Summary of Doctor Medicine thesis: Research on surgical outcomes and risk factors of recurrence, metastasis after curative surgery for colorectal cancer

MINISTRY OF EDUCATION AND TRAINING
MINISTRY OF HEALTH

         

HANOI MEDICAL UNIVERSITY

HOÀNG MINH ĐỨC

RESEARCH ON SURGICAL OUTCOMES AND 
RISK FACTORS OF RECURRENCE, 
METASTASIS AFTER CURATIVE SURGERY 
FOR COLORECTAL CANCER

Major: Gastrointestinal surgery
        Code: 62720125

SUMMARY OF DOCTOR MEDICINE THESIS

                        


Hanoi ­ 2019

THE THESIS IS COMPLETED AT:
 HANOI MEDICAL UNIVERSITY

Scientific advisors: Assoc. Prof., Nguyen Thanh Long

First opponent: .........................................................

Second opponent: .....................................................
             
Third opponent: .......................................................

This thesis is defended at University Thesis Examination Council, 
held at Hanoi Medical University
At … hour … minute on … … … 2019

The thesis may be read at following libraries:


­ National Library of Vietnam;
­ Library of Hanoi Medical University;

INTRODUCTION
Colorectal   cancer   is   one   of   the   most   common   malignancies; 
according to the 2019 statistics World Health Organization each year 
there   are   1,8  million   new   cases   and   almost   861,000   deaths   in   2018. 
Despite   recent   significant   medical   advancement   in   diagnosis   and 
treatment   of   colorectal   cancer   in   the   recent   years,   recurrence   and 
metastasis after curative surgery for colorectal cancer have still been 
serious challenges to clinical doctors. In the world, there have been a 
number of researches on postoperative recurrence of colorectal cancer, 
and these researches show that the rate of recurrence is about 20%­30%, 
of which 60%­80% of recurrences occur within the first 2 years after 
surgery.   Colorectal   cancer   is   classified   as   recurrent   when   new 
malignant   lesions   are   found,   either   local   or   metastatic,   in   patients 
previously   had   curative   surgery   for   colorectal   cancer.   Risks   of 
recurrence depend on various factors, of which the major factors are 
disease stages, surgical features and postoperative adjuvant treatment. 

In order to detect recurrent colorectal cancer, it is necessary to conduct 
regular   postoperative   examinations   with   following   clinical   and 
subclinical   tests:   Carcinoembryonic   antigen   (CEA)   test,   liver 
ultrasound, chest X­ray, flexible colonoscopy ­ biopsy, CT scan, MRI 
scan, PET ­ CT scans, etc. For treatment of recurrent colorectal cancer, 
surgery is still the main treatment method, however whether a surgery is 
possible  depends   on  site  of   recurrence  and  degree   of   tumor   growth. 
Prognosis   after   surgery   for   recurrent   colorectal   cancer   depends   on 
various factors, for example time of recurrence after surgery, disease 
stage,  and having adjuvant treatment or  not. In the recent years,  the 
number   of   patients   diagnosed   with   recurrent   colorectal   cancer   and 
underwent   surgery has  been increasing.  Nevertheless,  in  our   country 
researches   on   this   issue   are   still   limited.   Therefore,   researching   on 
surgical outcomes and risk factors of recurrence and metastasis after 


curative  surgery for   colorectal  cancer   is  necessary and  has   scientific 
implication   for   the   purpose   of   generalizing   features   of   recurrence, 
treatment and outcomes of recurrence treatment as well as identifying 
risk factors of recurrence after surgery for colorectal cancer. Objectives 
of research:
1. Describing features of recurrence, metastasis after curative surgery  
for colorectal cancer.
2.  Assessing   outcomes   of   surgery   for   recurrent   and   metastatic  
colorectal cancer.
3.  Analyzing   a   number   of   risk   factors   of   recurrence,   metastasis   of  
colorectal cancer.
CONTRIBUTIONS OF THE THESIS
1. Implications of the thesis
Results   of   this   research   shall   help   doctors   of   Gastrointestinal 

surgery have more understandings of recurrence of colorectal cancer: 
Site of recurrence, time of recurrence, metastasis, indication of surgery 
for recurrent colorectal cancer and early and late outcomes of treatment. 
Also, results of this research identify risk factors of recurrence, such as: 
Age, disease stage, differentiation, histopathological type, features of 
tumor growth by Bormann classification, and Petersen index (including 
various   factors:   Vascular   invasion,   serosal   invasion,   invasion   in 
resection   margin,   necrotic   tumors   with   perforation),   which   help 
surgeons give advises on adjuvant treatment for patients having high 
risks of recurrence. 
          This   research   has   highly   practical   implications   by   providing 
complete   information   about   features   of   recurrence,   indications   and 
methods   of   surgery   and   outcomes   of   treatment   of   recurrence   after 
curative surgery for colorectal cancer. Furthermore, this thesis provides 
information about risk factors of recurrence, which can make treatment 
after curative surgery for colorectal cancer be more effective.
This   research   has   scientific   implication   with   coherent   layout   and 
appropriate method of data processing. Research data are processed by 
modern   medical   algorithm   being   capable   of   properly   solving   the   3 


objectives of research.
This thesis has creative, new and up­to­date features, and is the first 
research   that   compares   the   2   groups   of   patients   with   and   without 
recurrence for the purpose of identifying risk factors of recurrence in 
Viet Nam.
2. Structure of thesis
The   thesis   comprises   of   148  pages,   with  87  tables,  5  charts,   2 
diagrams  and  20  images.   The   thesis   has   4   chapters:   Introduction   (2 
pages);   Chapter   1   ­   Overview   of   literature   (40  pages);   Chapter   2   ­ 

