Tổng hợp và tính chất của một số axetamidoaryl 1,3,4 oxadiazol 2 thiol

1
  và tính cht ca mt s axetamidoaryl-
1,3,4-oxadiazol-2-thiol


Nguyn Th 

i hc Khoa hc T nhiên
Lun án TS chuyên ngành: Hóa H; Mã s: 62 44 27 01
ng dn:   Bôi
o v: 2012


Abstract: Nghiên cu hoàn thi   i, thân thi    ng là
thiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl hidrazin bng tetrametylthiuram disunfua
  u ch các dn xut 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol. Nghiên cu
hoàn thi  pháp mi, thân thi    ng là thiocacbamoyl hóa các
axetamidobenzoyl hidrazin b u ch các dn
xut 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol. Nghiên cu xây d phn ng gia
các dn xut 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-  -cloaxetanilit th   u
kin t ng phn ng theo chiu mong mun. Nghiên cnh cu trúc ca
các sn phm tng hc b Lý hii (ph IR, MNR và
 hot tính sinh hc ca mt s sn phm tng hc.

Keywords: Hp cht h; Hóa h; Dn xut


Content
A-GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

1. Tính cấp thiết của luận án
Hóa hc các hp cht aryl-1,3,4-oxadiazol-2-c rt phát trin ca hóa hc hu
u yu t kích thích s phát trin ch vc này. Mt là, nh có ph hot tính sinh hc
rt rng, các dn xut aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol có th c dùng trong y h  dit khun,
chng nm mc, làm thuc gic nghiên c thay th
các thuc có gc nucleozit c ch s phát trin ca khi u và virus HIV-I. Hai là, do có tính oxy hóa
- kh thun nghch ca nhóm SH, các dn xut 1,3,4-oxadiazol-2- c dùng làm ph gia
chng lão hóa polime, c ch oxy hóa du m, ch i và gc s
d ch to vt lin cc catot cho pin liti th cng cao. Ba là,
trong khoa hc, các dn xut 5-aryl-1,3,4-oxaddiazol-2-thiol c dùng r
nghiên cu lý thuyt v s h bin thiol-thion, v tính a các hp cht ha
nhân benzen.
n gc tng hp các dn xut aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol ch yu
vn da trên phn ng ca các hp cht hidrazit vi CS
2
, CSCl
2
. Mt mng tác nhân d
cháy nc hi vng, mà nhin ch hoc cm s dng; mt khác, tc


2
 phn ng chm, thi gian phn ng dài, tiêu tn nhin ch ng dng thc
tin ca các loi hp cht này.
Vì vy, vic nghiên cu ng d i, hiu qu cao, thân thii môi
 u ch các hp cht aryl-1,3,4-oxaddiazol-2- n hành tng hp có
ng các hp cht h d vòng chnh ng dng  tài
c, thc tin và kinh t - xã hi cp thit.
2. Mục tiêu tổng quát của luận án
M


 

 n và ng d



 , 



 , 














 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol; nghiên
cu mt cách có h thng phn ng c








 -cloaxetanilit  tng hp các
dn xut 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có kh  c ch
phát trin ca khi u và HIV-I; xác nh cu trúc và th hot tính sinh hc ca các hp cht tng
hc.
3. Nội dung nghiên cứu của luận án
1. Nghiên cu ng d   i là thiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl
hidrazin b     u ch các dn xut 5-(axetamidoaryl)-
1,3,4-oxadiazol-2-thiol.
2. Nghiên cu phn ng gia các dn xut 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol vi các
-cloaxetanilit th  u ch các hp cht 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-
1,3,4-oxadiazol.
3. Nghiên c phn ng gia các dn xut 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-
2-thiol và -cloaxetanilit th u kin thích h u khin phn ng mong
mun.
4. Nghiên cnh cu trúc ca các sn phm tng hc bng háp Hóa
 Lý hii (ph IR, NM
5. Th hot tính sinh hc ca mt s sn phm tng hc.
4. Các đóng góp mới của luận án
1ã nghiên cu hoàn thii, hiu qu cao, thân thing
 u ch các dn xut 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-p cht mi.
2.       phn ng chuyn hóa 2-(N-arylcacboxamido- metylthio)-5-
(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol là s tn công nucleophin ni phân t ca anion anilit vào nguyên
t cacbon C-2 ca vòng oxadiazol d n tách loi phân t axit thioglycolic và to thành 5-
(axetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol.
    u kin thích h  u khin phn ng gia các dn xut 5-5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol vi các -cloaxetanilit th ng mong mu
tng h c 50 dn xut 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol
mi.
4. c các dn xut 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-
oxadia u có kh 

 n Gr-(-), Gr-(+)      -(N-
arylcacboxamidometylthio)-5-(4-axetamido-2-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol có kh ng nm
mc cao.


3
5. Bố cục của luận án
Lun án gng I là tng quan tài lio
lun kt qu  c nghi6 hình, 38 bng, 120 tài liu tham kho.
Ngoài ra còn có phn ph lc.
Nhng kt qu n ni dung luc công b trong 3 bài báo trên Tp chí Hóa
hc (Vin KH&CNVN), 1 bài trên Tp chí Hóa hc & ng dng ca Hi Hóa hc VN, 1 bài trên
Tp chí Khoa hc c Hi ngh Công ngh & Hóa hc hc.
B-NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN.
HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT 1,3,4-OXADIAZOL
- 

hoá -

1.1. Các phƣơng pháp điều chế
-1,3,4-

 

1.1.1. Điều chế từ các dẫn xuất của semicacbazit và thiosemicacbazit

R
N
O
N
NHR
2
R
1
CONHNHCSNHR
2
Tác nhân vòng hóa

 
2

1.1.2. Từ hidrazon và các bazơ azometin
N
N
O
N
R
COCH
3
NH
N
R
N
O

(CH
3
CO)
2
O

1.1.3.Từ các hidrazit của axit cacboxylic
N
C
O
NHNH
2
+
RCOOH
POCl
3
6h, 120
0
C
N
N
O
N
R

1.2. Tính chất của các hợp chất 1,3,4-oxadiazol

1.2.1. Cấu trúc và tính chất vật lý của vòng 1,3,4-oxadiazol
 cn cu trúc ca vòng 1,3,4-oxadiazol, tính cht ph, mt s hng s hóa lý ca hp
cht.

1.2.3. Tính chất hóa học của 1,3,4-oxadiazol
 cp ch yn tính cht hóa hc ca hai loi dn xut ph bin.
1.2.3.1. Tính chất hóa học của 2,5-thế-1,3,4-oxadiazol
1.2.3.2. Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol
1.3. Ứng dụng của các hợpchất 1,3,4-oxadiazol


4
 c   c ng dng ch yu: mt là ng dng trong y hc, hai là trong công
nghip, và ba là trong nghiên cu khoa hc.
Trong tng thi phân tích nhng hn ch cn tr phát trin và ng dng h hp
chc bit là trong v u ch, phc hi, hiu qu kinh
t thp.
Vì v ng hp và chuyn hóa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2- u
ch 



 m các d vòng chng d
khoa hc và thc ti t.

