vật lý: phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, phương pháp
phổ cộng hưởng từ hạt nhân

13

C, phương pháp phổ hai chiều HMBC và phương

pháp phân tích cấu trúc nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.
3. Sử dụng phức chất hỗn hợp của palađi(II) để đánh giá khả năng cho điện
tử của các phối tử thiosemicacbazon.
4. Thử hoạt tính sinh học của một số phức chất tổng hợp được.

2


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Giới thiệu về carbene dị vòng nitơ (NHC) và phức chất kim loại chuyển

tiếp của NHC
1.1.1. Carbene dị vòng nitơ (NHC)
Carbene là tác nhân trung hòa về điện với nguyên tử carbon hóa trị II (Hình
1.1a). Khi nguyên tử carbon hóa trị 2 đó nằm trong hệ vòng có chứa dị tố là nitơ thì
carbene được gọi là carbene dị vòng nitơ (Hình 1.1b). Về mặt lịch sử, carbene dị
vòng nitơ mới được phân lập lần đầu bởi nhóm nghiên cứu của Arduengo vào năm
1991 trong một nghiên cứu được thực hiện đơn giản bởi đam mê khám phá trong
khoa học. Theo đó, khi khử hóa 1,3-diadamantylimidazolin iodua với NaH với sự
có mặt của chất xúc tác anion DMSO thu được chất rắn không màu 1,3diadamantyl-2,3-dihydro-1-H-imidazol-2-ylidene theo sơ đồ 1.1 [15].

Hình 1.1: Cấu trúc điện tử của carbene và carbene dị vòng nitơ.

Sơ đồ 1.1: Tổng hợp carbene dị vòng nitơ.
Sau nghiên cứu của Arduengo, cũng như nhiều hướng nghiên cứu khác,
NHC gần như bị lãng quên khi có rất ít nghiên cứu được công bố theo hướng này
(Hình 1.2). Tuy nhiên, trong một thập kỷ gần đây, các nghiên cứu về NHC và phức
chất của chúng lại được quan tâm trở lại và trở thành một trong những hướng
nghiên cứu được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm khi các phức chất này được phát
hiện có tiềm năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau như xúc tác, hợp chất

3


phát quang, hợp chất có hoạt tính sinh học, ... Thực tế, NHC đã và đang trở thành
một hệ phối tử có vài trò quan trọng nhất trong hóa học phức chất và cơ kim. Sự
thành công này có thể được giải thích bởi khả năng điều chỉnh một cách rất linh
hoạt về tính chất điện tử và hiệu ứng không gian của chúng thông qua việc lựa chọn
phù hợp các nhóm thế hay phần khung carbene của NHC (Hình 1.3).

Hình 1.2: Sự tăng trưởng của các nghiên cứu về NHC theo SciFinder® [27].

Hình 1.3: Sự thay đổi nhóm thế và vòng azole trong NHC.

4


Tổng kết lại, carbene dị vòng nitơ là các phối tử có khả năng cho điện tử
mạnh có thể điều chỉnh tính chất của điện tử và hiệu ứng không gian của NHC một
cách dễ dàng bằng cách thay đổi nhóm thế ˗R và vòng azole.
1.1.2. Phức chất kim loại chuyển tiếp của NHC
Các carbene dị vòng nitơ rất kém bền khi ở trạng thái tự do và do vậy rất khó
phân lập, bảo quản trong điều kiện thường. Tuy nhiên, sau khi tạo phức với kim loại
chuyển tiếp, các carbene được bền hóa, do đó phức chất của NHC tương đối bền và
có thể dễ dàng xử lý trong điều kiện thường. Có nhiều phương pháp tổng hợp phức
chất kim loại chuyển tiếp của NHC, trong đó có ba phương pháp quan trọng là phản
ứng của muối azoli trong bazơ với một số kim loại thích hợp, phản ứng chuyển từ
NHC tự do và phương pháp qua phức chất của bạc với NHC [33][35][52]. Ở cả ba
phương pháp này, phức chất của NHC với kim loại chuyển tiếp đều được phối trí
qua nguyên tử Ccarbene.