Subjects and methods of research (15  pages); Chapter 3 ­ Results of 
research (36 pages); Chapter 4 ­ Discussion (50 pages) and Conclusion 
(2 pages); the thesis has 255 references (18 in Vietnamese, and 255 in 
English).
Chapter 1: OVERVIEW
1. Features of recurrence
Definition:   Colorectal   cancer   is   classified   as   recurrent   when 
new malignant lesions are found, either local or metastatic, in patients 
previously had curative surgery for colorectal cancer, and at the same 
time the current outcomes of anatomical pathology are similar to that of 
the previous surgery.
Features   of   recurrence:   Recurrence   may   be   local   (at 
anastomosis,   remaining   colorectal   section,   surgical   scar,   trocar   hole, 
mesentery, or in the pelvis, etc.) or metastatic (in lung, liver, ovary, 
peritoneum,   etc.)   Site   of   recurrence   can   be   in   any   intra­abdominal 
location, isolated or combined with metastasis. A recurrent tumor may 
be   local   or   invades   other   adjacent   organs   (invading   vessels,   kidney, 
ureter, bladder, uterus, etc.). Rectal cancer has rate of local recurrence 
(pelvis) higher than that of colon cancer, due to the characteristic of 
invading surrounding organs in pelvic region via lymphatic system and 
intravenous system. However, application of total mesorectal excision 
(TME) and new chemoradiotherapy protocol has recently reduce rate of 
recurrence of rectal cancer to 6%. The rate of anastomotic recurrence is 
5   ­   15%   of   the   total   number   of   patients,   including   invasive   masses 
outside of rectum and in front of sacrum. In contrast, colon cancer has 


rate   of   retroperitoneal   recurrence   higher   than   that   of   rectal   cancer. 
According to Galandiuk et al., for colon cancer, rate of retroperitoneal 
recurrence, metastasis within 5 years after surgery of is 15%, and rate of 

local recurrence is 15%; meanwhile that of rectal cancer is 35% and 5% 
respectively.
For rectal cancer, the overall rate of recurrence is about 30% 
within 5 years after curative surgery. The rate of recurrence, metastasis 
depends on whether the rectal cancer tumor is high or low: The research 
on   6859   patients   treated   with   surgery   for   rectal   cancer   shows   that: 
Comparing to rectal cancer with low tumor, the rate of liver and lung 
metastases of rectal cancer with high tumor is higher, p=0,03, and there 
is no difference in the rate of local recurrence.
2. Risk factors of recurrence, metastasis 
­   Histopathological   type:  Adenocarcinoma   is   the   most   common 
histopathological   type,   accounting   for   95%   and   has   prognosis   of 
recurrence better than other types. 
­   Disease   stage:  Is   the   factor   having   the   most   important   prognosis 
value. The later the disease stage is, the higher the risk of recurrence is. 
The   TNM   staging   system   of   the   World   Health   Organization   and 
American   Joint   Committee   on   Cancer   (AJCC)   8th   edition   staging 
system   2018,   apart   from   creating   a   consensus   for   oncologists   to 
exchange information, also have prognosis implications. The research 
of Tomoki Yamano on 4992 cases of colorectal cancer shows that the 
recurrence rates of stages I, II, and III were 1.2%, 13.1%, and 26.3%, 
respectively  (for  3039  colon  cancer  patients),  and 8.4%,   20.0%,   and 
30.4%, respectively (for 1953 rectal cancer patients). 
­  Differentiation   and   grade   of   tumor:  Is   an   independent   prognosis 
factor,   in   which   poor   and   no   differentiation   predict   high   risk   of 
recurrence. 
­  Tumor   growth   based   on   Borrmann’s   classification:  B­I/II   (gross 
appearance shows polypoid/ulcerative lesions without infiltration) have 
better   prognosis   than   B­III/IV   (gross   appearance   shows 
invasive/infiltrative ulcerated and poorly demarcated lesions).

­ Lymphatic invasion, vascular invasion: Have bad prognosis.
­  Perineural   invasion:  Results   in   increased   rate   of   recurrence   and 


decreased overall survival.
­ Number of dissected lymph nodes and metastatic nodes: When distant 
metastasis does not present, the extent of lymphatic metastatic spread is 
the most important factor in prognosis of postoperative survival time 
and recurrence, metastasis. Dissection of lymph nodes must be proper 
(at   least   to   D2)   and   radical   (at   least   10   nodes)   in   order   to   evaluate 
disease stage and obtain better prognosis of recurrence.
­ Conditions of resection margin and total mesorectal excision ­ TME: 
Before the time of total mesorectal excision (TME), local recurrence 
often occur at the remained mesorectum (left after previous surgery) or 
at the location of anastomosis.
­   Petersen   Index:  Petersen   Index   is   a   multivariable   assessment   of 
recurrence risk. One score shall be added if each of the following sign 
present:   Venous   invasion,   serosal   invasion,   and  margin  involvement, 
and 2 scores shall be added if there is perforation through tumor. Total 
score: 5. 
+ 0­1 score: Low risk of recurrence
+ 2­5 score: High risk of recurrence
­   Pre­operative   CEA   before   surgery   and   postoperative   follow­up: 
Means   bad   prognosis,   however   this   must   be   combined   with   other 
prognosis factors in order to decide on adjuvant treatment after curative 
surgery. After curative surgery, if CEA level does not return to normal, 
the patient has high risk of recurrence and distant metastasis. According 
to Chau I., follow­up on cases of colorectal cancer after surgery shows 
that:   CEA   level   being   1   unit   higher   than   the   value   of   the   previous 
examination   has   prognosis   of   recurrence   in   74%   of   cases   with 

recurrence.
­ Combination therapy after surgery helps kill the remained cancerous 
cells. Cases treated with combination therapy after surgery have less 
risk of recurrence.
­ New prognostic factors: Due to development of molecular technique, 
more and more genes as well as changes in chromosomes are identified 
as involved in the regulation of cell cycle. Some of these factors can 
help   determine   progression   of   disease   in   order   to   find   appropriate 
methods   of   treatment.   Factors   recently   being   explored   include: 
Thymidylate   synthase,   microsatellite   instability,   18q   loss,   Kras 