CHƢƠNG 2. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Mt trong các ni dung quan trng ca luu ch axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol t
nguyên ling. Vì các hidrazit cn thit không có bán trên th 
nên tác gi u ch trong phòng thí nghim.
2.1. Tổng hợp các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (IIIa-g)
 d u ch các dn xut axetamidobenzoyl hidrazin (IIIa-
g) t metyl axetamidobenzoat ng và hidrazin hidrat 80%, trong dung môi etanol, vi công
sut lò 200W,  nhi sôi ca hn hp. Quá trình phn c mô t  sau:
IIa-g

+
NH
2
NH
2
etanol
IIIa-g
+
CH
3
OH
COOCH
3
X
CONHNH
2
X
T
O
CH
3
CONH
CH
3
CONH

X = H; 3-NHCOCH
3
(IIIa), 4-NHCOCH
3

(IIIb); X = 3-CH
3
; 5-NHCOCH
3
(IIIc); X= 2-OH, 4-
NHCOCH
3
(IIId); X = 2-OH, 5-NHCOCH
3
(IIIe); X = 2-Cl, 4-NHCOCH
3
(IIIf); X = 2-Br, 4-
CHCOCH
3
(IIIg)
Phn ng kt thúc sau 20 phút vi hiu sut sn phm IIIa- t hiu sut
n thng phi mt 8-20 gi.
2.2. Tổng hợp các hợp chất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g)
5-Axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol u ch bng phn ng thiocacbamoyl hoá
axetamidobenzoyl hidrazin vi tetrametylthiuram disunfua (TMTD), trong dung môi DMF (hoc
dioxan)  nhi 100
0
C. Phn ng kt thúc trong vòng 3-4 gi. Sau khi x c 7 dn
xut IVa-p cht mi. Hiu sut IVa-n 89%. Quá trình phn ng mô t
 sau:
CH
3
CONH
TMTD
IVa-g

IIIa-g
+
CONHNH
2
X
DMF, 3h, 100
0
C
-S; -H
2
S
1'
2'
3'
4'
5'
N
O
N
SH

X

CH
3
COHN
6'
7'
8'
9'

2
5

X = H; 3-NHCOCH
3
(IVa), 4-NHCOCH
3
(IVb); X = 3-CH
3
; 5-NHCOCH
3
(IVc); X= 2-OH, 4-
NHCOCH
3
(IVd); X = 2-OH, 5-NHCOCH
3
(IVe); X = 2-Cl, 4-NHCOCH
3
(IVf); X = 2-Br, 4-
CHCOCH
3
(IVg)
TMTD là tác nhân rc hi, thi gian phn ng nhanh, hiu sut sn
phm cao (73-89%, so vi 60-70% khi dùng thay th CS
2
hoc CSCl
2
). Rõ ràng thiocacbamoyl hóa

5
aroyl hidrazit bng TMTD là mt trong nht nh u ch các hp cht aryl-
1,3,4-oxadiazol-2-thiol. Hiu sut, mt s hng s hóa lý và mt s d kin ph 
bng 2.3-4 (trích).
Bảng 2.3-4 (trích): Hiệu suất, một số hằng số hóa lý và một số dữ kiện phổ của
các dẫn xuất IVa-g
Kí
hiu
mu
H, %
T
nc,
0
C
(TLTK)
IR( KBr, cm
-1
)
1
H-NMR (DMSO-d6; , ppm; J, Hz)

NH


SH

C=O


NH

IVa
84
261-263
3217
2718
1657
2,07; s
10,24; s
14,36; s
IVb
80
248-250
(250[96])
3299
2767
1693
2,09; s
10,29; s
14,36; s
IVc
89
284-286
3288
2763
1640
2,08; s
9,38; s
14,70; s
IVd
80

258-260
3304
2731
1675
2,03; s
10,15; s
14,48; s
IVe
76
255-257
3315
2762
1692-
1655
2,01; s
9,92; s
14,68; s
IVf
80
252-254
3316
2755
1663
2,10; s
10,44; s
14,78; s
IVg
73
249-251
3237

2756
1661
2,10; s
10,42; s
14,80; s
Trên ph IR ca các dn xut IVa-g, 2 ci hp th ng hoá tr ca
liên kt N-H trong nhóm NH
2
 vùng 3440-3253cm
-1

 mlà ci hp th 
vùng 1079-1260cm
-1
v ng hóa tr ca các liên kt C-O-
C trong vòng oxadiazol.  vùng 2750-2808cm
-1
xut hin ci hp th v yc
ng hóa tr ca liên kt S-H, chng t mt phn nh phân t các dn xut IVa-g vn
ti dng thiol.

Trên ph
1
H-NMR ca các hp cht IVa-g, có tín hiu c ng ca các proton nhóm
metyl 
3
-2,03-2,10; g-6,98-NHCOCH
3
)-9,92-10,4 c
bit proton nhóm SH chuyn vào v ng rt y -14-15 ppm, chng t phân t 5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol tn ti ch yi dng thion.
Trên ph MS, tt c các hp cht oxadiazol IVa-u ch u có pic ion phân t vi
 mnh gn 100%, chng t phân t IVa-g rt bn. Trên ph MS t hin các mnh
 phá v phân t và d  kin.
2.3. Điều chế 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol
2.3.1. Phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với α-cloaxetanilit
Các dn xut 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-u ch 
trên vi giá thành r, có th dùng làm nguyên liu cho tng hp h
tin hành tng h   ng các dn xut 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-
(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol bng phn ng ca IVa-g vi các tác nhân -cloaxetnilit. Theo tài
liu tham kho, khi thc hin phn ng gia 5-(4-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol vi mt
s dn xut -cloaxetanilit, trong dung môi dioxan, vi nng kim KOH~9%, nhi 80
0
C, thi
gian 2 gi, tác gi Shah [96] cho r   c 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4-
axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-:


6
+
N
O
N
SCH
2
CONH
CH
3
COHN
R

N
O
N
SH
CH
3
COHN
NaOH, 80
0
C
ClCH
2
CONH
R
IV
V
R = H; 4-CH
3
; 4-NO
2
; 4-Cl; 2-OCH
3

Tác gi [96] thông báo rng, các hc có hot tính kháng khun, dit nm, c ch s phát
trin ca t t kn s phát trin ca virut HIV-I.
Mc dù rt  ng hp cht tác gi [96] s dng rt hn ch tin cy
t ph khnh hot tính ca các hp ch rnng nghiên cu vi
các dn xut IVa-u ch c b
n hành phn ng gia dn xut 5-(3-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
(IVa) v- tài liu [96]. Phn ng d kin x

+
N
O
N
SCH
2
CONH
R
CH
3
COHN
N
O
N
SH
CH
3
COHN
NaOH, 80
0
C
ClH
2
COCHN
R
IVa
dioxan, 2 h
R = H(V.1a); 4-CH
3
(V.1b); 4-Cl (V.1c); 4-COCH

3
(V.1d); 3-NO
2
(V.1e); 4-NO
2
(V.1f); 4-Br(V.1g)

Phn ng kt thúc, sau khi x lý, sn phnh các hng s hóa lý và phân tích
cu trúc.
Trên ph
1
H-NMR, xut hin các tín hiu cng c
3
-1,99-
2,09 ppm; gc aryl -H- 7,3-   -10,10-10,70 ppm. Không thy xut
hin tín hiu cng ca 2 proton trong nhóm SCH
2
CO. Trên ph
13
C-NMR, thiu 2 nguyên t
cacbon so vi công thc d kin Va. Trên ph MS, cho pic ion phân t thi so vi khi
ng phân t ca công thc d kin Va. Phân tích nguyên t không tìm thnh trong sn
phm.
Ví d, trên hình 2.14, 2.16 là ph
1
H-NMR và ph MS ca sn phm phn ng gia IVa vi
4-brom--cloaxetanilit.