Sơ đồ 1.2: Phương pháp điều chế phức chất kim loại với NHC.
Các phức chất kim loại với phối tử NHC đang được nghiên cứu rộng rãi nhờ
các ứng dụng của nó trong thực tiễn như xúc tác, hợp chất phát quang cùng với
những ứng dụng trong y học.
Tác giả Mihai S. Viciu đã tổng hợp phức chất carbene [Pd(IPr)Cl2]2 và
nghiên cứu khả năng xúc tác của nó trong các phản ứng của amin có aryl clorua và

5

bromua. Kết quả cho thấy phản ứng không bị ảnh hưởng bởi oxy và nước và vì vậy
có thể thực hiện phản ứng amin hóa trong không khí và trong các dung môi không
pha loãng. Tác giả L. Boubakri và cộng sự đã tổng hợp thành công chuỗi các phức
chất của palađi với phối tử NHC như ([PdCl2(NHC)2], [PdCl2(L1)(NHC)]
[PdCl2(L2)(NHC)] (Hình 1.4) với L1, L2 lần lượt là pyridine và triphenylphosphine
và nghiên cứu khả năng xúc tác của nó cho các phản ứng Sonogashira và Suzuki–
Miyaura giữa arylhalides, phenylacetylene, và axit phenylboronic. Các phức chất
này là một trong những xúc tác palađi đầu tiên được báo cáo có hiệu quả cao trong
xúc tác của các phản ứng Sonogashira với chất nền arylchloride [17].

Hình 1.4: Phức chất ([PdCl2(L)(NHC)], L = NHC, pyridine và triphenylphosphine.
Giáo sư Mike Organ tại Đại học York, cùng với các đồng nghiệp đã phát
triển một hệ xúc tác của NHC với kim loại palađi(II) bằng cách cho PdCl2 phản ứng
với một phối tử NHC cồng kềnh (IPr) và một phối tử 3-chloropyridine (Hình 1.5).
Đây là một trong những chất xúc tác ổn định trong không khí và nước, nó có hoạt
tính xúc tác mạnh cho các phản ứng như phản ứng Negishi Couplings, Suzuki
Couplings,

Buchwald-Hartwig

Aminations,

Kumada

Couplings,

Tandem

Methodology, ... Hiện nay, hệ phức chất này đã được thương mại hóa với tên gọi là
PEPSI (Pyridine-Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation).

Ngoài ứng dụng làm xúc tác, phức chất NHC cũng được chú ý mở rộng
nghiên cứu về hoạt tính sinh học và tính chất phát quang. Một nghiên cứu rất đáng
chú ý là công trình gần đây của Che và cộng sự [48]. Trong đó, một dãy phức chất
phát quang của platin(II) với phối tử hỗn hợp carbene dị vòng nitơ và phối tử ba
càng đã được tổng hợp và thử hoạt tính chống ung thư. Kết quả nghiên cứu cho thấy

6


các phức chất này đều có độc tính cao, ví dụ như phức chất [(6-phenyl-2,2’bipyridine)PtII(N,N’-nBu2NHC)]PF6 (Hình 1.6) cho giá trị IC50 (liều lượng cần thiết
để ức chế 50% sự tăng trưởng của tế bào) là 0.057 và 0.077 μM cho các dòng tế bào
Hela và HepG2, ít gây độc đối với dòng tế bào lành tính của người (CCD-19Lu) với
giá trị IC50=11.6 μM, cao hơn 232 lần so với tế bào Hela. Một điểm rất đáng chú ý
của nghiên cứu này là sự kết hợp giữa tính chất phát quang và hoạt tính sinh học
của phức chất platin(II). Do phức chất [(6-phenyl-2,2’-bipyridine)PtII(N,N’n

Bu2NHC)]PF6 phát quang mạnh nên có thể theo dõi sự phân bố của thuốc trong cơ

thể chuột bằng kính hiển vi huỳnh quang. Kết quả cho thấy phức chất đã xâm nhập
qua màng tế bào ung thư và tập trung ở tế bào chất, gây ức chế sự hoạt động của ti
thể và làm chết tế bào [34].

