Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của một số glucopyranosyl thioure có chứa dị vòng pyrimidin : Luận án TS. Hóa học: 62 44 27 01

MỤC LỤC
MỞ ĐẦU .............................................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................................................. 2
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOURE ....................................................................................................... 2
1.2.1. Cấu trúc và các liên kết trong phân tử [46,55] ......................................................................... 2
1.2.2. Tính chất của thioure ............................................................................................................... 2
1.2.3. Ứng dụng của thioure ............................................................................................................... 5
1.2.4. Phương pháp điều chế của dẫn xuất thioure ........................................................................... 7
1.3. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOXYANAT ................................................................... 13
1.3.1. Giới thiệu về glucosyl isothioxyanat ....................................................................................... 13
1.3.2. Tính chất hoá học của glycosyl isothioxyanat[70,71,83,84] .................................................. 13
1.3.3. Phương pháp tổng hợp glycosyl isoxyanat và glucosyl isothioxyanat [83,101] ..................... 15
1.3. TỔNG QUAN VỀ DỊ VÒNG PYRIMIDIN................................................................................... 17
1.3.1. Tổng hợp vòng pyrimidin ........................................................................................................ 17
1.3.2. Tính chất của pyrimidin [7,9,86,96] ........................................................................................ 20
1.4. ỨNG DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRAT [14,56,75,88] .................... 22
1.5 MỐI LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC HÓA HỌCVÀTÁC DỤNG SINH HỌC ............................ 25
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ...........................................................................................................30
2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ XETON α,β-KHÔNG NO ....................................................................... 32
1. 1,3-Diphenylprop-2-en-1-on (hay benzylidenaxetophenon) (3a1) ............................................... 33
2. 3-(4’-Fluorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-fluorobenzyliden)-axetophenon] (3b1) ..... 33
3. 3-(4’-Clorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-clorobenzyliden)-axetophenon] (3c1) ........ 33
4. 3-(3’-Clorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (3’-clorobenzyliden)-axetophenon] (3d1) ........ 33
5. 3-(4’-Bromophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-bromobenzyliden)-axetophenon] (3f1) ..... 33
6. 3-(4’-Metylphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4-metylbenzyliden)-axetophenon] (3g1) .......... 33
8. 3-(3’-Metoxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (3’-metoxybenzyl-iden)axetophenon] (3j1) ... 34
9. 3-(3’,4’-Dioxymetylenphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (3’,4’-dioxymetylenbenzyliden)axetophenon] (3l1) ............................................................................................ 34
10. 3-(4’-Hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-hydroxy-benzyliden)axetophenon] (3m1)34
11. 3-(3’-Hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (3’-hydroxy-benzyliden)axetophenon] (3n1)34
12. 3-(2’-Hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (2’-hydroxy-benzyliden)axetophenon] (3o1)34
13. 3-[4’-(Dimetylamino)phenyl]-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-dimetylaminobenzyliden)axetophenon] (3p1) .............................................................................................. 34

15. 3-(4’-Clorophenyl)-1-(4-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-cloro-benzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3c2) ............................................................................................................... 35

i


16. 3-(3’-Clorophenyl)-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (3’-cloro-benzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3d2)............................................................................................................... 35
17. 3-(2’-Clorophenyl)-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (2’-cloro-benzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3e2)............................................................................................................... 35
18. 3-(4’-Bromophenyl)-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-brom-obenzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3f2)................................................................................................................ 35
19. 1-(4’-Metoxyphenyl)-3-(4”-metylphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-metylbenzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3g2)............................................................................................................... 35
20. 1-(4’-Metoxyphenyl)-3- [4”-(propan-2-yl)phenyl]prop-2-en-1-on [hay (4’-isopropylbenzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3h2)............................................................................................................... 35
22. 3-(3’-Metoxyphenyl)-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (3’-metoxybenzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3j2) ................................................................................................................ 36
23. 3- [4’-(Dimetylamino)phenyl]-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’dimetylaminobenzyliden)-4-metoxyaxetophenon] (3p2) .................................................................. 36
24. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(4”-fluorophenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-fluorobenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3b3) ................................................................................................................ 36
25. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(4”-clorophenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-clorobenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3c3) ................................................................................................................ 36
26. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(3”-clorophenyl)prop-2-en-1-on [hay (3’-clorobenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3d3) ................................................................................................................ 36
27. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(2”-clorophenyl)prop-2-en-1-on [hay (2’-clorobenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3e3) ................................................................................................................ 36
29. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(4”-metylphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4-metylbenzyliden)4bromoaxetophenon] (3g3) ................................................................................................................ 37
30. 1-(4’-Bromophenyl)-3- [4”-(propan-2-yl)phenyl]prop-2-en-1-on [hay (4’-isopropylbenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3h3) ................................................................................................................ 37
31. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-metoxybenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3i3) ................................................................................................................. 37
32. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(3”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (3’-metoxybenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3j3) ................................................................................................................. 37
33. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(2”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (2’-metoxybenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3k3) ................................................................................................................ 37
34. 1-(4’-Bromophenyl)-3- [4”-(dimetylamino)phenyl]prop-2-en-1-on [hay (4’dimetylaminobenzyliden)-4-bromoaxetophenon] (3p3) .................................................................... 37
A-Phương pháp đun hồi lưu truyền thống (QTA1) ........................................................................... 37
B-Phương pháp sử dụng lò vi sóng (QTA2) ..................................................................................... 38
1. 2-Amino-4,6-diphenylpyrimidin (4a1) ........................................................................................... 39
2. 2-Amino-4-phenyl-6-(4”-fluorophenyl)pyrimidin (4b1). ................................................................. 39