7
Hình 2.14. Phổ
1
H-NMR của sản phẩm phản ứng giữa
5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-

-cloaxetanilit

Hình 2.16: Phổ MS của sản phẩm phản ứng giữa
5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-

-cloaxetanilit
 hai chiu HSQC, HMBC và sau khi phân ta các nguyên t
ngh hp ch  c không phi 2-(N--bromarylcacboxamido metylthio)-5-(-
axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có cu trúc V mà là 5-(-axetamido- aryl)-2-(-bromarylamino)-
1,3,4-oxadiazol có cu trúc VIg:
N
O
N
NH
CH
3
COHN
Br
VI.1g

 kim tra cu trúc ca sn phm,  lp li thí nghim gia hp cht 5--
axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol vi các 4-brom--cloaxetanilit th mà tác gi Shah [96] 
làm. Sau khi x lý, sn phc có nhi nóng chy bng 299-300
0

u so vi
hp chu ch (182
0
C). Kt qu nh khng phân t và phân tích các d kin
ph ng minh sn phc không phi có công thc ca tác gi  ngh, mà có
cu trúc VI.2f:
N
O
N
NH
Br
CH
3
COHN
VI.2f

Cách tt nh chng minh cu trúc ca sn phm là tin hành tng hc.
2.3.2. Chứng minh cấu trúc của sản phẩm mục 2.3 bằng phƣơng pháp tổng hợp ngƣợc
Quá trì c thc hi   cho 4-axetamidobenzoyl hidrazin tác dng vi 4-
bromaryl
thiosemicacbazit này bng I
2
ng kic 5-(4-
axetamidoaryl)-2--bromarylamino)-1,3,4-oxadiazol. Quá trình phn c mô t  
sau:


8
I
2

/KI/NaOH
30 phút, etanol
CONHNH
2
CH
3
COHN
Br
SCN
+
VI
N
O
N
NH
Br
CH
3
COHN
NH NH
O
NH
S
Br
CH
3
COHN

Kt qu cho thy, các d kin ph ca hp cht tng hc hoàn toàn trùng khp vi
hp cht VI.2f c  trên. Cn nhn mnh rng, hn hp mu t hai phn bng nhau ca sn

phm tng hc và hp cht VI.2f có nhi nóng chy bng hp cht cht VI2.f tinh khit,
và bng 299-300
0
C, chng t hp cht tng hc và VI.2f là mt.
y, tác gi Shah [96] 



 nh cu trúc ca sn phm, g
chuyn dch hoá hc ca 2 proton nhóm SCH
2
CO  2,9 ppm trên ph
1
H-NMR ca sn
phc là mt nhm ln rt rõ ràng. Tín hiu ca cac proton y

trên thc t, sau khi
tng hp thành công các hp cht 2-(N-arylcarboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-
1,3,4-oxadiazol cng  vùng 4,29 - 4,39 ppm vi hình dng pic sc nét. Có l thc
hin phn ng trong dung d   c (~9%), tc có t l mol l  
nhân  18 ln,  nhi  80
0
C trong 2 gi   y phân liên kt NH-CO ca sn
phm, hoc phn p tc chuyn hóa thành sn phm khác.
Tip tc thc hin các phn ng gia 5--axetamido)-(IVa), 5--axetamido)- (IVb) và 5-
-axetamido--cloaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVf) vi các dn xut -cloaxetanilit th trong
u ki g t     c 18 hp cht 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-
p cht thuc dãy VI.1a-g, 6 hp cht thuc dãy VI.2a-f và 5 hp cht
thuc dãy VI.3a-e.
Hiu sut, mt s hng s hóa lý và các d kin ph IR,

1
H-NMR c trích trên bng
2.6; 2.9.
Bảng 2.6; 2.9 (trích). Hiệu suất, một số hằng số hóa lý,
phổ IR và
1
H-NMR của các hợp chất VI
Chất
R



,
%
Tnc,
0
C

-1
, KBr)
1
H-NMR (DMSO-
d6; , ppm; J, Hz)
NH
C=O
C-O-
C


VI.1a

p-H
75
241-243
3437-3345
1672
1054
10,39; s
10,64; s
VI.1b
p-CH
3
60
231-233
3283
1678
1058
10,39; s
10,64; s
VI.1c
p-Cl

73
255-257
3431-3263
1669
1093
10,39; s
10,64; s
VI.1d
p-

COCH
3

75
274-276
3333-3297
1659
1173
10,39; s
10,64; s
VI.1e
m-NO
2
60
265-267
3268
1655
1161
10,39; s
10,64; s
VI.1f
p-NO
2
60
258-260
3379-3247
1677
1112
10,39; s
10,64; s

VI.1g
p-Br

70
264-266
3250
1688
1166
10,39; s
10,64;s
2.3.3. Phản ứng của các muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat với
-cloaxetanilit
ã tin hành tách các mui 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat ri cho phn ng vi
-cloaxetanilit. Cho 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol tác dng vi dung dch KOH 1%.
u chn pH = 8-



 i, lc thu mui kali thiolat. Cho t
t -cloaxetanilit th vào dung dch mui kali oxadiazol-2-thiolat trong dioxan (hoc DMF, THF).


9
Khuy hn hp tác nhân t l mol 1 : 1 trong 2 gi  80
0
C. Phn ng x S
N

mô t  sau:
O

N
N
S
CH
3
CONH
R
ClCH
2
CONH
R
CH
3
CONH
O
N
N
SCH
2
CONH
V

Ví d, phân tích d kin ph ca sn phm phn ng gia IVd vi 4-clo--cloaxetanilit.
Trên ph IR xut hin các c i hp th c trng cho  ng hoá tr ca liên kt
- 3335--- 1669--O-C)-1179-1144cm
-1
;
Trên ph
1
H-NMR ca cht V.3c (hình 2.20), có tín hiu cng ca các proton nhóm

CH
3
CON)-2,06, nhân aryl -7,06-  (NHCOCH
3
)-10,20 và ca nhóm

2
CONH)-10,51-10,13 ppm, và cun tín hiu singlet ca nhóm
CH
2
CO)  4,30 ppm;
Trên ph
13
C-NMR xut hi 18 nguyên t cacbon. Ngoài các tín hiu ca cacbon trong
vòng benzen và d vòng oxadiazol, trên ph
13
C-NMR còn xut hin các tín hiu ca cacbon nhóm
CH
2
CO  36,7 ppm và nhóm SCH
2
CO cho tín hiu  165,0 ppm;
Trên ph MS (hình 2.22), xut hin pic ion phân t [M]
+
ng khng phân t ca
hp cht có công thc d kin (V.3c). S xut hing v [M+2]
+
 bng 0,35
 pic ion phân t ng t s có mt ca clo trong phân t. các mnh ion khác có s khi
phù hp v phân mnh d kin.

Hình 2.20. Phổ
1
H-NMR của hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-
2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c)


10

Hình 2.21. Phổ MS của hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-
hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c)
y, bng cách tin hành phn ng gia mui thiolat ca các hp cht 1,3,4-oxadiazol-2-
thiol vi -ng hp thành công 26 các dn xut 2-(N-arylcarboxamidometylthio)-
5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có c         n xut 2-(N-
arylcacboxamidometylthio)-5--axetamido--hidroxiaryl)-(V.3a-i), 9 dn xut 2-(N-
arylcacboxamidometylthio)-5--axetamido--cloaryl)- (V.5a-i) và 8 dn xut 2-(N-
arylcacboxamidometylthio)-5--axetamido--bromaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.6a-h).
Tuy nhiên, khi tip tc áp d tng hp các hp cht có cu trúc V
khác t các dn xut 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol thì không thành công. Thc nghim
cho thy, ch các dn xut 1,3,4-oxadiazol-2-thiol IV cha nhóm NHCOCH
3
 v trí s 
d, f, g là tc mui thiolat bn, còn các dn xut IVa, c, e vi nhóm NHCOCH
3
 v c
  i thiolat không bn  nhi  ng, không th    làm phn ng vi -
cloc.
y, có th tht phn ng phc tu kin tin hành mà dn các
sn ph u khin phn ng mong mun cn phi nghiên cu mt
cách h thng.