mutation, DCC, etc.
Chapter 2: SUBJECTS AND METHODS OF RESEARCH
2.1. Study population
­ The population for researching on objective 1 and 2 are 53 patients 
with recurrence who underwent the first surgeries in the 2 years of 2013 
and   2014,   and   the   second   surgery   (for   recurrence)   at   Viet   Duc 
University Hospital.
­ The population for objective 3 include 2 groups: 53 patients with 
recurrence   and   545   patients   without   recurrence.   All   of   these   598 
patients underwent their first surgeries in 2013 and 2014.
2.1.1. Patient selection criteria
­   Recurrent   cancer   treated   with   curative   surgery   for   colorectal 
resection:
+   Having   surgical   methods   or   outcomes   of   anatomical   pathology 
showing colorectal segment with tumor, negative resection margin and 
dissected lymphatic nodes.
+ Having results of anatomical pathology of carcinoma and current 
outcomes of anatomical pathology being similar to that of the previous 

one.
­ Patients with non­recurrent colorectal cancer undergoing surgery 
for   colorectal   resection,   with   clinical   and   subclinical   follow­up   and 
examination not showing recurrent lesions.
2.1.2. Patient exclusion criteria:
­ Medical records being incomplete.
­ Patient with colorectal cancer but in the previous surgery colon was 
not radically dissected (artificial anus was created without dissecting 
tumor,   bypass,   etc.)   or   cancer   cells   present   microscopically   at   the 
resection margin.
­ Patient having other cancerous disease.


2.2. Methods of research: Descriptive retrospective research.
* To solve the objective 1 and 2: We collect data of 53 patients with 
recurrence undergoing surgeries at Viet Duc University Hospital. 
Of the 53 patients with recurrence, information of the first surgeries 
and the second surgeries are collected. These patients with recurrence is 
regularly   followed   up   after   surgery,   with   collected   information 
including   adjuvant   treatment   (chemical/radiotherapy),   date   of 
recurrence, recurrence location, clinical symptoms, subclinical features, 
diagnostic, and surgical method.
* To  solve  the  objective 3:  Medical  records   showing  surgery for 
primary  tumor:   598 cases   meeting selection  criteria  are   selected  and 
divided into 2 groups of with and without recurrence. The group with 
recurrence has 53 patients and the group without recurrence has 545 
patients. 
The  two  groups  are  compared using  Chi­squared test,  Fisher’s  or 
Mann Whitney algorithms on SPSS version 22.0 (SPSS, Inc, Chicago, 
IL).   A  difference  between  the  two  groups   analyzed  by  log­rank  test 

having P <0,05  is  considered  as  a statistically significant  difference. 
Two qualitative variables are compare by using Chi­squared test (X2) ­ 
when expected frequency is higher than 5, and when the frequency is <5 
Fisher's   exact   test   is   be   applied.   For   quantitative   variables,   Mann   ­ 
Whitney test is applied.


When p < 0,05, we calculate relative risk ­ RR. RR is calculated  
according to the following formula (applicable to 2x2 table):
Risk factor of recurrence
Yes
No
With 
a
c
recurrence
Group
Without 
b
d
recurrence
Total
a + b
c + d

p1 =   and p2 = 
RR =   = e 
Explanation of RR: Risk of recurrence of the group without recurrent 
factor decreases e% as compared to the group with recurrent factor.
In our research, we do not use OR (odd ratio), although OR and RR 

do not have significant difference. However, RR is more related to risks 
than OR. 
2.3. Research criteria:
2.3.1.   Research   criteria   for   objective   1   and   2:  Features   and  
outcomes of surgical treatment for recurrent colorectal cancer.
­ Features of primary tumor and features of the first surgery: 
Location   of   primary   tumor,   method   of   the   first   surgery,   anatomical 
pathological   features   of   primary   tumor,   disease   stage,   method   of 
combination therapy.
­ Clinical features: Age, gender, chief complaint, clinical symptom, 
physical examination
­   Subclinical   characteristics:  CEA,   colorectal   endoscopy, 
ultrasound,   pulmonary   X­ray,   thoracic   ­   abdominal   CT,   abdominal   ­ 
whole body MRI, PET­CT
­   Time   of   recurrence   (by   months):  Is   calculated   from   the   first 
surgery to the time of detection of local recurrence or distant metastasis 
(equivalent to the definition of Disease­free survival).
­ Preoperative diagnosis and intraoperative injury.


­ Surgical indication and surgical method: Curative surgery ­ R0; 
Resection ­ R1; Palliative surgery ­ R2; exploratory surgery:  Operation 
for discovery purpose.
­ Operation time: time from skin incision to closure, in minutes.
­   Intraoperative   complication:  Bleeding,   injury   to   other   organs 
while removing adhesion, or revealing tumor lesion (duodenum, small 
intestine, ureter, common bile duct, large blood vessels, etc.): Injury, 
number of injuries and treatment.
­ Early results:  Time for intestinal circulation recovery; drainage 
from   abdominal   space:   Quantity,   quality,   time   of   removing  drainage 

(days),   abdominal   conditions   after   surgery:   Normal,   distension, 
abdominal pain, abdominal guarding; Conditions of incision: Dry, wet, 
bleeding, having fluid.
­   Postoperative   complications:  Bleeding;   anastomotic   leakage; 
surgical site infection; retracted stoma; electrolyte disorder; disruption 
of   abdominal   incision;   residual   abscess,   early   postoperative   bowel 
obstruction; postoperative pancreatitis. 
­ Death after surgery.
­ Length of stay.
­   Remote   results:  Evaluation   of   recurrence,   survival   or   death; 
overall survival; rate of survival at selected points of time (6 months, 12 
months, 24 months, 36 months, 48 months); postoperative survival time 
of each surgical method.
2.3.2.   Research   criteria   for   objective   3:  Factors   affecting  
recurrence
Criteria of patients: Age, gender
Criterial   of   tumor:  Disease   stage;   Differentiation   and   grade   of 
tumor; Petersen Index evaluating risk of recurrence (0­5 score scale); 
Number of metastatic lymph nodes and ratio of positive lymph nodes 
and number of dissected nodes; rate of positive lymph nodes; lymphatic 
or   vascular   invasion;   perineural   invasion;   Histopathological   type: 
Adenocarcinoma,   mucinous   adenocarcinoma,   Signet   ring   cell 
carcinoma; mucinous organ:    50% and < 50%; Tumor growth based 
on Borrmann’s classification; location of primary tumor.