ii

3. 2-Amino-4-phenyl-6-(4”-clorophenyl)pyrimidin (4c1). .................................................................. 39
4. 2-Amino-4-phenyl-6-(3”-clorophenyl)pyrimidin (4d1) ................................................................... 39
5. 2-Amino-4-phenyl-6-(4”-bromophenyl)pyrimidin (4f1) .................................................................. 39
7. 2-Amino-4-phenyl-6-(4”-metoxyphenyl)pyrimidin (4i1) ................................................................. 40
8. 2-Amino-4-phenyl-6-(3”-metoxyphenyl)pyrimidin (4j1) ................................................................. 40
9. 2-Amino-4-phenyl-6-(3”,4”-dioxymetylenphenyl)pyrimidin (4l1) ................................................... 40
10. 2-Amino-4-phenyl-6-(4”-hydroxyphenyl)pyrimidin (4m1) ........................................................... 40
11. 2-Amino-4-phenyl-6-(3”-hydroxyphenyl)pyrimidin (4n1) ............................................................ 40
13. 2-Amino-4-phenyl-6-(4”-dimetylaminophenyl)pyrimidin (4p1) .................................................... 41
14. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”- fluorophenyl)-pyrimidin (4b2) ............................................ 41
15. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”-clorophenyl)pyrimidin (4c2) ............................................... 41
16. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(3”-clorophenyl)-pyrimidin (4d2) .............................................. 41
17. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(2”-clorophenyl)-pyrimidin (4e2) .............................................. 41
19. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”-metylphenyl)-pyrimidin (4g2) ............................................. 42
20. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”- isopropylphenyl)-pyrimidin (4h2) ..................................... 42
21. 2-Amino-4,6-bis(4’-metoxyphenyl)pyrimidin (4i2) ...................................................................... 42
22. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(3”-metoxyphenyl)-pyrimidin (4j2) ........................................... 42
23. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”-dimetylaminophenyl)pyrimidin (4p2) .................................. 42
24. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-fluorophenyl)pyrimidin (4b3) ............................................... 42
26. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(3”-clorophenyl)pyrimidin (4d3)................................................. 43
27. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(2”-clorophenyl)pyrimidin (4e3)................................................. 43
28. 2-Amino-4,6-bis(4’-bromophenyl)pyrimidin (4f3) ........................................................................ 43
29. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-metylphenyl)-pyrimidin (4g3)............................................... 43
30. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-isopropylphenyl)-pyrimidin (4h3) ......................................... 43
31. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-metoxyphenyl)-pyrimidin (4i3) ............................................. 43
33. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(2”-metoxyphenyl)-pyrimidin (4k3) ............................................ 44
34. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-dimetylaminophenyl)-pyrimidin (4p3) .................................. 44
35. 2-Amino-4-(4’-isopropylphenyl)-6-phenylpyrimidin (Phản ứng ‘one-pot’ từ 3 cấu tử) (4h1) ...... 44
2.3. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUCO-PYRANOSYL)-N’-(4’,6’DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE .............................................................................................. 44
A-Phương pháp đun hồi lưu ............................................................................................................. 44

B-Phương pháp không dung môi trong lò vi sóng ............................................................................ 44
1. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1) ... 45
2. N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-flurophenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6b1) ................................................................................................................................. 45
3. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-clorophenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6c1) .................................................................................................................................. 45

iii


4. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(3”’-clorophenyl) pyrimidin-2’yl]thioure (6d1) ................................................................................................................................. 45
5. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-bromophenyl)pyrimidin-2’yl]thioure(6f1) ................................................................................................................................... 45
6. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-metylphenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6g1) ................................................................................................................................. 45
7. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-isopropylphenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6h1) ................................................................................................................................. 46
8. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(-4”’-metoxyphenyl) pyrimidin-2’yl]thioure (6i1) ................................................................................................................................... 46
9. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(3”’- metoxyphenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6j1) ................................................................................................................................... 46
10. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-phenyl-6’-(2”’-hydroxyphenyl)pyrimidin2’-yl]thioure (6o1) ............................................................................................................................. 46
11. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl) - 6’-(4”’fluorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6b2) ......................................................................................... 46
12. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl)- 6’-(4’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6c2) .......................................................................................... 46
13. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl)- 6’-(3’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6d2) .......................................................................................... 47
14. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-(4”-metoxyphenyl)- 6’-(2’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6e2) .......................................................................................... 47
15. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl) -6’-(4’”bromophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6f2) ......................................................................................... 47
16. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl)- 6’-(4’”metyphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6g2) .......................................................................................... 47
17. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-(4”-metoxyphenyl)-6’-(4’”-isopropylphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6h2) .................................................................................................. 47
18. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’,6’-bis(4”-metoxy-phenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6i2) ................................................................................................................................... 47
20. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-(4”-metoxyphenyl) 6’-(4’”-dimetylaminophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6p2) .................................................................................................. 48
21. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-(4”-bromophenyl)-6’-(4’”fluorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6b3) ......................................................................................... 48
22. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl)-6’-(4’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6c3) .......................................................................................... 48

iv

23. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl) -6’-(3’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6d3) .......................................................................................... 48
25. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’,6’-bis(4”-bromo-phenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6f3) .................................................................................................................................. 49
26. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl) -6’-(4’”metylphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6g3) ......................................................................................... 49
27. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl) -6’-(4’”isopropylphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6h3) ................................................................................... 49
29. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl) -6’-(3’”metoxyphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6j3) ....................................................................................... 49
2.4. DEAXETYL HÓA CÁC DẪN XUẤT N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUOPYRANOSYL)N’-(4’,6’-DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE................................................................................ 50
2.4.1. Hoạt hoá nhựa trao đổi ion Wofatit KPS ................................................................................ 50
2.4.2. Deaxetyl hoá một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucoyranosyl)-N’-(4’,6’diarylpyrimidin-2’-yl)thioure .............................................................................................................. 50
1. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diphenyl-pyrimidin-2’-yl)thioure (7a1) .. 50
3. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(3”-clorophenyl)-6’-phenylpyrimidin-2’yl]thioure (7d1) ................................................................................................................................. 51
4. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4-bromophenyl)-6’-phenylpyrimidin-2’yl]thioure (7f1) .................................................................................................................................. 51
5. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(-4”-metoxyphenyl) -6’-phenylpyrimidin-2’yl]thioure (7i1) ................................................................................................................................... 51
2.5. TỔNG HỢP 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON .............................................................................. 51
1. (Z)-2- [4”- phenyl-6’’-(4’”-Fluorophenyl)pyrimidin]-2”-ylimino)-3-(2’,3’,4’, 6’-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)thiazolidin-4-on (8b1) và (Z)-3- [4”-(4’”-fluorophenyl)-6”-phenylpyrimidin]-2”-yl)-2(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl-1’-imino)thiazolidin-4-on (8b1 và 8’b1) ..................... 51
5. (Z)-2-[4”-phenyl-6”-(2’”’-Hydroxyphenyl)pyrimidin]-2”-ylimino)-3-(2’,3’, 4’,6’-tetra-O-axetyl-β-Dgluco-pyranosyl)thiazolidin-4-on và (Z)-3-[4”-(2’”-hydroxyphenyl)-6”-phenylpyrimidin]-2”-yl)-3(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-β-D-gluco-pyranosyl-1’-imino)thiazolidin-4-on (8o1 và 8’o1) ................... 52
8. (Z)-2-[4”-(4’”- bromophenyl)-6”-(4””-Dimetylaminophenyl) ........................................................... 53
pyrimidin]-2”-ylimino)-3-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-β-D-gluco-pyranosyl)thiazolidin-4-on và (Z)-3- [4”(4’”-dimetylaminophenyl)-6”-(4””-bromophenyl)pyrimidin]-2”-ylimino)-3-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-βD-gluco-pyranosyl)thiazolidin-4-on (8p3 và 8’p3) ............................................................................ 53
2.6. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT 2-AMINO-4,6-DIARYLPYRIMIDIN VÀ CÁC HỢP
CHẤT THIOURE TƯƠNG ỨNG ...................................................................................................... 53
2.6.1. Các chủng khuẩn và nấm dùng thử nghiệm. ......................................................................... 53
2.6.3. Phương pháp thử ................................................................................................................... 54
1. Nguyên tắc ................................................................................................................................... 54