2.3.4. Nghiên cứu xác định cơ chế phản ứng giữa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với
các α-cloaxetanilit thế
  iu kin mà phn ng gia các dn xut 5-(axetamido-aryl)-1,3,4-
oxadiazol và -cloaxetanilit to thành hai sn phm; mt là, sn phm mong mun 2-(N-
arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V); hai là, sn phm phân hy 5-
(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol (VI). Vy sn phm phân hc to thành theo
ng nào? Làm th   u khin phn   ng to thành sn phm mong
mun? Hai câu hy tác gi nghiên c  u khin phn ng
ng to thành sn phm mong mun.
Các d kin thc nghim mc 2.3.3 cho thy ru tiên, phn ng gia IVa-f và các -
cloaxetanilit  o thành sn phm chính là 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-
1,3,4-oxadiazol cu trúc Vng kim mnh sn php tc chuyn
hoá to thành sn phm phân hy 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol có cu trúc VI.
Tht vy, khi n phm chính 2-(N--bromarylcacboxamidometylthio)-5-(-axetamidoaryl)-
1,3,4-oxadiazol (V.1h) trong dioxan vi dung dch kim KOH 9% trong 2 gi  80
0
c
sn phm có nhi nóng chy là 299-300
0
C vi hiu sut trên 40%. Các d kin ph IR,
1
H-


11
NMR và MS ca sn phng vi ph ca 5-(axetamidoaryl)-2-(4-bromarylamino)-1,3,4-
oxadiazol (VI.2f). Hn hp hai phn bng nhau ca hp cht VI.2f vi sn phc t phn
 nóng chy 299-300
0
p cht VI.2f tinh khing t sn

phc chính là VI.2f, to thành theo phn  sau:
N
O
N
SCH
2
CONH
CH
3
COHN
Br
KOH, 80
0
C
dioxan, 2 h
N
O
N
NH
CH
3
COHN
Br
V.2h
VI.2f

n nhn mnh, là trong qúa trình thc hin phn nh là có mùi axit
thioglycolic bay ra.
Vy s chuyn hóa sn phm chính V.1h thành sn phm phân hy VI.2f x
nào?

 cu trúc ca hp cht V.1h, có th  xut mt s 

Phương án 1:
Có th  nhi cao, tác nhân kiy phân liên kt amit to ra 4-bromanilin, 5-(4-
axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thioglycolat và 5-(4-axetamido aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat,
-bromanilin s tn công cacbon v trí s 2 ca vòng oxadiazol mi sinh hoc phân t V.1h
 h to thành sn phm VI.2f. Quá trình phn ng x  sau:
N
O
N
SCH
2
CONH
CH
3
COHN Br
N
O
N
S
CH
3
COHN
N
O
N
NHCOCH
3
OOCH
2

CS
Br
NH
2
N
O
N
NH
CH
3
COHN Br
OH
V.1h
VI.2f

Tuy nhiên, khi tin hành tng hc, cho 4-bromanilin tác dng vi 5--axetamidoaryl)-
1,3,4-oxadiazol-2-u kin phn c sn phm VI.2f:
+
IV

VI
N
O
N
NH
CH
3
COHN
Br
NH

2
Br
N
O
N
SH
CH
3
COHN

 , khi cho anilin tác dng vi 2-(N-4-bromarylcacboxamidometylthio)-5--
axetamidoaryl)-1,3,4-ng kim KOH 9%, nhi 80
0
C, trong 2 gi 
ch c sn phm VI.2f, cha gc 4-bromaryl t c, mà không có
sn phm VI.2a:
V.1h
N
O
N
CH
3
COHN
S
CH
2
C
NH
Br
O

N
O
N
NH
CH
3
COHN Br
VI.2f
N
O
N
NH
CH
3
COHN
NH
2
VI.2a



12
y, kt qu c chng t tác nhân tn công không phi là dn xut anilin tách ra
t sn phm chính.
Phương án thứ 2:
Có th tác nhân kim tn công nucleophin vào cacbon cacbonyl nhóm amit to ra anion
anilinua mi sinh, vnh, anion anilinua tn công cacbon v trí 2 ca vòng oxadiazol
ca oxadiazol-2-thioglycolat hay sn phm chính V.1h  to sn phm phân hy c
biu din   
V.1h

N
O
N
CH
3
COHN
S
CH
2
C
NH
Br
O
N
O
N
SCH
2
COO
CH
3
COHN
HN
Br
N
O
N
NH
CH
3

COHN Br
VI.2f
OH

Tuy nhiên, khi tin hành tng hc, cho 4-bromanilinua, to thành t phn ng ca 4-
bromanilin vi kali, tác dng vi 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4-axetamidoaryl)-1,3,4-
oxadiazol (V.2a), sn phc không phi là VI.2f, mà là 5--axetamidoaryl)-2-(arylamino)-
1,3,4-oxadiazol (VI.2.a).
V.1a
N
O
N
CH
3
COHN
S
CH
2
C
NH
O
N
O
N
NH
CH
3
COHN Br
VI.2f
N

O
N
NH
CH
3
COHN
VI.2a
NH
2
Br
K
Xilen
NHBr
NH
Br
-

c xác nhn, anion anilinua không phi là tác nhân tn
công. Sn phm phân hy cha vòng aryl v hp cht V.1a t c.
 chú ý là trong c m chung quan tr
phân t sn phm phân hy luôn luôn gi li gc aryl t 
cho phép kt lun rng, quá trình chuyn hóa các hp cht cacboxamit cu trúc V thành hp cht có
c ni phân t   sau:


13
N
O
N
CH

3
COHN
S
CH
2
C
N
Br
O
H
N
O
N
CH
3
COHN
S
CH
2
C
N
O
Br
OH
N
O
N
CH
3
COHN

S
CH
2
C
N
Br
O
N
O
N
CH
3
COHN
N Br
COCH
2
S
OH
N
O
N
CH
3
COHN
NH Br
HSCH
2
COO
VI.2f
V.1h

N
O
N
CH
3
COHN
S
CH
2
C
N
O
Br

ng hút electron ca nhóm C=O và nhân aryl, nguyên t H anilit tr nên
ng kim mnng vi nhóm OH to thành phân t H
2
O,
 li cn công nucleophin ni phân t vào cacbon v trí 2 ca
vòng oxadiazol, vn rt thiu eletron vì liên kt vi ba nguyên t  n.
   ng kim mnh và  nhi cao, quá trình s kt thúc khi phân t mui
thioglycolat s tách ra và hp cht 5-(-axetamidoaryl)-2-(-bromarylamino)-1,3,4-oxadiazol
VI.2f c to thành.
 i phân t còn gii c ng ca nhóm th R trong -
cloaxetanilit. Vi nhng nhóm th hút electron m
2
n tích âm sinh ra trên nguyên t
c gii to vào vòng aryl c bn hoá nh s cng (hình 2.23



hiu hóa tính nucleophin và kh n công nucleophin ni phân t c u
kin ca Shah [96], nhi  70-80
0
   ng kim mnh, phn ng ca 5-
(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol vi 4-nitro--cloaxetanilit vn to ra sn phm mong mun
là 2-(N--nitroarylcacboxamidomethylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có cu trúc V,
không có sn phm phân hy 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol cu trúc VI to
thành.
X
N
N
O
SCH
2
CON
N
O
O
CH
3
COHN
X
N
N
O
SCH
2
CON
N
O