Hình 1.5: Phức chất PEPSI.

Hình 1.6: Phức chất [(6-phenyl-2,2’-bipyridine)PtII(N,N’-nBu2NHC)]PF6.
Trong các nghiên cứu khác, các phức chất NHC của Au(I) và Au(III) đã
được chứng minh là chất chống ung thư tiềm năng, đối với nhiều dẫn xuất có tác
dụng chống đông máu mạnh, các hoạt động chống vi trùng và ức chế enzim
thioredoxin liên quan đến ung thư. Phức chất Ag(I) với NHC đã được nghiên cứu
nhằm phát triển thuốc kháng khuẩn và chống ung thư với kết quả rất hứa hẹn. Ngoài

ra cũng có những nghiên cứu chỉ ra rằng phức chất của NHC với Pd(II) hoặc các

7


kim loại chuyển tiếp khác cũng có tính chất sinh học quý, chứng minh tiềm năng trị
liệu cao của chúng.
Khả năng chống di căn của phức chất mono NHC và bis – NHC carbene
của Pd(II) đã được Panda, Ghosh và các cộng sự công bố gần đây. Trong đó, Pd(II)
– bis – NHC là một chất ức chế hiệu quả sự gia tăng các tế bào ung thư gấp 2- 20
lần so với DDP.

(1)

(2)

Hình 1.7 : Cấu tạo của phức chất mono – NHC (1) và phức bis – NHC (2).
Ngoài những ứng dụng trên, một trong những ứng dụng có giá trị khoa học
cao là sử dụng phức chất Pd của như một đầu dò để đánh giá khả năng cho điện tử
của các phối tử.
1.2.3. Đánh giá khả năng cho điện tử của các phối tử qua đầu dò là phức chất
palađi(II) N,N-diisopropyl benzimidazolin-2-ylidene (iPr2-bimy) (thông số HEP)
Khi nghiên cứu các phức chất của kim loại palađi với phối tử iPr2-bimy và
phối tử L bất kì ở dạng trans-[PdBr2(iPr2-bimy)L], nhận thấy khả năng cho điện tử
của phối tử L có ảnh hưởng nhất định tới liên kết của kim loại với Ccarbene trong iPr2bimy (Hình 1.8) [29]. Khi phối tử L cho điện tử càng mạnh, tín hiện cộng hưởng
13

C của Ccarbene càng dịch chuyển về phía trường thấp. Đây chính là cơ sở phát triển

của phương pháp xác định khả năng cho điện tử của phối tử với tên gọi HEP

(Huynh’s Electronic Parameter).

Hình 1.8: Nguyên tắc của thông số điện tử HEP.

8


Về mặt nguyên tắc, điều này có thể được giải thích như sau:
(1) NHC tự do có tín hiệu cộng hưởng

13

C NMR của Ccarbene lớn hơn 200

ppm.
(2) Khi tạo phức với kim loại, tín hiệu NMR của Ccarbene sẽ dịch chuyển về
phía trường cao so với NHC tự do.
(3) Một phối tử L cho điện tử càng mạnh sẽ làm suy yếu liên kết Pd – CNHC,
tín hiệu Ccarbene sẽ dịch chuyển về phía trường thấp (độ chuyển dịch cao). Và ngược
lại, một phối tử L cho điện tử yếu thì tín hiệu Ccarbene trong phức chất đó sẽ dịch
chuyển về phía trường cao (độ chuyển dịch thấp).
Áp dụng tính chất này, năm 2009, tác giả Huynh Han Vinh đã giới thiệu
thông số điện tử Huynh (HEP) để đánh giá khả năng cho điện tử của các phối tử.
Tuy không được ủng hộ khi mới được đề xuất nhưng do có nhiều điểm mạnh so với
các phương pháp trước đó như TEP, LEP, … cách tiếp cận này đã từ từ được cộng
đồng khoa học chấp nhận và dần trở nên phổ biến hơn. Dựa trên cách tiếp cận này,
nhiều phối tử Werner và phối tử cơ kim đã được đánh giá khả năng cho điện tử một
cách thuận lợi. Một số ví dụ được đưa ra ở Hình 1.9.