v


Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...........................................................................................55
3.1. TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO ............................................................................. 55
3.2. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINO-4,6-DIARYLPYRIMIDIN…………………………………………... 58
3.2.2. Phổ IR .................................................................................................................................... 71

1

3.2.3. Phổ H-NMR ........................................................................................................................... 71
3.2.3. Phổ MS ................................................................................................................................... 75
3.3 TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL--D-GLUCOPYRANOSYL)-N’-(4’,6’DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE .............................................................................................. 77
3.3.1. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’yl)thioure. .......................................................................................................................................... 77
3.3.2. Phổ IR .................................................................................................................................... 78
3.3.3. Phổ NMR ................................................................................................................................ 83
3.3.4. Phổ MS ................................................................................................................................. 105
3.4. VỀ PHẢN ỨNG DEAXETYL HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT N-(2,3,4,6-TETRA-O-β-DGLUCOPYRANOSYL)-N’-(4’,6’-DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE ....................................... 110
3.5. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON..................................... 112
3.6. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT 2-AMINO-4,6-DIARYLPYRIMIDIN VÀ CÁC HỢP
CHẤT THIOURE TƯƠNG ỨNG .................................................................................................... 132
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………………… 139
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN…………………………………….140
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................................................142

vi


MỤC LỤC BẢNG
Bảng 3.1. Các xeton ,-không no 3 đã tổng hợp được ...................................................................56
Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2-amino-4,6-diarypyrimidin (4).61
Bảng 3.3 (Tiếp theo)

………………………………………………………………………………61
Bảng 3.4. Mối tương quan giữa độ chuyển dịch hoá học NH2 và hằng số nhóm thế Hammett (σ)
ở các hợp chất 2-amino-4,6-diarylpyrimidin ......................................................................................72
Bảng 3.5. Một số thông số phân tử ở một số 2-amino-4,6-diarylpyrimidin .......................................74
Bảng 3.6. Kết quả tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-4’,6’diarylpyrimidin-2’-yl)thioure (6) ..........................................................................................................79

Bảng 3.7. Phổ IR của các hợp chất thioure ......................................................................................81
1

Bảng 3.8. Phổ H-NMR của các N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’(4’,6’diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure ..........................................................................................................87
Bảng 3.8 (tiếp theo) ...........................................................................................................................90
Bảng 3.8 (tiếp theo) ...........................................................................................................................93
Bảng 3.9. Phổ

13

C-NMR của các N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’(4’,6’-

diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure ..........................................................................................................96
Bảng 3.10. Phổ MS của một số hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure ....................................................................................................107
Bảng 3.11. Một số hợp chất N-(-D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure 7 ........111
1

Bảng 3.12. Phổ H-NMR của hợp chất N-(-D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diphenylpyrimidin-2’yl)thioure 7a1 ...................................................................................................................................111
Bảng 3.13. Kết quả tổng hợp một số dẫn xuất 2-iminothiazolidin-4-on ................................................
1

Bảng 3.14. Số liệu phổ H-NMR của các 2-iminothiazolidin-4-on 8/8’
.........................................118
Bảng 3.15 Số liệu phổ

13

C-NMR của các 2-iminothiazolidin-4-on 8/8’ ...........................................126

Bảng 3.16. Hoạt tính sinh học ở hợp chất 2-amino-4,6-diarylpyrimidin thế ....................................132

Bảng 3.17. Các đóng góp nhóm thế vào hoạt tính sinh học ở hợp chất 2-amino-4,6diarylpyrimidin thế ...........................................................................................................................133
Bảng 3.18. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hanhsch của
một số 2-amino-4,6-diarylpyrimidin .................................................................................................134

vii


Bảng 3.19. Hoạt tính sinh học của các hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure ................................................................................................135
Bảng 3.20. Các đóng góp nhóm thế vào hoạt tính sinh học ở hợp chất N-(2,3,4,6 -tetra-Oaxetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure ...................................................135
Bảng 3.21. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hanhsch của
một số hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’yl)thioure ..........................................................................................................................................136
Bảng 3.22. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR của một số N-(-Dglucopyranosyl)-N’- [(4’,6’-diaryl)pyrimidin-2’-yl]thioure ..................................................................137
Bảng 3.23. Các đóng góp nhóm thế vào hoạt tính sinh học ở hợp chất N--D-glucopyranosyl)-N’[(4’,6’-diaryl)pyrimidin-2’-yl]thioure ..................................................................................................137
Bảng 3.24. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hanhsch của
một số hợp chất N-(-D-glucopyranosyl)-N’- [(4’,6’-diaryl)pyrimidin-2’-yl]thioure ...........................138

viii


MỤC LỤC HÌNH VẼ
Hình 3.1. Cơ chế phản ứng giữa xeton ,-không no và guanidin. ..................................................59
Hình 3.2. Cơ chế phản ứng ‘one-pot’ giữa benzandehit, axetophenon và guanidin hydroclorua .....60
1

Hình 3.4. Phổ H-NMR của 2-amino-4-(4’-bromophenyl)-6-phenylpyrimidin ....................................72
1