* Criteria related to surgery:  Number of dissected lymph nodes 
and   metastatic   nodes:   ≥   12   lymph   nodes   and   <   12   lymph   nodes; 
conditions of resection margin and total mesorectal excision (TME)  
­ Pre­operative CEA before surgery and postoperative follow­

up:
Adjuvant treatment: Yes/No
2.4. Data analysis , processing: Using Microsoft Excel and SPSS 
22.0.
Quantitative variables  are analyzed to calculate the average  value 
(Descriptives),   Qualitative   variables   are   analyzed   for   frequency 
observation (Frequency).
Two   qualitative   variables   are   compare   by   using   Chi­squared   test 
2
(X )   ­   when   expected   frequency   is   higher   than   5,   and   when   the 
frequency   is   <5   Fisher's   exact   test   is   be   applied.   For   quantitative 
variables, Mann ­ Whitney test is applied.
­ A difference between rates is considered as statistically significant 
difference when p < 0,05.
Postoperative   survival   is   illustrated   by   survival   curve   ­   using 
Kaplan–Meier estimator.
Chapter 3: RESULTS OF RESEARCH
    In   2013   and  2014,   there   were   598   patients   with  colorectal 
cancer undergoing curative surgeries at Viet Duc University Hospital, 
of whom there were 53 cases of recurrence.
3.1. Features of recurrence
­   Average   age   is   56,53.   There   are   28   male   patients,   or   52,8%. 
Male/female ratio is 1,12.
­   Disease   detection:   During   routine   examination   13,2%;   during 
examination after having symptoms 86,8%. Admission for emergency 
surgery due to bowel obstruction 13,2%.
­ Average time to recurrence is 23,1 months, 60,9% of recurrence in the 
first 2 years, 90,6% of patients have recurrence in the first 3 years after  
surgery.   ­   Average   time   to   recurrence   of   the   group   having   adjuvant 

chemical treatment is 24,6 months, and that of the group not having 
adjuvant treatment is 21,8 months.
­ Average time to recurrence of each stage: stage I: 26,9 months, Stage 
II: 22,2 months, Stage III: 24,5 months, Stage IV: 18,4 months.
­ The rate of recurrence after  surgery for rectal  cancer of  the  group  
having   repeated   surgery   is   58,5%,   recurrence   at   ascending   colon   is 
15,1%, sigmoid colon 16,9%, transverse colon 3,6%, and descending 
colon 5,7%.
­ 13,2% of the patients do not have any symptom, and disease is found 
during   routine   examination,   86,8%   patients   have   clinical   symptoms: 
abdominal pain (47,2%), weight loss (16,9%), blood in stool (11,3%), 
mucus   in   stool   (13,2%),   anal   pain   (13,2%),   of   whom   24,5%   have 
complications   caused   by   tumor,   including   13,2%   bowel   obstruction, 
5,7%   hydronephrosis,   1,9%   occlusion   of   the   lower   extremity,   3,7% 
biliary obstruction. 
­ 25 patients have elevated CEA level of more than 5ng/ml, taking up 
47,2%.  Average value of CEA is 46,8 ng/mL.
­ Ultrasound finds 11 cases of liver metastasis (20,8%), chest Xray find 
2 cases of lung metastasis (3,7%), 20 cases of recurrence on colon are 
detected by colonoscopy (37,7%), abdominal ­ whole body 64­Slice CT, 
MRI: Detected colorectal tumor in 20 cases (37,7%), Splenic metastases 
1 case (1,9%), adrenal metastases, 1 case (1,9%), ovarian metastasis 2 
cases (3,7%), abdominal lymph node 13 cases (24,5%), and PET CT 
detected 9 cases of recurrent lesion (16,9%).
­ Features of recurrence: may be isolated, invasive or combined with 
metastasis: 7,5% of isolated recurrence in colon, 15,1% in tumor bed, 
26,4% of isolated recurrence in pelvis (including rectal anastomosis), 
1,9% recurrence in colon with local invasion, 5,7% recurrence in pelvis 
with local invasion, 20,6% local recurrence with metastasis. Locations 

of metastasis: liver (20,8%), lung (3,8%), ovary (3,8%).
3.2. OUTCOMES OF TREATMENT FOR RECURRENT 
COLORECTAL CANCER
­ Rate of curative surgery for R0 is 71,7%, palliative surgery 26,4%, and 
exploratory  surgery   1,9%.   Rate   of   emergency  surgery   is   13,2%,   and 


elective surgery 86,8%. There is no case of complication or death after 
surgery.
­   Surgical   method   depends   on   location   and   growth   of   tumor: 
Reresection of colon (40%), liver resection (9,5%), abdominoperineal 
resection   (9,4%),   ovary   resection   (3,7%),   resection   of   adrenal   gland 
(1,9%), resection of abdominal wall tumor (1,9%), extensive resection 
(including   small   intestine,   spleen,   diaphragm,   bladder,   ureter,   uterus, 
vagina, oviduct, pelvic vessels) (13,2%).
­ The rate of postoperative complication is 15,1%, surgical site infection 
(3,7%), postoperative pancreatitis (3,7%), urine leakage (3,7%), partial 
intestinal obstruction (1,9%), electrolyte disorder (1,9%). Complication 
mainly   occurs   in   the   group   undergoing   curative   surgery   (11,3%). 
Mortality rate is 0%.
­ Median length of stay is 11,1 days.
­ Average postoperative survival is 17,1 months. Postoperative survival 
of the group undergoing curative surgery (28,89 months) is longer than 
that   of   the   group   undergoing   non­curative   surgery   (10,13   months), 
p<0,001.
Graph 1. Postoperative survival time.