O
CH
3
COHN

Hình 2.23. Sơ đồ giải toả điện tích trên nguyên tử N với R = NO
2

c li, các nhóm th n t 
3
, OCH
3
 electron lên nguyên t


 n công nucleophin ni phân ty s chuyn hoá sn phm có cu
trúc V thành sn phm phân hy có cu trúc VI.
X
V
NN
O
SCH
2
CON
CH
3
CH
3
COHN

Vi các nhóm th 
3
 mnh, s
gii tn tích âm trên nguyên t N không hiu qu tn công ni phân t vn din ra và
sn phm phân hy VI vn to thành.
Vi    ch chuyn hoá sn phm chính cacboxamit cu trúc V thành sn
phm có cu trúc VI là mt thành công rt quan trng, 

  quá trình công ngh, 








 .
2.3.5. Khảo sát tìm điều kiện thích hợp để điều chế các dẫn xuất 2-(N-
arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol


14
u kin nào quyng phn ng gi

 IVa-g vi các -cloaxetanilit to thành
sn phm mong mun có cu trúc V, hoc sn phm phân hy có cu trúc VI? Vic xây dng
 lp li cn thi u ch các hp cht có cu trúc V mong mu
y tác gi tip tc nghiên cu kin tn ng này.
2.3.5.1.Khảo sát sự ảnh hƣởng của nồng độ kiềm

 n 5--axetamido--hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVe), và 4-brom--
 kho sát thí nghim này.
c thc hi trên mc 2.3.1. Cho hn hp 4-brom--cloaxetanilit và 5-
-axetamido--hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVe) t l mol 1:1 phn  u
kin c nh: thi gian phn ng 2 gi, nhi 80
0
C; n i t 1, 2, 3, 5 và 10%.
Phn ng kt thúc, sau khi x lý, tt c  ng h u cho sn phm là 5--axetamido--
hidroxiaryl)-2-(-bromarylamino)-1,3,4-oxadiazol (VI.4g).
Thc hin phn ng ca IVe vi tt c các dn xut -u cho kt qu
, tr 4-nitro--cloaxetanilit.
Khi tin hành phn ng IVe vi 4-nitro--clo  c kt qu khác hn, sn
phm là 2-(N--nitroarylcarboxamidometylthio)-5--axetamido-2-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol
(V.4e) mong mun. Lp li phn ng vi n ki c sn phm
có cu trúc V.4e.
 y,  80
0
C, môi ng kim, phn ng gia -axetanilit và 5--axetamido--
hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol luôn to thành sn phm 5--axetamido--hidroxiaryl)-2--
arylamino)-1,3,4-oxadiazol (VI). Ch có 4-nitro--cloaxetanilit ch   n t mnh cho
sn phm có cu trúc V. hát hin quan trng, góp phn lý gi phn 
cp  phn trên.
2.3.5.2. Khảo sát sự ảnh hƣởng của nhiệt độ
c thc hi trên mc 2.3.1., c nh t l mol gia các dn xut -
cloaxetanilit và 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVb,c,e) là 1:1, thi gian phn ng là 2
gi, n KOH 1%. Nhi phn i trong khong t 30-100
0
C. Kt qu cho thy,
khi h thp nhi  phn ng xung 30-40
0

   c 8 dn xut 2-(N-
arylcarboxamidometylthio)-5--axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1a-h), 9 dn xut 2-(N-
arylcarboxamidometylthio)-5--axetamido--metylaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.2a-i) và 7 dn xut 2-
(N-arylcarboxamidometylthio)-5--axetamido--hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.4a-g), là nhng
sn phm có cu trúc V, vi hiu sut 20- lên 50-60
0
C, hiu sut các sn
phm ct 60%  60
0
C. Tip t lên 70-100
0
c
các sn phm phân hy có cu trúc VI là 5--axetamido--hidroxiaryl)-2--bromarylamino)-
1,3,4-oxadiazol.
Lp li các phn ng trên vi n KOH 2% cho thn 60
0
C hiu sut sn phm có cu
trúc V hn 70
0
C, ch c sn phm phân hy có cu trúc VI.
 ng kim 1%,  nhi 60
0
c sn phm có cu trúc V
mong mun vi hiu sut cao nh KOH 1% và nhi 60
0
c ch kho
sát các yu t tip theo.
2.3.5.3.Khảo sát sự ảnh hƣởng của thời gian phản ứng
Thc hin phn iêu t trong mc 2.3.1., c nh t l mol gia -cloaxetanilit và
IVb,c,e là 1:1, n kim KOH 1% và nhi phn ng 60

0
C. Thi gian phn ng biên thiên t
2 n 4 gi. Kt qu kho sát cho thy, thi gian 3 gi cho hiu sut V cao nht. Tuy nhiên s
chênh lch hiu sut gia 2 gi (60%) và 3 gi (63%) là không nhiu, nên thi gian phn ng 2 gi
c chu ki khu kin tip theo.
2.3.5.4. Khảo sát sự ảnh hƣởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng
Thc hin phn  miêu t trong mc 2.3.1., c nh n kim KOH 1%, nhi
60
0
C, thi gian 2 gi. T l mol gia -i lt là 1:1; 1,5:1; 2:1.
Kt qu kho sát cho thy, vi t l   ng là 2:1, sn phm 2-(N-


15
arylcarboxamidometylthio)-5--axetamido--hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1a-h), (V.2a-1) và
(V.4a-c vi hiu sut cao nhn 80%.
y, sau khi tin hành kho sát các yu t n phn ng gia các dn xut 5-
(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol vi -u kin thích h u
ch các hp cht 2-(N-arylcacboxamidomethylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (cu trúc V)
là:
Nồng độ kiềm KOH: 1%
Nhiệt độ phản ứng (T
0
): 60
0
C
Thời gian phản ứng (t): 2 giờ
Tỷ lệ mol α-cloaxetanilit : IV là 2:1.
ng d  u ki   ng h c tt c các dn xut 2-(N-
arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-n phm ca ba dãy

1,3,4-oxadiazol-2-c mui thiolat.
 chuyn hóa ca sn ph u khin
c quá trình phn  ng mong mun. B    t là tách mui 5-
(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat ri cho phn ng vi -cloaxetanilit; hai là tin hành phn
   u kin t   u ch c 50 hp cht mi thuc 6 dãy 2-(N-
arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol.
2.3.5.5. Cấu trúc của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-
1,3,4-oxadiazol
Phổ IR
Ph IR ca các dn xut 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol
(V) có các ci hp th ng hóa tr ca liên kt N-H trong vùng 3396-
3186cm
-1
  ng hoá tr c   ng cho các c i hp th trong vùng 1707-
1620cm
-1
v mnh. Trong phân t các hp ch
ng C=O trong nhóm CH
2
CONH cho ci hp th v
Có th thy rõ, mc dù không liên kt trc tip vi nhân aryl    
CH
2
COu ng ca nhóm th R. Tht vy, khi nhóm th y electron (CH
3
,
OCH
3
), ci hp th t C=O chuyn vào vùng sóng dài vi s sóng khong
1680 và 1677cm

-1
. Nc li, nu R là nhóm th hút electron (NO
2
; COCH
3
; COOCH
3
) thì ci
hp th ca liên kt CO (CH
2
CONH) xut hin  vùng sóng ngn t 1706-1677cm
-1
.
Kt qu phân tích ph IR (Bng 2.14-trích) ca các hp chu
cho kt qu  
Nhân d vòng oxadiazol có các ci hp th ng hoá tr ca liên kt C-
O-C trong khong 1284-1022cm
-1
, liên kt C=N 1620-1570cm
-1
ng cng
b ln v ng ca liên kt C=C trong vòng benzen, có ci hp th trong vùng 1625-
1557cm
-1.