Hình 3.5. Phổ H-NMR của 2-amino-4-(4’-hydroxy-phenyl)-6-diphenylpyrimidin (4m1). ..................72
Hình 3.6 Mối tương quan tuyến tính giữa H và hằng số nhóm thế  Hammett ở các hợp chất 2amino-4,6-diarylpyrimidin (4d1-4l1). ..................................................................................................73
Hình 3.7. Mối tương quan tuyến tính giữa ZN và hằng số nhóm thế  Hammett ở các hợp chất

2-amino-4,6-diarylpyrimidin (4 a1-p1). ..............................................................................................74
Hình 3.8. So sánh cấu trúc phẳng của các phân tử anilin (A), 2-aminopyridin (B) và 2-amino4,6-diarylpyrimidin (C) thế. ................................................................................................................75
Hình 3.9. Phổ HR-MS của 2-amino-4-(4’-bromophenyl)-6-phenylpyrimidin (4f1). ............................76
Hình 3.10. Sự phân mảnh trong phổ MS của 2-amino-4-(4’-bromophenyl)-6-phenylpyrimidin.
(4f1). ..................................................................................................................................................76
Hình 3.11. Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1) theo QTT1 (phổ dưới) và QTT2 (phổ trên). ............................78
1

Hình 3.12. Phổ H-NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4metoxyphenyl)-6’-phenylpyrimidin-2’-yl]thioure (6i2). .......................................................................83
Hình 3.13. Phổ

13

C-NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4-

metoxyphenyl)-6’-phenylpyrimidin-2’-yl]thioure (6i2). .......................................................................84
Hình 3.14. Phổ COSY của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1). ................................................................................................84
Hình 3.15. Phổ HMBC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1) .................................................................................................85
Hình 3.16. Sự phụ thuộc của NHb (A) và H5’ (B) vào hằng số nhóm thế  Hammet ở các hợp
chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1o1). ..................................................................................................................................................104
Hình 3.17. Mối tương quan tuyến tính của H5 (A), C1” (B) và C5’ (C) với  Hammett ở thioure
(6 a2-o2). .........................................................................................................................................105
Hình 3.18. Hướng phân mảnh chung trong phổ MS của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--Dglucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure (6 a1-p1). ....................................................105

ix


Hình 3.19. Sự phân mảnh của ion m/z 331 (F4). ............................................................................109
Hình 3.20. Sự tạo thành và phân mảnh của ion m/z 242/241. .......................................................110
+

Hình 3.21. Sự phân mảnh của ion [Het-NH2] (F7). .........................................................................110
Hình 3.22. Cơ chế phản ứng chuyển hoá các hợp chất thioure thành các hợp chất 2iminothiazolidin-4-on. ......................................................................................................................113
Hình 3.23. Sắc kí đồ bản mỏng của hợp chất 8b1/8’b1 ..................................................................114
Hình 3.24. Phổ IR của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1). ...............................................................116
1

Hình 3.25. Một phần phổ H-NMR của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1). ......................................117
Hình 3.26. Phổ

13

C-NMR của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1). ....................................................117

Hình 3.27. Phổ COSY của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1)..........................................................118
Hình 3.28. Phổ HSQC của 2-iminothiazolidin-4-on 8f1/8’f1. ...........................................................118
Hình 3.29. Phổ HMBC của 2-iminothiazolidin-4-on 8f1/8’f1............................................................118

x


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
AM1: Austin Model 1 (là một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong
hoá lượng tử)
Ac: Nhóm axetyl
13

C-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (Cacbon-13 Nuclear
Magnetic Resonance)
COSY: Phổ tương quan 1H-1H (1H-1H Correlated Spectroscopy)

DMF: Dimetylformamit
DMSO: Dimetyl sunfoxit
DMSO - d6: Dimetyl sunfoxit được deuteri hoá
Đnc: Điểm nóng chảy
Đs: Điểm sôi
EI: Va chạm electron (Electron Impact)
1

H-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic
Resonance)
HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Hetheronuclear Multiple Bond Coherence)
HOMO: Obitan phân tử bị chiếm cao nhất (Highest Occupied Molecular
Orbital)
HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC: Phổ tương tác gần
Correlation)

13

C-1H (Hetheronuclear Single Quantum

IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
LUMO: Obitan phân tử trống (không bị chiếm) thấp nhất (Lowest
Unoccupied Molecular Orbital)
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
Me: Nhóm metyl
QSAR: Mối tương quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học (Quantitative
Structure-Activity Relationship)
qi : Mật độ điện tích trên nguyên tử i
pi : Mật độ electron trên nguyên tử i

xi


TMTD: Tetrametylthiuram disulfua
: Thông số ưa dầu Hansch
: Momen lưỡng cực
: Độ chuyển dịch hoá học
: Độ âm điện của nguyên tố
: Hằng số nhóm thế Hammett
: Hằng số đối với phản ứng đã cho

xii


MỞ ĐẦU
Thioure là một lớp chất có hoạt tính sinh học đa dạng, có mặt trong nhiều nhóm
thuốc khác nhau như là thuốc ngủ, thuốc kháng khuẩn, kháng nấm [1,58], kháng
virut, kháng lao, chống tăng huyết áp, kháng HIV, Helicobacter pylori [23,37,40,58,
64,81]…Bên cạnh đó, các hợp chất thioure còn được ứng dụng rộng rãi trong nhiều
lĩnh vực khoa học như khoa học tinh thể. Một số dẫn xuất thioure ở dạng dung dịch
và dạng phân tán được dùng làm keo để hồ vải. Ngoài ra, các hợp chất của thioure
còn có khả năng tạo phức với các muối kim loại, tồn tại ở hai dạng hỗ biến thioure
và isothioure dùng làm chất dẻo hóa, chất tăng tốc quá trình lưu hóa.Trong nông
nghiệp, các hợp chất này có tác dụng thúc đẩy cho mầm hoa phát triển đồng loạt,
kích thích sự tăng trưởng của cây trồng. Do đó việc nghiên cứu, tìm phương pháp
mới tối ưu hơn cả về kỹ thuật, kinh tế và đáp ứng đòi hỏi của yêu cầu bảo vệ môi
trường luôn thu hút sự quan tâm của các nhà hóa học trên thế giới. Để góp phần vào
công cuộc nghiên cứu các hợp chất thioure, trong luận án này chúng tôi đã đưa ra
mục đích nghiên cứu tổng hợp các hợp chất thioure có chứa dị vòng pyrimidin bằng