3.3. FACTORS AFFECTING RECURRENCE:
Table 1. Analysis of risk factors of recurrence, metastasis between 
the 2 groups with and without recurrence (n = 598)

Features

Age (years)

Group with 
recurrence 

Group without 
recurrence 

60,3   12,80

55,0   12,98

(23­89)

(19­79)

Value

p=0,008

TNM stage: 
I
II
III
IV

7
21
18
7

93
247
193
6

Number of dissected lymph 
nodes

6,7 ± 4,45

8,3 ± 5,65

37
8
1

495
36
2

12
34

425
108 

Mucinous organ
< 50%
 50%

38
8

497
36

Differentiation
Well and moderately
Poorly and none

40
13

481
62

Satellite tumor
Yes 
No

1
52

2
543

Histopathological type
Adenocarcinoma
Mucinous adenocarcinoma
Signet ring cell carcinoma
Tumor growth based on 
Borrmann’s classification
BI/II 
BIII/IV 

p=0,0001

p=0,081

p=0,008

p=0,0001
RR=0,11
p=0,009
RR=0,39
p=0,009
RR=0,44
p=0,243


Petersen Index
Low risk group
High risk group

41

12

522
23

p<0,0001
RR=0,21

Table 2. Multivariate analysis at stage I, II between the 2 groups 
with and without recurrence (n = 368)
Features
Tumor growth based on 
Borrmann’s classification
BI/II 
BIII/IV 
Lymphatic invasion
Yes (n=14)
No (n=354)
Number of dissected nodes

Group with 
recurrence 
(n=28, 7,6%)

Group without 
recurrence 
(n=340, 92,4%)

9 (0,03)
19 (0,25)

284
56 

3 (0,21)
25 (0,07)

11 
329 

6,03   4,367
(1­19)

8,2   5,63
(1­41)

Value

p=0,0001
RR=0,12
p=0,047
RR=0,33
0.03

­   Multivariate   analysis   of   cases   in   state   I,   II   shows   that:   Factors   of 
tumor growth, lymphatic invasion, number of dissected lymph nodes 
are the factors that significantly affects recurrence.
Table 3. Multivariate analysis at stage III between the 2 groups 
with and without recurrence (n = 211)
Features

Age (years)
Tumor growth based 

Group with 
recurrence 
(n=18)

Group without 
recurrence 
(n=193)

Value

51,56   14,813
(17­71)

60,13   12,322
(26­89)

0.018
p=0,0001


on Borrmann’s 
classification 
BI/II (n=144)
BIII/IV (n=67)
Injury damaging 
visceral peritoneum ­ 
T4

Yes
No
Number of dissected 
nodes
Postoperative adjuvant 
treatment:
Yes
No

3 (0,02)
15 (0,22)

141 
52 

RR=0,09

10
8

63
130

0.048 
(1 side)

7,944 4,452

8,43 5,671

0.992

13 (0,07)
5 (0,38)

185
8

p=0,002
RR=0,17

­ Multivariate analysis of cases in state III shows that: Factors of age,  
tumor   growth,   T4   tumor,   adjuvant   treatment   are   the   variables   that 
significantly affects recurrence.
CHAPTER 4: DISCUSSIONS
4.1. Features of recurrence
* Age and genders:  Mean age of patients with recurrence is 56,53. 
Mean age of other researches: Mean age in the research of Nguy ễn  
Tiến Sơn is 54,1 years old, Pham Thái Anh 58,1 years old, Bethesa and 
Sugerbaker 63 years old, and this does not differ from mean age of 
patient   with  colorectal   cancer   in  general.   There   are   28  male   and  23 
female   patients.   Male/female   ratio   is   1,12.   The   gender   ratio   in   our 
research is > 1, which is almost not different from other researches in 
Viet Nam and in the world, for example: Phạm Thái Anh 1,71, COLOR 
1,1, CLASSIC 1,2.
Time to recurrence Mean time to recurrence in our research is 23,11, 
and most of recurrence occur in the first 3 years (90,6%). According to 
John P. Welch: About 2/3 of recurrence occur in the first 2 years after  
the   first   surgery.   Therefore   we   recommend   patients   to   have   routine 

examinations   within   the   first   3   years   to   early   detect   recurrence   and 
lesion for curative surgery.  
* Disease stage at the surgery for primary tumor: Group at state II 
takes up the highest percentage (39,7%), in which IIA 17%, II B 18,9%, 
IIC 3,8%, and III 35,8%; 7 cases of state IV cancer, taking up 13,2%.  
Comparing   with   the   research   on   outcomes   of   surgery   for   primary 
colorectal   cancer   of   Nguyen   Xuan   Hung,   Nguyen   Cuong   Thinh, 
Nguyen Tien Son, our research shows similar results. Our research also 
shows that the time to recurrence of colorectal cancer is related to stage 
of the primary tumor at the time of the first surgery: The mean time to 
recurrence of the group at stage I is 26,96 months, that of stage II and 
III is 22,26 months and 24,54 months respectively, meanwhile that of 
stage IV is 18,4 months.
* Disease detection:  7 cases of admission are due to detection in 
routine re­examination, accounting for 13,2%, and the remained cases 
(86,8%) are admitting to hospital due to clinical symptoms, especially 
13 cases due to tumor complications, 6 cases due to bowel obstruction, 
3 cases due to biliary obstruction, 2 cases due to hydronephrosis caused 
by  recurrent   tumor,   1   case   due   to  bowel   obstruction  combined  with 
hydronephrosis, 1 case due to occlusion of the lower extremity.
*  Symptoms   of   recurrence:  Not   clear,   clinical   symptoms   usually 
occur   when   the   tumor   progresses.   Occurrence   of   clinical   symptom 
depends on location of tumor and extent of invasion of tumor. Common 
symptoms are: abdominal pain (47,2%), weight loss (16,9%), blood in 
stool   (11,3%),   mucus   in   stool   (13,2%),   anal   pain   (13,2%),   of   whom 
24,5%   have   complications   caused   by   tumor,   including   13,2%   bowel 
obstruction,   5,7%   hydronephrosis,   1,9%   occlusion   of   the   lower 
extremity, 3,7% biliary obstruction.  According to ASCRS and ASCO, 
routine  examinations  are  compulsory  for   early detection  of   recurrent 