Ngoài ra, trên ph IR còn xut hin các ci hp th  X và R
trong các nhân aryl. Ví d, ca hai dãy hp cht V.3 và V.4, có c i hp th  vùng 3180-
3150cm
-1
 -OH liên kt hidro ni phân t.

Bảng 2.14 (trích). Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp chất 2-(N-
arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl) -1,3,4-oxadiazol (V.1a-h)
Kí
hiệu
mẫu
R
H
(%)
T
nc,
0
C
IR ( KBr, cm
-1
)
ν
(NH)

ν
(=C-H)

ν
(C=O)

ν
(C-O)


Ar

Nhóm
khác
V.1a
p-H
78
232-234
3324-3200
3088
1684-
1661
1179
846-
733

V.1b
p-CH
3
65
261-262
3331-3195
3074
1686-
1656
1173
841-
697

16
V.1c
p-Cl

60
235-236
3267-3193
3052
1671
1093
826-
690
ν
(C-Cl)

1055
V.1d
p-COCH
3

69
263-264
3341-3260
3058
1671-
1661
1176
848-
673
ν

(COCH3)

1698
V.1e
m-NO
2

70
234-235
3332
3098
1688-
1673
1173
834-
671
ν
(NO2)
1526,
1347
V.1f
p-NO
2

70
180-182
3344-3266
3088
1670
1168

853-
706
ν
(NO2):
1504
1334
V.1g
p-
COOC
2
H
5
66
230-232
3359-3255
3065
1669
1177
850-
703
ν
(COOC2H5)

1723
V.1h
p-Br

73
247-249
3273

3053
1681-
1662
1183
833-
735
ν
(C-Br)
1051


Phổ
1
H-NMR
Các proton c nh trong phân t  

R
1'
2'
3'
4'
5'
6'
5 2
9"
8"
7"
1"
2"
3"

4"
5"
6"

N
O
N
SCH
2
CONH
7'
8'
9'
CH
3
COHN

X

S ng proton nghi nhc trên ph hoàn toàn phù hp vi s ng proton trong công
thc phân t. Trên ph
1
H-NMR luôn xut hin singlet, sc nhn trong vùng 2,00-2,10 
ng v  Trên ph
1
H-NMR ca tt c 50 hp cht trong 6 dãy 2-(N-
arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-u xut hin tín hiu dng singlet
trong vùng 4,30-4,41 ng cho cng ca proton H9 trong nhóm SCH
2
CO.

cho tín hiu cng trong vùng 9,40-
11,71 ppm. Cng ca proton H7t hin  ng yTrong cùng mt dãy,
 chuyn dch hoá hc c nh hoc bin thiên trong phm vi hp. Ví d,
trong dãy 2-(N-cacboxamidoaryl metylthio)-5--axetamidoaryl)-1,3,4- chuyn
dch hoá hc ct hin trong khong 10,24-10,26 pu c
ng bi bn cht và v trí ca các nhóm th y electron (CH
3
,
OCH
3
) và  v trí para chuyn dch hoá hc c s dch chuyn v ng m
c li, nu R là nhóm hút electron (NO
2
, COCH
3
, COOCH
3
, COOC
2
H
5
 chuyn dch hoá
hc chuyn dch v ng yu.
Trên hình 2.26 là ph
1
H-NMR ca hp cht

2-(N--metylarylcacboxamido metylthio)-5--
axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1b). D dàng nhn th chuyn dch hoá hc ca 
  ng là 10,26 ppm và 10,30 ppm. Trên hình 2.27 là ph

1
H-NMR ca 2-(N--
nitroarylcacboxamidometylthio)-5--axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1f). Vi nhóm th p-NO
2

hút electron m chuyn dch hoá hc ci (10,26 ppm);
trong khi  chuyn dch v ng yu (10,99  gii thích là do
nhóm R = p-NO
2
có s liên hp thng vi nhóm NH và có   chuyn dch
hoá hc c thy, v trí ca nhóm th  chuyn dch c
Hai hp cht V.1e và V.3e, có R là m-NO
2
, không có s liên hp thng vi NH nên tín hiu cng
ng cn v ng thi khi NO
2
 v trí para


17

Hình 2.26. Phổ
1
H-NMR của hợp chất 2-(N-4”-metylarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-
axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1b)


Hình 2.26. Phổ
1
H-NMR của hợp chất 2-(N-4”-nitroarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-

axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1f)

Các hp cht trong dãy V.1, nhóm axetamido  v u ht các nhóm th R  v 
to thành h ph A
2
X
2
nên vai trò c--, các tín hiu
cng xut hin pic dng doublet hoc doublet-doublet v mnh gp
ôi so vi các tín hiu khác ch -spin gia các proton này r
gin, hng s 
3
J8,7 Hz và
4
J2,0 Hz (Bng 2.20).
 khác X = 2-OH (V.3); 2-Cl (V.5); 2-Br (V.6) vào nhân aryl 
proton này tr  chu s o nên pic
dng doublet vi hng s 
4
J2,0 u s n c xut
hin pic doublet vi hng s 
3
J = 8,5-8,7 a chu s 
tác xa ca chu s n cu dng doublet-doublet vi hng
s 
3
J = 8,5-8,7 Hz và
4
J = 1,8-2,0 Hz
V thuc vào v trí ca nhóm th R mà xut hin các tín hiu cng khác

nhau ca các proton. Hu ht các nhóm th u  v trí para (tr cht V.1e và V.3e, R = m-NO
2
),


18
ng h--
hiu dng doublet hoc doublet-doublet.
Ph
1
H-NMR các hp cht thuc dãy V.2 (nhóm axetamido  v -CH
3
) không
ging vi các dn xut cùng loi.

R
1'
2'
3'
4'
5'
6'
10'
7'
8'
9'
5 2
9"
8"
7"

N
O
N
SCH
2
CONH
CH
3
COHN
CH
3
1"
2" 3"
4"
5"
6"

V-2
N
O
N
SCH
2
CONH
CH
3
COHN
OH

R

1'
2'
3'
4'
5'
6'
7'
8'
9'
5
2
9"
8"
7"
1"
2"
3"
4"
5"
6"
V.4
Ví d, trong 9 hp cht thu cho tín hiu dng singlet mà không
chu s     c ln  v trí octo- n tr

i vi các dn xut V.4 (nhóm axetamido  v -a các hp
cht trong dãy V.4 ch chu s a H
1
H-NMR tín hiu ca proton này
xut hin dng doublet (
4