Hình 1.9: Thông số HEP của một số phối tử 1 càng.

9


Không chỉ dừng lại ở đó, phương pháp HEP có thể mở rộng thành HEP2 để
đánh giá khả năng cho điện tử của các hệ phối tử hai càng. Theo đó, các phức chất
có dạng [PdBr(iPr2-bimy)(L1L2)], với L1L2 là phối tử 2 càng. Độ chuyển dịch hóa
học

13

C của Ccarbene sẽ là thước đo khả năng cho điện tử của phối tử L1L2. Phương

pháp này đã đánh giá được khả năng cho đuện tử của một số hệ phối tử hai càng
(Hình 1.10).

Hình 1.10: Thông số HEP2 của một số phối tử 2 càng.
Hiện các nghiên cứu để đánh giá khả năng cho điện tử của các phối tử một và hai
càng theo phương pháp này vẫn đang được triển khai. Mục đích các nghiên cứu này
là rộng thư viện phối tử được đánh giá khả năng cho điện tử đồng thời kiểm tra khả
năng ứng dụng của phương pháp này trên các hệ phối tử khác nhau.
1.2. Giới thiệu chung về thiosemicacbazon
1.2.1. Thiosemicacbazon
Thiosemicacbazon là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ giữa thiosemicarbazit
hay sản phẩm thế của nó với các hợp chất cacbonyl (Sơ đồ 1.3).

10


Sơ đồ 1.3: Cơ chế của phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon trong môi

trường trung tính (a) và trong môi trường axit (b).
1.2.2. Phức chất của thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp
Trong các phức chất kim loại chuyển tiếp, thiosemicacbazon có thể tồn tại ở
dạng phối tử 1 càng, 2 càng, 3 càng hay 4 càng và có xu hướng thể hiện dung lượng
phối trí cực đại. Nếu nhóm cacbonyl không chứa nguyên tố có khả năng tham gia
tạo phức thì phối tử thiosemicacbazon đóng vai trò như phối tử hai càng giống
thiosemicarbazit.

Sơ đồ 1.4: Mô hình tạo phức của thiosemicacbazon hai càng.
Do khả năng tạo phức chất rất tốt, các phức chất của thiosemicacbazon đã
được nghiên cứu từ khá sớm và phát triển nhanh chóng nhờ những tính chất quý giá
của nó như hoạt tính sinh học, ức chế quá trình ăn mòn kim loại, xúc tác hay được
sử dụng để phân tích hàm lượng kim loại.

11


Trong số các phối tử có hoạt tính sinh học, thiosemicacbazon từ lâu đã được
biết đến như là một dòng hợp chất có khả năng tạo phức tốt và phức chất của chúng
thường là các hợp chất có độc tính tế bào cao như khả năng kháng khuẩn, kháng
nấm và chống ung thư. Hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon được phát hiện
đầu tiên bởi Domagk là hoạt tính kháng khuẩn. Các hợp chất paxetaminobenzandehit thiosemicacbazon (thiaceton-TB1), các thiosemicacbazon
của pyridin-3,4-etylsunfobenzandehit (TB3) và pyriđin-4 được sử dụng trong y học
để chữa bệnh lao, thiosemicacbazon istatin được dùng để chữa bệnh cúm, đậu mùa
và làm thuốc sát trùng. Một số thiosemicacbazon hiện đang được đưa vào kiểm
nghiệm lâm sàng chống ung thư ở pha I và pha II như 3-amino-2pyridinecarboxaldehyde

thiosemicarbazon

(triapine),

di-2-pyridylketone

4-

cyclohexyl-4-methyl-3-thiosemicacbazon (DpC), hay (E)-N′-(6,7-dihydroquinolin8(5H)-ylidene)-4-(pyridine-2-yl)piperazine-1-carbothiohydrazide (COTI-2).