lesions. Occurrence of symptom means the tumor has progressed. 
* CEA test there are 53 patients, of whom 25/53 patients have CEA 
elevated   to   more   than   5   ng/ml   (47,2%),   and   8   patients   have   CEA 
elevated to more than 100 ng/ml (15,1%). Beart R.W. and O’connell 
M.J.   report   that   elevated   CEA   is   the   first   indicative   sign   which   is 
valuable   in   detecting   recurrence   and   metastasis   in   69%   of   cases   of 
recurrence. The research of Chau I. on changes of CEA after surgery in 
139 patients undergoing surgery for colorectal cancer shows that in 46 


patients with recurrence, a rise in CEA > 1 had a predictive value of 
74% for recurrence or metastases
*   Diagnostic   imaging: Ultrasound   detects   41   cases   (77,4%), 
colonoscopy 32 cases (60,3%), abdominal CT scan 38 cases (71,7%), 
whole body CT scan 1 case (1,9%), pelvic MRI 2 cases (3,8%), PET CT 
scan 9 cases (16,9%), pulmonary X­ray (53/53 patients). 
*   Features   of   recurrence   of   colon   cancer   and   rectal   cancer:  
Recurrence   of   rectal   cancer   is   usually   local   recurrence,   with   rate   of 
recurrence   being   higher   than   colon   cancer,   meanwhile   colon   cancer 
usually has metastatic recurrence. Total mesorectal excision (TME) and 
new chemoradiotherapy protocol has recently reduce rate of recurrence 
of rectal cancer to 6%. Rate of local recurrence after surgery for rectal  
cancer   is   77,3%,   lung   metastasis   4,5%,   liver   metastasis   18,2%,   and 
peritoneal metastasis 4,5%. Rate of local recurrence of colon cancer is 
77,4%, lung metastasis are 3,2%, liver metastasis 22,6%, and peritoneal 
metastasis 16,1%.
4.2. Outcomes of treatment for recurrent colorectal cancer
* Surgical indication and curative surgery: Rate of curative surgery 
in our research is 70,4%. Being different from recurrent gastric cancer, 
rate   of   curative   surgery   after   surgery   for   colon   cancer   is   higher. 

According to Trinh Hong Son: Of the 24 patients have recurrent gastric 
cancer, there are 3 cases of gastric re­resection, 3,2% in the research of  
Nguyen Ham Hoi, meanwhile the rate of curative surgery for recurrent 
colorectal cancer in the research of Yamada K. is 72%, Hahnloser D. is 
77%, Rodel is 80%, or up to 95% in the research of Wieser. Lesions 
may   be   local   or   invasive   to   other   adjacent   organs   or   metastasis   in 
various   organs.   Therefore,   surgical   indication   for   recurrent   and 
metastatic   colorectal   cancer   is   considered   when:   The   tumor   can   be 
dissected and the recurrent lesion causes complications such as bowel 
obstruction,   peritonitis   due   to   perforation,   compression   of   other 
abdominal organs (kidney, ureter) or bleeding. For recurrent colorectal 
cancer, the issue to be considered is early detection of lesion and fully 
assessment   of   extent   of   lesion   and   possibility   of   surgery   for   tumor 
dissection.
* Post­operative early result: Median length of postoperative stay is 
11,1 days, with the group undergoing radical surgery is 11,8 days, and 


the group undergoing non­curative surgery and exploratory surgery  is 
9,3  days.   Within  the  first   30  days   after   surgery,   there   is  no  case   of 
death, and according to Gosens, the rate of mortality is 0­5% in the first 
month after surgery, and 8% in the third month. There are 8 cases with 
postoperative   complication   (15,1%):   partial   intestinal   obstruction 
(1,9%),   urine   leakage   (3,7%),   surgical   site   infection   (3,7%), 
postoperative   pancreatitis   (3,7%),   electrolyte   disorder   (1,9%).   After 
intensive treatment, all of these cases are stabilized and discharged from 
hospital. The rate of complication depends on method of treatment for 
tumor. For surgery for local cancer with invasion or for local recurrence 
with invasion, surgery for dissection of invaded organs is necessary for 
reaching   cancer­related   standards.   Complications   are   anastomotic 

leakage,   abscess   after   surgery   or   peritonitis   due   to   anastomotic 
disruption. Causes of death are mainly related to infection, bleeding, 
multiple   organ   failure,   and   cardiovascular   problems   and   pulmonary 
infarction. The method of supportive surgery or symptomatic treatment, 
with tumor still being left behind (not meeting oncological standards) 
takes up a relatively high rate in surgery for recurrent colorectal cancer, 
in our research, this rate is 28,3%, which is similar to that in researches 
of other author, being about 15­68% of cases. The rate of complication 
shall be low in the cases not undergoing tumor dissection surgery, but 
shall increase in the cases undergoing surgery for total dissection of 
tumor. Bleeding is the main cause and the most severe complication 
during operation, occurring in 0,2 ­ 9% of the cases, with rate of death 
being up to 4%, especially with surgery for removing tumor in pelvic 
space. However, in this research, we do not see any case of catastrophe, 
or bleeding complication during or after surgery. 
* Post­operative remote result: Of the 53 patients, we use patients’ 
information in their medical records to contact with 52/53 patients, and 
there is only 1 case (1,9%) that we cannot contact with the patient or 
their family so we do not have any information about their status after 
surgery. Mean postoperative survival time of the whole group is 17,1 
months, of which the longest postoperative survival time is 50 months 
(currently the patient is still healthy), and the shortest is 3 months.  A 
number of researches report the rate of 5 year survival time being 22­