phương pháp sử dụng lò vi sóng [14,56,81,88,]. Để thực hiện mục đích luận án
chúng tôi thực hiện các nhiệm vụ sau:
 Tổng hợp một số dẫn xuất xeton α,β- không no.
 Tổng hợp các 2-amino-4,6-diarylpyrimidin.
 Tổng hợp per-O-axetyl--D-glucopyranosyl isothioxyanat.
 Tổng

hợp

N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-

diarylpyrimidin-2’-yl)thioure.
 Deaxetyl hóa một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure.
 Chuyển hóa một số thioure bằng phản ứng với etyl bromoaxetat thành các dẫn
xuất 2-iminothiazolidin-4-on.
 Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất thioure bằng phương pháp vật lý hiện đại
như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR và 13C-NMR) và
phổ khối lượng phân giải cao, kết hợp với kỹ thuật phổ 2 chiều HMBC, HSQC,
COSY.
 Thăm dò hoạt tính sinh học của một số 2-amino-4,6-diarylpyrimidin và các hợp
chất thioure tổng hợp được và mối liên quan định lượng giữa cấu trúc phân tử
với hoạt tính sinh học bằng các phương pháp QSAR, như phương pháp FreeWilson, mô hình Hansch.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOURE
1.2.1. Cấu trúc và các liên kết trong phân tử [46,55]
Thioure là lớp hợp chất có công thức phân tử chung là:

R

1

R
N

3

C N
S

R2

R4
o

Phân tử thioure có cấu trúc phẳng, độ dài liên kết C=S vào khoảng 1,60  0,1  , là
tác nhân rất dễ phản ứng trong nhiều phản ứng tổng hợp hữu cơ, thioure tồn tại ở 2
dạng tautome [48,57]:
H2N

S

C

H2N

NH 2

+

S H
C

NH
Isothioure

Thioure

1.2.2. Tính chất của thioure
1. Phản ứng với etyl axetat
Phản ứng ngưng tụ giữa thioure với etyl 2-clorotrifloroaxetoaxetat, thu được
2-amino-1,3-thiazol với hiệu suất 75% [24,46]:
S

O

O

O

EtOH
+

NH2

H2N

H2N

OEt

F 3C

S
OEt

Hs: 75%

N

Cl

CF 3

2. Phản ứng với ankyl triclorometylcacbinol
Phản ứng giữa ankyl triclorometylcacbinol với thioure trong môi trường kiềm
thu được các 2-iminothiazolidin-4-on [38,46]:
S

OH
NaOH

H2N

NH2

+

R

CCl3

o

S

HN

DME. 0 C. 20ph; rt, 12h

N
H

R
Hs: 41-81%
O

3. Phản ứng ngưng tụ giữa thioure với 1,3-dicloroaxeton
Phản ứng ngưng tụ giữa thioure với 1,3-dicloroaxeton tạo ra 2,7-diamino-1,6dithio-3,8-diazaspiro[4,4]nonan-2,7-dien. Nếu dùng ure thay cho thioure thì sản

2


phẩm tạo thành là 1,3,6,8-tetraazaspiro[4,4]nonan-2,7-dion. Điều đó cho thấy lưu
huỳnh có ưu thế mạnh hơn oxy trong việc tránh tạo liên kết đôi với cacbon [45,46]:
S

S

H2N

NH2

H2N

N
N

Cl

H
N

Cl
DMF, 100oC

O

H
N
N
H

O

R/S: 78%

S

60oC

O

NH2

O

R/S: 39%

N
H

NH2

H2N

4. Phản ứng với hemiaxetal
Phản ứng của hemiaxetal với thioure thu được các 2-amino-1,3-thiazol-5cacboxylat. Hemiaxetal α-bromo-α-formylaxetat trung gian là sản phẩm của phản
ứng giữa etyl β-etoxyacrylat với N-succinimit (NBS) [43,46]:
OH

O
H2O, NBS
OEt Dioxan
-10oC/r.t., 0,5h

EtO

O

EtO

NH2

NH

R

R
NH

S
80 C, 1h

OEt

O
S
OEt

o

N
Hs: 60-98%

Br

5. Phản ứng với 1,2-diaza-1,3-butadien
1,2-Diaza-1,3-butadien phản ứng với các thioure chứa vòng N,N’-diaryl cho

sản phẩm là các dẫn xuất 2-(arylamino)-2,3-dihydro-1,3-thiazol [46,52]:
O
S

ArN
O
Ar

NH

NH
S

1

Ar + R O

OR

O

H
N

THF

N

O

R

N

63-93%

NH

2

CH3

hay:

O
S

ArN

R2

1

94-96%
OR

1

N
Ar

CH3

6. Phản ứng ngưng tụ của các thioure thế với DMSO
Phản ứng ngưng tụ của các thioure thế ở vị trí N- trong dimetyl sunfoxit hay
metanol với sự có mặt của DMSO-H+/X– tạo ra các dẫn xuất 1,2,4-thiadiazol [46]:

3


S

+

DMSO/H /X

R

NH

NH2

S

-

NH

N

X=Cl, Br

NR
RHN
Hs: > 90%

7. Phản ứng của thioure một lần thế với [bis(axycloxy)iodo]aren
Các dẫn xuất 1,2,4thiadiazol thu được bằng phản ứng của [bis(axycloxy)iodo]aren với thioure một lần
thế theo sơ đồ dưới đây [46, 65]:
S

S
CH 3CN

1

R

NH

+ PhI(OCOR )2

NH2

R

N
N

rt, 2-4h

R
Hs: 41-75%

8. Phản ứng vòng hoá nội phân tử
N-(2-Aminoaryl)thioure trải qua sự vòng hóa nội phân tử nhờ xúc tác CuCl
để thu được 2-(N-amino)benzimidazol thế với hiệu suất tách cao [46]:
H2N
S
R

R

1

NH

NH

CuCl

N

1

Toluen:CH3CN(4:1)

R NH

R

N
H

o

80 C, 0.5h

Hs: 74-90%

9. Phản ứng với ankyn và andehit thơm
2-Amino-4H-1,3-thiazin có thể thu được từ phản ứng ngưng tụ “one-pot” ba
cấu tử là ankyn, thioure và andehit thơm [46, 61]:
S
H2N