J=2,6 Hz).
Phổ MS
Trên ph MS ca các hp cht 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-
oxadiazol cu thy xut hin pic ion phân t. Trên ph MS phân gii cao, s phân mnh
c tiên xy ra  các nhóm thng là s ct liên kt (C-N) trong nhóm NHCOCH
3

to thành các ion mnh có s khi [M-CH
2
O]
+
. Trong hp ch-OH, s phân ct nhóm
OH kèm theo mt nguyên t  to thành ion mnh có s khi [M-HOH]
+
.
V-Cl, Br các ion mnh nhc có s khi [M-Cl]
+
hoc [M-Br]
+
, các ion mnh này
ng không bn, nên tip tc phân m to thành các ion mnh có s khi nh ng
 rt thp. Mng phân mnh quan trng khác là phá v nhân d vòng oxadiazol thành các ion
mnh dng [Ar-CO]
+
. Ion mnh này xut hin v ln (~100%), chng t nó rt bn.
Ngoài ra, trên ph MS còn xut hin các ion mnh có s khi ca vòng benzen vi m/z = 77, 75,
65 Ví d phân mnh ca dãy V-5 (hình 2.28 
N
O
NHC

O
CH
3
S CH
2
C
O
NH
N
R
X
CH
3
COHN
C O
+
X
N
O
NHC
O
CH
3
N
X
+
.
N
O
NHC

O
CH
3
N
NH
C
CH
2
S
O
X
R
-SCH
2
CO
-CN
2
.
+
-RC
6
H
4
NHCOCH
2
S
N
O
NHC
O

CH
3
N
NH
R
N
O
SCH
2
CONH
N
R
NH
2
X
+
ph©n m¶nh tiÕp theo
-X
+
N
O
SCH
2
CONH
N
CH
3
COHN
Ar"
m/z=M-X

-CH
2
CO
m/z=M-CH
2
CO
ph©n m¶nh tiÕp theo
chuyÓn vÞ
M
+
m/z=M-74
ph©n m¶nh tiÕp theo
-Ar"
M
+

Hình 2.28. Một số hướng phân mảnh chung trong dãy V-5


19




20
Bảng 2.20. Phổ
1
H-NMR của các hợp chất V.1a-h

1

H-NMR (DMSO-d6;  (ppm); J(HZ))
Chất
V.1a

V.1b
V.1c
V.1d
V.1e
V.1f
V.1g
V.1h
Nhóm thế R
H
p-CH
3

p-Cl
p-COCH
3

m-NO
2
p-NO
2
p-COOC
2
H
5
p-Br

H-

2,08; s
2,08; s
2,09; s
2,08; s
2,08; s
2,08; s
2,08; s
2,08; s
H-

4,31; s
4,29; s
4,31; s
4,36; s
4,36; s
4,38; s
4,35; s
4,30; s
H-
H-
7,57; d,
3
J=7,6
7,87; d
3
J=8,7
7,86; d
3

J=8,7
7,95; d
3
J=8,7
7,86; m
8,24; dd
3
J=7,3;
4
J=1,8
7,87; d
3
J=8,8
7,86; dd
3
J=8,8;
4
J=2,0
H-
H-
7,76; t,
3
J=7,6
7,76; d
3
J=8,7
7,76; d
3
J=8,7
7,87; d

3
J=8,7
7,76; d,
3
J=8,8
7,84; dd
3
J=7,3;
4
J=1,8
7,75; d
3
J=8,8
7,75; dd
3
J=8,8;
4
J=2,0
H-

7,87; m
7,45; d
3
J=8,3
7,61; d
3
J=8,8
7,75; d
3
J=8,7

8,60, t,
4
J=2,2
7,87; d
3
J=8,7
7,93; dd
3
J=8,7;
4
J=2,0
7,55; dd
3
J=9,0;
4
J=1,9
H-

7,32; t,
3
J=7,5;
7,12; d
3
J=8,3
7,38; d
3
J=8,8
7,72; d
3
J=8,7

(-)
7,75; d
3
J=8,7
7,71; dd
3
J=8,7;
4
J=2,0
7,50; dd
3
J=9,0;
4
J=1,9
H-

7,08; t,
3
J=7,5;
(-)
(-)
(-)
7,95, dd,
3
J=8,1;
4
J=1,6
(-)
(-)
(-)

H-

7,32; t,
3
J=7,5;
7,12; d
3
J=8,3
7,38; d
3
J=8,8
7,72; d
3
J=8,7
7,64, t,
3
J=8,1;
7,75; d
3
J=8,7
7,71; dd
3
J=8,7;
4
J=2,0
7,50; dd
3
J=9,0;
4
J=1,9

H-

7,87; m
7,45; d
3
J=8,3
7,61; d
3
J=8,8
7,75; d
3
J=8,7
7,90; dd;
3
J=8,1;
4
J=1,3
7,87; d
3
J=8,7
7,93; dd
3
J=8,7;
4
J=2,0
7,55; dd
3
J=9,0;
4
J=1,9

H-
10,24 ; s
10,26 ; s
10,27 ; s
10,25 ; s
10,26 ; s
10,25 ; s
10,25 ; s
10,24 ; s
H-
10,37; s
10,30; s
10,54; s
10,73; s
10,90; s
10,99; s
10,72; s
10,51; s
R
(-)
H-

2,25; s

H-
2,53; s


H-
3

J=7,1
H-
3
J=7,1

N
O
N
SCH
2
CONHCH
3
COHN

R
1'
2'
3'
4'
5'
6'
7'
8'
9'
5 2
9"
8"
7"
1"
6"

5"
4"
3"
2"
10"
R=p-CH
3
; p-COCH
3
; p-COOCH
2
CH
3
11"
12"
13"




21
2.4. Thử hoạt tính sinh học của một số chất 2-(N-arylcacboxamidomehylthio)-5-
(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V) điều chế đƣợc
n hành th hot tính sinh hc vi các hp cht V tng h
n c ch ti thing 96 ging. Vi sinh vt th nghim bao gm các
chng sau:
- Vi khun Gram (-): Escherichia coli (E. coli) và Pseudomonas aeruginosa (P.aeru).
- Vi khun Gram (+): Staphylococcus aureus (S. aur.) và Bacillus subtillis (B.sub).
- Nm mc: Fusarium oxysporum (F. oxy) và Aspergilus niger (A. niger).
- Nm men: Saccharomyces cereVsiae (S. cer) và Candida albicans (C. albi).

Nm và vi khuc nuôi c    c hot hoá
c khi tin hành th nghing dch th (24 gi i vi vi khun, 48
gi i vi nm). Mu th c hoà tan trong dung dch DMSO vi 4-10 thang n c pha
loãng t dung dch gc ri nh ng 96 gic hot hoá, vi sinh vt
king cho ti n 
MCLand (khong 10
8
vi sinh v trong t m 37
0
C /24 gi i vi vi khun và 30
0
C/48
gi i vi nc kt qu và tính giá tr c ch ti thiu.
- Kt qu th nghim cho thy, mi dãy hp ch u có hot tính sinh h
riêng. Trong khi dãy V.1, có hot tính sinh hc ít thay i, thì các dãy hp cht khác, khi vòng
a nhóm th X hoi rõ rt.
Dãy V.2 vi X = CH
3
, các hp cht trong dãy này th hin kh   m mc
Aspergilus niger mnh. Dãy V.3 và V.4 vi X = 2-OH, có 4 hp cht là 2-(N-
arylcacboxamidometylthio)-5--axetamido--hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol th nghim có kh
  n Gr(+): Bacillus subtillis (B.s). Dãy V.4, có 6 hp cht là 2-(N-
arylcacboxamidometylthio)-5--axetamido--hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol có kh  
khun Gr-(-) :Escherichia coli vi n rt thp 15 t qu quan tr
chú ý vì các vi khun Gr-(-) là nguyên nhân gây ra các bnh nguy him trùng máu, viêm
ng tit ning hô hp Các vi khun Gr-(-) ngày càng nhn kháng sinh. Vic tìm ra
các hp cht mi có kh i khun này là ht s c nghiên cu
tip t  ng dng thc ti
Hai dãy V.5 và V.6 cha clo và brom, hot tính kháng khun và kháng nm th hiu
 là nhng nghiên cu có kh

ng dng cao. Trên hình 2.29 là mt s hình nh th hot tính sinh hc.