58% after curative surgery for R0 resection. Comparing the two groups 
undergoing curative surgery and non­curative surgery by Kaplan Meier 
graph,   we   see   that   the   rate   of   survival   after   surgery   of   the   group 
undergoing curative surgery is higher than that of the group undergoing 
non­curative surgery (mean: 24,9 months and 10,1 months, respectively, 

p<0,001). The research of Caricato and colleagues on prognostic factors 
after surgery for recurrent colorectal cancer for a total of 2204 patients 
(from 1960 to 2000) demonstrated a mean R0 rate of 41,2% (range 9,8 ­ 
72%).  A   surgery   completely   removing   recurrent   tumor   is   a   good 
prognostic   factor   to   evaluate   postoperative   survival   time   as   well   as 
postoperative quality of life of a patient, and is the treatment goal for 
recurrent colorectal cancer. In order to reach that goal, early detection 
of  recurrence by routine examination after  surgery is necessary. The 
group having preoperative radiotherapy, combined with chemotherapy 
before or after surgery, has better rate of survival than that of the group 
undergoing surgery alone; the group undergoing palliative surgery or 
symptomatic treatment of R2 has outcomes of survival and quality of 
life   being   as   bad   as   the   group   not   undergoing   surgery.   As   such, 
treatment of recurrent colorectal cancer requires a multimodal treatment 
protocol and good coordination of experts.
4.3.   Risk  factors   of   recurrence,   metastasis:  In   2013   and  2014,   we 
followed up 598 cases of colorectal cancer patients undergoing curative 
surgery, the number of cases with recurrence was 53, being sorted into 
the group with recurrence, and 545 cases without recurrence into the 
group   without   recurrence.   By   using   univariate   and   multivariate 
comparisons, we see that: Prognosis of recurrence comprises of various 
factors: Patients’ factors, treatment­related factors, and factors related to 
tumor pathology.
* Age:  Age is an independent prognostic factor for recurrence. Mean 
age of patients with recurrent cancer is 55,02 (17­79), which is lower 
than   that   of   the   group   without   recurrence   being   60,35   (23   ­   89) 
(p=0,008).  The   prognostic   factors   of   age   of   patients   are   different 
between   the   two   groups.   The   rate   of   old   age   patients   with   local 
recurrence   or   metastasis   is   lower.   In   contrast,   the   group   of   young 
patients who has colorectal cancer with a factor of family genetics has a 

very high risk of recurrence up to 80%, and the rate of 5 year survival 
of this group is 41%, as compared to 70% of the group of patients older 
than 60 years old.
* Gender:  Gender is an dependent prognostic factor for recurrence. A 
number of researches showed that male patents have worse prognosis 
than   female   patients,   especially   those   with   recurrent   rectal   cancer. 
However in our research, while comparing the 2 groups of with and 
without recurrence undergoing surgery in 2013 and 2014: We do not see 
any difference in male/female ratio between the two groups (p=0,757).
* Disease stage: Disease stage by Duckes and TNM classifications is an 
independent   and   most   important   prognostic   factor   for   postoperative 
outcomes, recurrence and 5 year survival. The rate of disease stages by 
TNM classification of the group with recurrence: stage I 13,2%, stage II 
39,6%,  stage III  34,0%,  stage IV 13,2%. Meanwhile  this rate  of  the 
group without recurrence is 17,3%, 45,8%, 35,8%, 1,1% respectively. 
Comparing using Chi­squared test, we see that disease stage between 
the 2 groups of with and without recurrence has a difference with p = 
0,0001, which means that disease stage has an independent impact on 
recurrence. According to Micu B and colleagues, disease stage has huge 
statistically   significant   difference   between   the   2   groups   of   with   and 
without   recurrence.   The   risk   of   recurrence   increases   together   with 
disease stage. In the research of Dziki, stage IIB and IIC have higher 
risks of local recurrence than stage IIIA, when tumor invades out of 
organ’s   peritoneum   into   abdominal   peritoneum   or   into   surrounding 
organs   (T4a   –   4b),   the   possibility   of   cancerous   cells   spreading   into 
abdominal   space   shall   be   higher.   Therefore,   a   number   of   researches 
proves that cases of T4bN0 should be reclassified into IIIA stage (for 
colon cancer) and into IIIB (for rectal cancer). In contrast, cases in stage 

III   are   treated   with   adjuvant   chemotherapy   while   there   was   no 
indication in stage II. Therefore, identification of high risk of recurrence 
together with TNM stage is necessary for determining whether a patent 
need postoperative adjuvant chemical treatment or not.  According to 
Giovanni M. and Elias D., the risk of recurrence after surgery depends 
on   extent   of   invasion   to   colon   wall   and   lymphatic   system,   and 
according to Astler ­ Coller the risk of recurrent colorectal cancer by 


each stage of Dukes classification is 2% for stage A, 10­20% for stage 
B1, 20­35% for Stage B2, and up to 50% for stage C. TNM Staging 
System is the most widely used classification and has the highest degree 
of   accuracy.   According   to   American   Joint   Committee   on   Cancer 
(AJCC)   and   International   Union   Against   Cancer   (UICC),   colorectal 
cancer   has   4   stages.   Adjuvant   chemoradiotherapy   treatment   is 
mandatory for stage II or III rectal cancer. For cases of stage I rectal 
cancer   there   is   no   recommendation   for   adjuvant   treatment,   but   with 
cases having high risks absence chemoradiotherapy shall reduce risk of 
recurrence and increase postoperative survival time.
* Lymphatic metastasis and ratio of positive lymph nodes:  Are the 
factors related to postoperative survival time, and as discussed in the 
disease stage by TNM classification, cases of lymphatic metastasis are 
in stage C by Dukes and stage III or higher (table 3.77). In researches 
on lymphatic metastasis, metastatic lymph nodes having diameters of 
less than 5mm can be considered as an important factors in evaluating 
disease   stage.   Cases   with   lymph   nodes   <   5   mm   in   diameter   has   a 
positive ratio of 50­78%. In the world, in order to accurately identify 
metastatic   lymph   nodes,   pathologist   often   use   cytokeratin   to   mark 
metastatic lymph nodes. In Viet Nam, in the recent many years the rate 
of   missed   lymph   node   metastasis   has   been   almost   0   due   to   use   of 