H2N
NH2

+ ArCHO

+

R

S

TFA, AcOH
CH3CN

R

N
Ar
Hs: 50-75%

10. Phản ứng với oxiran
Các oxiran được chuyển hóa thành thiiran tương ứng bằng thioure trong sự
có mặt của xúc tác Ru(III) hoặc LiBF4 [46]:
LiBF4 (0.2equiv )

S
H2N

NH2

+

R

O

(Al 2O3:RuCl3 (5:1) (0.5equiv ))
CH3CN, 10-180'

4

R

S

11. Phản ứng khử hoá
Niken clorua có tác dụng đẩy mạnh sự desunfua hóa và sự khử tách đối với
thioure có chứa vòng N,N’-diaryl tạo ra các anilin và các N-metylanilin tương ứng.
Bằng quá trình desunfua hóa, ta cũng có thể thu được fomamitin từ N,N’diankylthioure và benzimidazol từ benzimidazolin-2-thion [ 46,65]:
S

R
N
H

NiCl2, NaBH4

R

+

NH2

MeOH, rt

R

R

N
H

NH
CH3

S

R

R
N
H

NiCl2, NaBH4

N
H

RN=CHNHR

MeOH, rt

NR

NR

NiCl2, NaBH4

S

N

MeOH, rt

N
H

1.2.3. Ứng dụng của thioure
1. Ứng dụng làm sensor
Vị trí các liên kết trong thioure giống như ở những phân tử antraquinon. Vì
vậy, thioure được ứng dụng trong nhiều loại sensor khác nhau như sensor anion hay
sensor florua. Thioure là cơ sở để tạo ra các sensor, các sensor này có khả năng nhận
ra các anion thông qua liên kết hydro nội phân tử của nó [46].
2.Ứng dụng làm phối tử
Thioure được ứng dụng làm phối tử bất đối xứng, dùng trong các phản ứng
có sử dụng xúc tác paladi nhằm thực hiện quá trình ghép đôi tạo muối aren diazoni.
Các muối aren diazoni tương ứng được giải phóng một cách dễ dàng từ các anilin
chỉ thông qua một giai đoạn. Phản ứng cacbonyl hóa đóng vòng xảy ra là nhờ sự có
mặt của phức paladi-thioure và giải phóng ra benzo{b}furan-3-cacboxylat hoặc
flavonon với nhiều sản phẩm đa dạng như sơ đồ sau [46]:
CO/O2=4/1
PdCl2(2.5mol%), thioure(2.5mol%)
R

CO 2Me

CuCl 2(20 mol%)
o

CO 2Me

R

MeOH, 50 C, 20h

22-90%

5


CO/O 2=4/1
Pd(OAc)2(1 mol%), L(1 mol%)

R
R=Ar, CO 2Me

R

Ar

CuCl 2(20 mol%)

Ar N2BF4

Hs: 26-99%

MeOH, rt, 4h
Ar'

Ar Ar'

B(OH) 2
L=
H

(R)

(R)

N

N

H

S

O
I

Pd, Et2NH, thioure, DBU, CO
+

R
OAc
R

R

o

1

R

40 C, 48h

O
Hs: 49-79%
CO 2Me

1

Pd(II), thioure, CBr4, CO
R

R

o

MeOH, 40 C, 1h

R

1

1

O

OH

Hs: 78-85%
O

TPSO
TPSO

thioure - CO
o

O

O

MeOH, 40 C, 1h
O
Hs: 80%

TPS=tert-butyldiphenylsilyl

O

Trong phản ứng chọn lọc Michael bất đối xứng sử dụng thioure làm xúc tác,
một phần thioure và một nhóm amin của chất xúc tác này được hoạt hóa thành một
nitro olefin và 1,3-dicacbonyl với độ chọn lọc cao. Ở đây thioure đóng vai trò như
một tác nhân có khả năng chọn lọc bất đối xứng với hiệu quả cao [46].
Thioure khử các peoxit thành dẫn xuất diol tương ứng. Chất trung gian của
phản ứng là một epidioxit được phân lập ở -100ºC. Epidioxit giống như epoxit chỉ
khác là epidioxit có 2 nguyên tử oxy. Chất trung gian này bị thioure khử về diol.
H
OH
hv,O 2/ CH3OH
o

O

Thioure

O

100 C

OH
H

Thioure cũng được sử dụng như tác nhân khử hóa trong phản ứng ozon phân để
cho các sản phẩm cacbonyl. Dimetyl sunfua cũng là một tác nhân tốt trong phản ứng
này.
6


O
1.O3

H

H

2.thioure

O

Thioure cũng được dùng để chuyển hóa các dẫn xuất halogen thành thiol. Phản

ứng xảy ra dựa vào tính nucleophin mạnh của lưu huỳnh và tính dễ bị thủy phân của
muối isothiuroni:
CS(NH2)2 + RX → RSC(NH2)2+XRSC(NH2)2+X- + 2 NaOH → RSNa + OC(NH2)2 + NaX
RSNa + HCl → RSH + NaCl

Các thioure cũng được sử dụng để tổng hợp các dẫn xuất của pyrimidin, khi đó
thioure ngưng tụ với các hợp chất β-dicacbonyl. Lúc đầu, nhóm amino của thioure
sẽ ngưng tụ với một nhóm cacbonyl, tiếp theo là sự vòng hóa và sự tautome hóa.
Sản phẩm này khử lưu huỳnh thu được các pyrimidin [46, 71]:
S

O

CH3OH,t

+

CO 2Et

NH2

H2N

OH

o

NaOCH3

N

OH

NiH2

N

N

N

SH

Ngoài ra, thioure cũng được sử dụng như là nguồn cung cấp lưu huỳnh để sản
xuất các hạt nano bán dẫn cadmi sunfua:

R1

R1

+

2
HN

NH2

+

I2

R2

R1

SH

SH

O

SH

O

+

NH2

HN

+ HN

NH2 HI

NH 2HI
SH

O
R1

R2

+

HN

N
NH2

SH
S

R1

+

HN

NH2

+

H2O

R2

Trong công nghiệp, thioure được dùng để sản xuất nhựa chống cháy, chất
thúc đẩy lưu hóa cao su, làm chất phụ gia cho giấy diazo (giấy photocopy nhạy
sáng) và cho hầu hết các loại giấy in khác [46,81].