Hình 1.11: Phức chất Triapine, DpC và COTI-2.
Offiong O.E đã nghiên cứu tác dụng chống ăn mòn kim loại của 4-metyl
thiosemicacbazon, 4-phenyl thiosemicacbazon với 2-axetyl piridin đối với thép nhẹ
(98% Fe). Kết quả nghiên cứu cho thấy hiệu quả ức chế cực đại của chất đầu là
74.59%, còn của chất sau đạt 80.67%. Nói chung, sự ức chế ăn mòn tăng lên theo
nồng độ các thiosemicacbazon [16][18].
Nghiên cứu về hoạt tính xúc tác cho thấy các phức chất của Pd(II), Ni(II) với
thiosemicacbazon có thể làm xúc tác tốt cho phản ứng nối mạch anken, phản ứng
Heck, phản ứng amin hóa.
Nhờ khả năng tạo phức, phức chất của thiosemicacbazon còn được ứng dụng
trong lĩnh vực hóa học phân tích để tách và xác định hàm lượng của nhiều kim loại

12


khác nhau thông qua phương pháp trắc quang. Một số nghiên cứu về ứng dụng này
phải được kể đến như sử dụng thiosemicacbazon o-hiđroxi axetophenon trong việc
xác định palađi của tác giả Murthy R. [42]. Hợp chất 5,5-đimetylxyclohexan-1,2,3trion-1,2-đioxim-3-thiosemicacbazon được sử dụng để phân tích hàm lượng ion
đồng trong nhiều mẫu thực phẩm khác nhau bằng phương pháp điện hóa [26].
1.3. Giới thiệu chung về platin và palađi
1.3.1. Platin
Platin là một kim loại chuyển tiếp quý hiếm, màu xám trắng, đặc dẻo và dễ
uốn. Tên platin bắt nguồn từ thuật ngữ tiếng Tây Ban Nha “platina del Pinto”, nghĩa

đen là "sắc hơi óng ánh bạc của sông Pinto". Mặc dù nó có sáu đồng vị tự nhiên,
nhưng platin vẫn là một trong những nguyên tố hiếm nhất trong lớp vỏ Trái Đất với
mật độ phân bố trung bình khoảng 0.005 mg/kg. Platin thuộc nhóm VIIIB, có tính
trơ, rất ít bị ăn mòn, thậm chí ở nhiệt độ cao, vì vậy nó được xem là một kim loại
quý.
Platin có số oxy hóa phổ biến nhất là 0, +2 và +4, các số oxy hóa +1 và +3 ít
phổ biến hơn. Pt(II) là một axit mềm nên nó có ái lực lớn đối với lưu huỳnh, ví dụ
lưu huỳnh trong dimethyl sulfoxid (DMSO), tạo thành một số phức chất DMSO tùy
theo dung môi phản ứng. Tinh thể phức chất với số phối trí 4 của platin(II) có dạng
hình vuông phẳng, trong đó Pt đạt 16 electron hóa trị.
Platin được sử dụng làm chất xúc tác, trang thiết bị phòng thí nghiệm, thiết bị
điện báo, các điện cực, nhiệt kế điện trở bạch kim, thiết bị nha khoa, và đồ trang
sức. Vì là một kim loại nặng, nên khi tiếp xúc với muối của nó sẽ ảnh hưởng không
tốt đối với sức khỏe, nhưng do khả năng chống ăn mòn nên nó ít độc hại hơn so với
các kim loại khác.
- Khả năng tạo phức của platin(II)
Ion Pt2+ có cấu hình electron là [Xe]4f145d8. Hầu hết các phức chất của platin(II)
đều là các phức chất vuông phẳng. Cisplatin và oxaliplatin là những phức chất của
platin phổ biến và hiệu quả nhất trong hóa trị và điều trị bệnh ung thư hiện nay. Các
phức hợp này phần lớn có cấu hình d8 vuông phẳng, một số ít có cấu hình tứ diện.

13


Hình 1.12: Một số phức chất của platin(II).
1.3.2. Palađi
Palađi là một kim loại hiếm màu trắng bạc và bóng, mềm, được William
Hyde Wollaston phát hiện năm 1803. Ông cũng là người đặt tên cho nó là
“palladium”, theo tên gọi của Pallas. Palađi là kim loại có điểm nóng chảy thấp nhất
và nhẹ nhất trong số các kim loại quý.