chemical  for  marking.  While comparing  feature  of  having lymphatic 
metastasis or not between the 2 groups of with and without recurrence, 
we do not find any difference: Of the group with recurrence, the number 
of patients without lymphatic metastasis is 28, accounting for 60,9%, 
and   with   lymphatic   metastasis   18   (39,1%);   or   the   group   without 
recurrence, the number of patients without lymphatic metastasis is 340 
(63,8%),   and   with   lymphatic   metastasis   193   (36,2%);   there   is   no 
difference of lymphatic metastasis between the 2 groups with p=0,693.
* Tumor growth based on Borrmann classification:  Rectal tumors 
with the infiltrating type of growth have a significantly worse prognosis 
than  those with the expanding type.   Expanding  tumors   have   a  well­
delineated   and   circumscribed   border   of   growth,   while   infiltrating 
tumors   have   cluster   or   single   cells   leaving   the   tumor   mass   and 
spreading into the bowel wall.   Infiltrating tumors present more often 


blood   and   lymphatic   vessel   invasion   and   have   much   higher   risk   of 
metastases.   The   rate   of   5   year   survival   in   patients   with   expanding 
tumors   (polypoid   or   fungating)   is   63.6%   compared   with   25.1%   in 
infiltrating tumors. According to Dziki, this difference is due to the fact 
that symptoms in patients with expanding tumors occur earlier, so the 
patients are diagnosed with disease earlier. In a research in Korea on 
stage I cancer, the author points out that tumors with the infiltrating 
type of growth affect recurrence p= 0,017. In our research, tumors with 
the   infiltrating  type   of   growth  (Borrmann   stage   III/IV)   are   found  in 
34/36 cases (73,9%) of the group with recurrence and 108/533 cases 
(20,3%) of the group without recurrence, and by using Chi­squared test 
we see a difference between the 2 groups in terms of types of tumor 
growth,   p=0,0001.   The   factor   of   tumor   growth   by   Borrmann 
classification is an independent prognostic factor. Analysis of this factor 

of the group with early stages (state I and II):  Group with recurrence: 
tumors  with the infiltrating type of growth are found in 19/28 cases 
(67,9%),   and   that   in   the   group   without   recurrence   is   56/340   cases 
(16,4%),   comparison   between   the   two   groups   finds   a   difference, 
p=0,0001. Or in the group in the stage of lymphatic metastasis (stage 
III),   tumors   with   the   infiltrating   type   of   growth   shows   a   difference 
between the 2 groups (p=0,0001).
*   Differentiation   of   tumor:  Differentiation   is   the   most   easily 
diagnosed histological level and is a prognostic factor of recurrence. A 
number of researches proves that histological level is an independent 
prognostic factor, combining well and moderately differentiated tumor 
into   one   type.   5   year   survival   rate   is   strictly   correlated   with   tumor 
differentiation and it is 72% for well, 47.5% for moderately and 25.4% 
for poorly differentiation tumors. In this research, differentiation of the 
2 groups of with and without recurrence has a difference (p=0,009 < 
0,01),   so   low   differentiation   (including   well   and   moderate 
differentiation)   shall   have   risk   of   recurrence   lower   than   high 
differentiation   (including   poor   and   no   differentiation),   or   in   other 
words:   Differentiation   is   an   independent   prognostic   factor   for 
recurrence.


*   Vascular   invasion   and   lymphatic   invasion:  Is   an   independent 
prognostic factor for recurrence. Male patients with factor of lymphatic 
invasion have rate of quick recurrence being nearly 100% of recurrence 
within 24 months. In the research of Micu B and colleagues, venous 
invasion is described in 7 (3.7%) patients without recurrence and in 67 
(59,8%)   patients   with   recurrence,   and   the   difference   was   highly 
statistically significant, p <0,001. The factor of vascular invasion and 
lymphatic   invasion   is   sorted   by   American   Society   for   Clinical 

Pathology   into   the   group   having   poor   prognosis,   and   by   UICC   into 
TNM staging system. In this research, we do not find this difference, 
with p=0,13, but we find a difference while comparing groups in stage I, 
II, with p=0,047. This can be explained by the impact of disease stage 
on  the  factor   of   lymphatic  invasion,   so  after   removing  the   factor   of 
disease stage, we find a difference between the 2 groups.
* Mucinous component of tumor: While comparing feature of mucin 
production in the 2 groups of with and without recurrence, we find rate 
of mucin production of more than 50% in 36/533 (6,7%) cases in the 
group   without   recurrence   and   in   8/46   (17,4%)   in   the   group   with 
recurrence,   and   by   comparing   using   Chi­squared   test,   we   reach   the 
following   conclusion:   mucin   production   >   505   results   in   difference 
between the two groups (p=0,009), or more mucinous structures means 
higher  risk  of  recurrence.  This  is  also  proved  by a   number  of  other 
authors in the world, with p<0,001.
*   Petersen   Index   score:  Is   an   independent   prognostic   factor   for 
recurrence.   Petersen   Index   score   is   calculated   for   the   purpose   of 
evaluating risk of recurrence based on extents serosal invasion, venous 
invasion, margin involvement and perforation through tumor. The scale 
is from 0 ­ 5. One score shall be added if each of the following sign 
present:   Venous   invasion,   serosal   invasion,   and  margin  involvement, 
and 2 scores shall be added if there is perforation through tumor. There 
shall be 2 groups: Low risk group (0­1 score) and high risk group (2­5 
scores). In the research of Micu B and colleagues,  a Petersen Index 
score of 2­5 (high risk group) was determined in 58 (51,8%) patients in 
the   recurrence   group   and   in   5   (2,6%)   patients   without   cancer 
recurrence.   This   difference   was   highly   statistically   significant   (p   <