1.2.4. Phương pháp điều chế của dẫn xuất thioure
Phần lớn các thioure được điều chế bằng phản ứng của isothioxyanat với
amin. Nhiều tài liệu đã đề cập đến phương pháp điều chế thioure bằng phản ứng
giữa amin hay cacbodiimit với tác nhân thio hóa, các thioure hai lần thế có chứa
nhân dị vòng đã được phát triển thành các sensor, hoặc các chất xúc tác do chúng có
7


khả năng tạo ra liên kết hydro (do tạo thành 2 nhóm –NH). Phản ứng giữa
isothioxyanat với amin còn có khả năng tạo thành sản phẩm là những chuỗi thioure
hai lần thế có chứa nhân dị vòng liên kết với vòng đường [78,80].
1. Phản ứng giữa isothioxyanat với amin
Một trong những phương pháp thuận tiện nhất để tổng hợp các dẫn xuất
thioure thế là thực hiện phản ứng cộng hợp của các amin với các dẫn xuất
isothioxyanat hữu cơ. Phương pháp này có thể áp dụng để điều chế các dẫn xuất
thioure một lần thế, hai lần thế đối xứng hoặc bất đối xứng và ba lần thế với hiệu
suất cao. Phản ứng giữa isothioxyanat với amin tạo thành sản phẩm là các thioure
tương ứng được thực hiện theo sơ đồ sau [46, 80]:

R

N C

S +

R

1

H

N

R
R

S

R

1

N N
H R2(H)

2

2. Phản ứng với cacbon disunfua
Đây là phương pháp đơn giản để điều chế các dẫn xuất N,N’- hai lần thế đối
xứng:
2 R NH2

+

R NH C

CS2

NH

R

H2 S

+

+ 2S

S

Theo lý thuyết, một phân tử cacbon disunfua cần hai phân tử amin, nhưng trong
thực tế do cacbon disunfua rất dễ bay hơi do đó ta phải dùng dư một lượng CS2.
Phương pháp này cũng có thể dùng để điều chế các dẫn xuất thioure một lần thế, hai
lần thế bất đối xứng và ba lần thế [48, 78]

+

NH3

R

NH C

NH2

S
R

NH2

+

CS2

+ R1NH2

R

NH C

NH

R1

S

+ R1R2NH

R

NH C

NR1R2

S

Dithiocacbamat được điều chế từ phản ứng của cacbon disunfua với các amin
một lần thế, hai lần thế hay ba lần thế. Với việc thêm DMF, cesi cacbonat và một
8

sunfoamit vào dithiocacbamat, phản ứng cho ta các thioure thế hai lần, ba lần hay
bốn lần thế với hiệu suất từ 65% đến 76% theo sơ đồ sau [46,84]:
1 2

R R NH

R

1

O

S
+

N2 S H
R (H)

R

2

R

C S

S

N2 S H
R (H)

pyridin CH 2Cl 2

O

R

-SO 2

S
N Ar
3
R (H)

S

1

S

1

3

R (H)

N2 N
4
R (H)R

Cs2CO 3
o
DMF 80C,12h

Nhược điểm của phương pháp này là thời gian phản ứng dài (một đến hai ngày). Để
đẩy nhanh quá trình phản ứng và tăng hiệu suất có thể dùng xúc tác như lưu huỳnh,
H2O2, KOH (NaOH) và iot. Người ta cũng có thể dùng pyridin làm xúc tác vì nó có
thể tạo với cacbon disunfua hợp chất phức kém bền.
R

NH2

+

CS 2

+

I2

+

2 C2H5N

R

NH

C
S

NH

R

+

2 C5H5N . HI

+

S

Để khắc phục nhược điểm này, các thioure cũng có thể được tổng hợp với hiệu suất
cao bằng việc sử dụng phương pháp lò vi sóng không dung môi theo sơ đồ
[14,56,81,88]

R

NH2

S

R

CS 2
EtOH. MW. 5-12'

N
H

R
N
H

(81%-97%)

Tuy nhiên thì CS2 là chất dễ cháy, dễ bay hơi, độc và gây ô nhiễm môi trường.
3. Phản ứng với hydro sunfua (H2S)
Xử lý các cacbodiimit được chuyển hóa từ đường với hydro sunfua khô
trong điều kiện với sự có mặt của silica gel hoạt hóa sẽ tạo ra các thioure có chứa
hợp phần cacbohydrat theo sơ đồ sau [46,73]:
silicagel
H2 S

O
N

C

N

R

toluen, 0C, 5-6h

SH
O
NH

N

H

H

R

Phản ứng giữa (benzotriazol-1-yl)cacboxymidamit và axyl- hay arylaminocacbonyl(benzotriazol-1-yl)cacboxymidamit với hydro sunfua lần lượt tạo ra các N9


axyl thioure hay các N-cacbamoyl thioure [46, 102]:
S

Bt
R
NH

N
R

R

Bt =

NH 2

N

THF, 2h (90C, 4h)

1

N

R

H2S

N
N

1

21-99%
Bt

S

O

R
N

N
R

R

R

H2S, AcOH

2

O

N

1

R

1

N

R

2

H

35-80%

Phản ứng giữa các thiocacbamoyl benzotriazol với các amin trong sự có mặt
của trietylamin tạo ra các dẫn xuất thioure hai lần hay ba lần thế [46, 97]:
S
R
Bt

N
H

+

R

1

H
N
R

2

R

Et3N

S

1

CH 2Cl 2, rt, 24h

N

R
N

R

2

N
H

Bt =

N
N

57-99%

4. Phản ứng với kali thioxyanat
Phản ứng ngưng tụ giữa amin halogen hydrat với kali thioxyanat tạo ra sản
phẩm là các thioure một lần thế và các thioure đối xứng hai lần thế có chứa nhân dị
vòng N, N’-diaryl. Độ chọn lọc của sản phẩm tạo thành sẽ thay đổi khi thay đổi
nồng độ của KSCN [46, 72]
S
KSCN
RNH 2 .HCl

THF, 24h
KSCN
Xylene, 24h

R

NH2

N

S

H
R

74-96 %

R
N

N

H

H

66-90 %

1-(Metyldithiocacbonyl)imidazol và muối N-metyl bậc bốn của nó có khả
năng trở thành tác nhân chuyển hóa metyl dithiocacbonyl và thiocacbonyl để tổng
hợp nên các dithiocacbamat và các thioure một lần thế, hai lần thế hay ba lần thế đối
xứng hoặc bất đối xứng
10


S
CH3

S

N

R

RNH 2

N

EtOH; 0,5-1,5h
S

hay:

R

1 2

N
H

R R NH
S Me EtOH; 2,5-6,5h

N

R

N

R

H

CH3

S

N

+

S

S

1

2

78-96%

N

H3C

5. Sự chuyển hóa thành amit
Các thioure có chứa vòng N-benzoyl-N,N’-diankyl được điều chế bằng

phương pháp sử dụng bức xạ vi sóng với chất xúc tác là kali florua tẩm trên oxit
nhôm. Phản ứng với amin dẫn tới sự amit hóa, trong khi phản ứng với axit
cacboxylic cho các sản phẩm axyl hóa [46,84]:
O

O

S
NH

N

H
N

Et
+

Et

R

1

R

2

S
+

N
Et

NH2

Me

NR R

69-90%

MW.2-5 phut
O

OH

1 2

NH

KF/Al2O 3

O
Et

S

S
NH

KF/Al2O 3
MW. 100C. 4phut
Me

N

Et
85%

Et

Phản ứng giữa các thioure nitroso với các ankyl amin cho sản phẩm là các Nthioure một lần thế hoặc hai lần thế nhóm ankyl
H3C

S
+

N
ON

NH CH3

R

1

R

H

N
R

2

CH 3CN

1

S
(93-97%)

N
(H)R

2

NH CH3

Các thioure thế đối xứng có thể được tổng hợp từ phản ứng đun nóng thioure
với các amin thơm hoặc phenylhydrazin trong điều kiện không dung môi theo
phương pháp sử dụng lò vi sóng [46,56].
6. Phản ứng với thiophotgen[43,52,80].
Trước đây, phản ứng thiophotgen hóa các amin là phương pháp quan trọng
nhất để điều chế các dẫn xuất thioure. Tùy thuộc vào tỉ lệ các chất phản ứng mà sản
phẩm tạo thành là các dẫn xuất isothioxyanat hay dẫn xuất N,N’-hai lần thế đối
xứng. Nếu phản ứng được thực hiện với sự có mặt của chất hấp thụ hydroclorua với
tỉ lệ các tác nhân phản ứng là 1:1 thì sản phẩm sẽ chủ yếu là isothioxyanat , còn nếu
dùng dư amin thì sản phẩm thu được sẽ là các dẫn xuất thioure
11

R

NH2

+

CSCl 2

+

2 R NH2

R

NCS

R

CSCl2

+

NH C

HCl
NH

+

R

2 HCl

S

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phản ứng xảy ra theo hai giai đoạn chính. Đầu
tiên một phân tử amin sẽ cộng hợp với thiophotgen để tạo thành hợp chất
thiocacbamoyl clorua sau đó tùy vào điều kiện mà chuyển hóa thành isothioxyanat
(thực hiện phản ứng trong môi trường hấp thụ HCl (như H2O) hoặc nhiệt phân) hay
thioure hai lần thế (thực hiện phản ứng trong môi trường không hấp thụ HCl (như
CHCl3) và có dư amin.
+

R

NH2

R

NHCSCl

R

NHCSCl

CSCl2

NH3

+

+

R

H2N

R

-HCl

NH2.CSCl2

+

R

NCS

R

NH C

R

NHCSCl

NH4Cl

NH

+

R

HCl

S

Phương pháp này được sử dụng nhiều trong những năm trước đây để tổng
hợp ra các hợp chất isothioxyanat rồi từ đó điều chế ra các dẫn xuất thioure một lần
thế hay hai lần thế đối xứng và bất đối xứng. Nhược điểm lớn nhất của phương pháp
này là sử dụng thiophotgen là một chất rất độc hại cho cơ thể và gây ô nhiễm môi
trường. Do đó hiện nay, phương pháp này chỉ còn được sử dụng trong những trường
hợp đặc biệt.
7. Phản ứng với tetraankyl thiuramdisunfua[
Bằng phản ứng của các amin với tetra ankyl thiuramdisunfua người ta có thể
đưa nhóm thioure vào các hợp chất hữu cơ
S
R

+

NH2

S

S

R'2N C S S C NR'2

R NH C NR'2

+

H2S

+

S

Các dẫn xuất N- thế mono của thioure thường được tổng hợp bằng cách cho dẫn
xuất xyanamit tương ứng phản ứng với LiAlHSH với sự có mặt của HCl 1N trong
dietyl ete khan. LiAlHSH có thể được tổng hợp được bằng cách cho lưu huỳnh phản
ứng với liti nhôm hydrua.
R

N

1

R

C
N
R2

HCl/Et2O

o

THF,0 C,2 gio

1

C
N
R2

S

NH 2Cl
CH3

R

1

N

LiAlHSH
o

THF/0 C/3 gio

12

R2

NH2


Trong các phương pháp trên thì phương pháp đi từ các dẫn xuất isothioxyanat
là phổ biến hơn cả. Trong luận án này chúng tôi cũng tiến hành tổng hợp các dẫn
xuất thioure theo con đường sử dụng dẫn xuất isothioxyanat [46,72]
Cơ chế phản ứng của amin với hợp chất isothioxyanat có thể được trình bày
như sau:
R

 

N

C

S

H2N

R

'

R

N

C

R

NH 2 R'

s
R

NH C NH
S

N

C NH 2
SH

R

R'

Đầu tiên là sự tấn công của nguyên tử nitơ có mật độ electron cao của amin
vào nguyên tử cacbon dương điện của dẫn xuất isothioxyanat. Sau đó là sự bền hóa
và phân bố lại phân tử tạo ra sản phẩm bền hơn là dẫn xuất thioure.
1.3. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOXYANAT

1.3.1. Giới thiệu về glucosyl isothioxyanat
Isothioxyanat là nhóm chức có dạng N=C=S. Phản ứng của nhóm
isothioxyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin
của nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có
độ âm điện cao hơn nguyên tử cacbon làm phân cực liên kết N=C khi đó nó mang
điện tích âm phần và nguyên tử cacbon mang điện tích dương phần:

OAc
O

AcO
AcO

OAc

N

C

S

Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử
isothioxyanat , nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại
sẽ liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS.
OAc
AcO
AcO

OAc

O
OAc

N

C

S

+

HX

AcO
AcO

O
OAc

NH C

X

S

1.3.2. Tính chất hoá học của glycosyl isothioxyanat[70,71,83,84]
1. Phản ứng với amoniac và amin
Tương tự như các aryl isoxyanat và isothioxyanat, các glycosyl isoxyanat và
13