Các trạng thái oxi hóa phổ biến của palađi là 0, +2 và +4. Palađi hòa tan
chậm trong axit sulfuric, axit nitric và axit clohiđric. Palađi chống xỉn màu tốt, dẫn
điện ổn định, khả năng chống ăn mòn hóa học cao, chịu nhiệt tốt.
Palađi được ứng dụng rộng rãi trong thực tế như làm xúc tác trong các phản
ứng hữu cơ, sử dụng trong nha khoa, chế tạo đồng hồ, các que thử đường trong
máu, trong bugi tàu bay và để sản xuất các dụng cụ phẫu thuật và các tiếp điểm
điện. Ngoài ra, palađi được sử dụng làm chất lưu trữ hiệu quả và an toàn cho hiđro
và các đồng vị của hiđro do nó có thể hấp thụ hiđro tới 900 lần thể tích của nó.
- Khả năng tạo phức của palađi(II)
Ion Pd2+ có cấu hình electron [Kr]4d8, bền trong môi trường nước, dung dịch loãng
có màu vàng, dung dịch đặc hơn có màu vàng sẫm đến nâu. Pd 2+ có khả năng tạo
phức với hầu hết các phối tử như Cl -, I-, SCN-, CN-, … cũng như các ion kim loại
nhóm d khác. Phức chất của Pd(II) chủ yếu tồn tại ở dạng vuông phẳng, chẳng hạn
như [Pd(NH3)4]2+, [Pd(NH3)2Cl2], [PdCl2]n, [Pd(CN)4]2, … Trong một số trường
hợp đặc biệt, phức chất Pd(II) có thể tồn tại ở dạng bát diện như [Pd(diars)2I2], hoặc
lưỡng chóp tam giác như [Pd(diars)2Cl]+. Tương tự Pt(II), các phức chất của Pd(II)
cũng có hoạt tính ức chế tế bào ung thư, tuy nhiên hoạt tính của phức chất Pd(II)
thường thấp hơn những phức chất tương ứng của Pt(II).

14


Hình 1.13: Một số phức chất của palađi.
1.4. Một số phương pháp vật lý nghiên cứu cấu trúc phối tử và phức chất
1.4.1. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân
Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân là một trong những phương pháp
hiện đại được ứng dụng để xác định cấu trúc của các hợp chất hữu cơ. Phổ cộng
hưởng từ hạt nhân 1H và 13C có thể được sử dụng độc lập hoặc kết hợp với nhau để
xác định cấu tạo hóa học của hợp chất hữu cơ, cũng như các hợp chất của
thiosemicacbazon và phức chất của chúng.

Phổ cộng hưởng từ proton 1H cho biết số loại proton có trong phân tử. Chất
chuẩn trong phổ cộng hưởng từ proton thường sử dụng là TMS (tetramethylsilan)
và độ dịch chuyển hóa học của proton trong TMS được qui ước là 0 ppm. Sự tương
tác của các proton xung quanh sẽ gây ra sự tách vạch cho trường hợp phổ bậc nhất
tuân theo quy tắc (n+1): singlet, doublet, triplet, quartet, ...
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

13

Trong phổ cộng hưởng từ hạt nhân

13

C cho các tín hiệu của các loại của carbon.

C ở những dạng thường như

13

C – CPD hay

DEPT, tương tác spin – spin, C – C hay C – H đã được khử, nên không có sự tách
vạch như trong phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton [2][11].
Dung môi dùng trong phổ cộng hưởng từ hạt nhân không được chứa những
hạt nhân có tín hiệu che lấp tín hiệu chính. Thường được sử dụng là các dung môi
đã bị đơteri hóa như CCl4, CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, CD3COCD3, D2O, ... Tuy
nhiên, không thể đơteri hóa tuyệt đối nên dung môi thường còn chứa một lượng nhỏ
proton, đồng thời cũng có thể chứa cả vết H2O, do hút ẩm. Vì vậy, trên phổ cộng
hưởng từ proton, cùng với những tín hiệu của chất nghiên cứu thường có những tín
hiệu của proton còn sót của dung môi và của nước.

15