22

V-6c
V-
2b
Hình 2.29 (trích): Một số hình ảnh thử hoạt tính sinh học của các hợp chất V

CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM
3.1. Các phƣơng pháp và thiết bị nghiên cứu.
- dng hp H ng hp h dng
k thu tng hp và chuyn hoá các dn xut 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-
thiol; S dc ký bn m ki tinh khit ca sn phm; Kt hp các
nh cu trúc ca các hp cht tng hc; S d
hot tính sinh hc  kim tra hot tính sinh hc ca mt s cht tng hc.
Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp các dãy hợp chất sau:
3.2. Phần thực nghiệm tổng hợp hóa học
3.2.1 Điều chế các tác nhân

-cloaxetanilit
3.2.2. Điều chế các axit 4-amino-2-halogenobenzoic
3.2.3. Điều chế các dẫn xuất metyl aminobenzoat (I.a-g)
3.2.4. Điều chế các dẫn xuất metyl axetamidobenzoat (II.a-g)
3.2.5. Điều chế các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (III.a-g)
3.2.6. Điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IV.a-g)
3.3. Phản ứng giữa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IV.a-g) với các tác nhân


-
cloaxetanilit.
3.3.1. Chứng minh cấu trúc của sản phẩm thu được mục 3.3 bằng phương pháp tổng hợp ngược
3.3.2. Thí nghiệm tìm điều kiện thích hợp để điều chế 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-
(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol.
3.3.3. Phản ứng giữa

-cloaxetanilit và 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol trong môi trường
trung tính
3.3.4. Xác định cơ chế phản ứng tạo thành các dẫn xuất 2-arylamino-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-
oxadiazol.
KẾT LUẬN
1.   u ng d   i, hiu qu cao, thân thin v  ng là
thiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl hydrazit bng tác nhân tetrametylthiuram disunfua và




23
 tng hc 7 

 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-p cht
mi.
2. u ch các dn xut 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-
oxadiazol bng phn ng gia 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol vi các tác nhân -
cloaxetanilit. Kt qu cho thy, ph thuu kin tin hành, phn ng có th to thành hai
sn phm; mt là 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol; hai là, 5-
(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol.
3.  chuyn hóa sn phm 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-

(axetamidoaryl)-1,3,4-  u kin tin hành phn     tn công
nucleophin ni phân t c

  C-2 ca
vòng oxadiazol, d n tách loi mui thioglycolat và các sn phm phân hy; bng các
ng hc sn phm
phân hy là các hp cht 5-(axetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol.
4. 







  a 5-
(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol vi -

 . ng dng
   u ki   c 50 hp cht 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-
(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol mi.
5. 



 n phc bi (IR,
MS,
1
H-NMR,
13

C-NMR). Kt qu cho thy cu trúc ca chúng hoàn toàn phù hp vi d kin
 ra.
6.   nghim hot tính sinh hc ca mt s hp cht 2-(N-arylcacboxamido metylthio)-5-
(axetamidoaryl)-1,3,4-u ch c. Kt qu cho thy các sn phm có kh 


trc khun Gr(-), cu khun Gr(+)   c bit các hp cht trong dãy 2-(N-
arylcacboxamidometylthio)-5-(4-axetamido-2-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol có kh  ng
nm mc cao. 













  nghi









c ti




24
CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. n Th  u ch và
tính cht ca 5-[(4-axetamido-2-hidroxi)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Hội nghị công
nghệ và Hoá học Hữu cơ toàn quốc lần thứ IV, tr. 12-17.
2. n Th  Nhung (2008)u ch và tính cht ca 5-(5-
axetamido-2-hidroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2- Tạp chí Khoa học ĐHQGHN
XXIV (1), tr. 1-8.
3. Nguyn Th u ch và tính
cht ca 5-[(4-axetamido-2-brom)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2- Tạp chí Hoá học và
Ứng dụng 9, tr. 45-48.
4. Nguyn Th n Th ng, Hà Minh Tú (2009), ng hp và
chuyn hóa 5-(4-axetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-Tạp chí Hoá học 47, tr. 180-
184.
5. Nguyn Th   iu ch và tính cht ca 5-(4-
axetamido-2-cloaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-Tạp chí hoá học 49(1), tr. 25-30.
6. nh Thái Hà, Nguyn Th u ch và tính
cht ca 5-[(3-axetamido-4-metylphenyl)]-1,3,4-oxadiazol-2- Tạp chí Khoa học
ĐHQGHN 27(3), tr. 145-153.

References
TIẾNG VIỆT
1. Thực hành hoá học Hữu cơ, NXB Khoa hc K
thut, Tp 2.
2. Ph    , Tổng hợp và nghiên cứu một số hợp chất chứa N trên cơ sở
Bugenol & Anetol, Lun án tin s




25
3. Nguyn Minh Tho (2001), Hoá học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dc.
4. Nguy   ng Th   ng hp, cu trúc ca
mt s axit cacboxylic cha d vòng 1,3,4-oxadiazol t Tạp chí Hoá học
và Ứng dụng, 4, tr. 17-22.
5. Nguyu (1999), Các phương pháp vật lý ứng dụng trong hoá học, NXB i
hc Quc gia Hà ni.
TIẾNG ANH
6 Aboraia A.S., Abdel-Rahman H.M., Mahfouz N.M., El-Gendy M.A. (2006), "Synthesis of
5-(2-hydroxyphenyl)-3-substituted-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-thione derivatives which
are promising anticancer agent", Bioorg. Med. Chem., Vol. 14, pp. 1236-1246.
7 Ainsworth C., Hackler R.E. (1965), "Synthesis 1,3,4-oxadiazole", J. Org. Chem., Vol.
31(10), pp. 3442-3444.
8 Akhilesh B., Tuli D., Sarin R., Ajay A., Mandal P.K. (2002), "Process for preparing a
corrosion inhibition/metal passivator additive for lubricant, grease and fuel aplication from
waste refinery streams", US Pat. 6,362,137B1.
9 Akhtar H. (2006), Synthesis and characterization of potentially bioactive nucleosides
bearing different heterocyclic moieties, PhD thesis, Quaid-i-Azam University, Islamabad,
321 pages.
10 Akhter M., Husain A., Azad B., Ajmal M. (2009), "Aroylpropionic acid based 2,5-

disubstituted-1,3,4-oxadiazoles Synthesis and their anti-inflammatory and analgesic
activities", Eur. J. of Med. Chem., Vol. 44, pp. 2372-2378.
11 Ali M.A., Shah H. P.aryar M. (2007), "Oxadiazole mannich base: synthesis and
antimicrobacterial activities", Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 4, pp. 1-4.
12 Almajan G.L., Barbuceanu S.F., Saramet I., Dinu M., Oicin C.V., Draghici C. al. (2008),
"Synthesis and biological evaluation of various new substituted 1,3,4-oxadiazole-2-thiols",
Rev. Chim., Vol. 59(4), pp. 395-399.
13 Al-Omar M.A. (2010), "Synthesis and antimicrobial activity of new 5-(2-thienyl)-1,2,,4-
triazole and 5-(2-thienyl)-1,3,4-oxadiazole and related derivatives", Molecular, Vol. 15, pp.
502-514.